JP5977677B2 - 感染の処置又は防止 - Google Patents
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Description
被験体を処置し、それにより実質的に全ての微生物又はそれらの断片を上記被験体の口腔組織から除去するためのコンディションを提供することと、その後、
上記被験体において抗体(上記抗体は、口腔組織中でのその存在が疾患又は状態と関連付けられる微生物病原体に対して上記被験体を防御するためのものである)を供給することと
を含み、それにより被験体における疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させる、被験体における疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させる方法が提供される。
被験体を処置し、それにより実質的に全ての微生物又はそれらの断片を上記被験体の口腔組織から除去することと、その後、
ポルフィロモナス・ジンジバリスに対する免疫応答を誘導するためのキメラタンパク質又は融合タンパク質(上記タンパク質は、第2のペプチドに直接的に又はリンカーを介して結合される第1のペプチドを含む)を上記被験体へ投与することであって、ここで、
(A)上記第1のペプチドは、
(i)配列番号1で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)配列番号2で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、
を含み、
(B)上記第2のペプチドは、
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て
を含む、投与することと
を含み、それにより被験体における疾患若しくは状態の発生率又は重毒性を低減させる、被験体におけるポルフィロモナス・ジンジバリス関連の疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させる方法が提供される。
実質的に全ての微生物又はそれらの断片を上記被験者の口腔組織から除去するための抗菌剤と、
口腔組織中でのその存在が疾患又は状態と関連付けられる微生物病原体に対して、上記被験体を免疫感作するための免疫原と
を含む組成物又はキットが提供され、上記組成物又はキットは、上述の方法で使用するためのものである。
被験体の口腔組織に対して外科的処置を実施することと、その後、
上記被験体を処置し、それにより実質的に全ての微生物又はそれらの断片を上記被験体の口腔組織から除去するためのコンディションを提供することと、
上記被験体において抗体(上記抗体は、口腔組織中でのその存在が疾患又は状態と関連付けられる微生物病原体に対して上記被験体を防御するためのものである)を供給することと
を含み、それにより被験体における疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させる、被験体における疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させる方法が提供される。
口腔病原体に対する抗体応答又はTh2応答が形成されるべき個体を供給する工程と、
前記個体を評価して、該個体が炎症性の口腔組織を有するかどうかを決定する工程と、
前記評価により前記個体が炎症性の口腔組織を有しないことが明らかになる状況において、該個体を口腔病原体で免疫感作し、それにより該個体において口腔病原体に対する抗体応答又はTh2応答を形成する工程と
を含む、個体において口腔病原体に対する抗体応答を形成する又はTh2応答を形成する方法が提供される。
炎症性の口腔組織を有する個体を準備する工程と、
前記個体に対して処置を適用し、それにより前記口腔組織から炎症を除去する工程と、その後、
前記個体を口腔病原体で免疫感作し、それにより該個体において該病原体に対する抗体応答を形成する又はTh2応答を形成する工程と
を含む、炎症性の口腔組織を有する個体において口腔病原体に対する抗体応答を形成する又はTh2応答を形成する方法が提供される。
被験体を処置し、それにより実質的に全ての微生物又はそれらの断片を上記被験体の口腔組織から除去するための条件を提供することと、その後、
上記被験体において抗体(上記抗体は、口腔組織中でのその存在が疾患又は状態と関連付けられる微生物病原体に対して上記被験体を防御するためのものである)を供給することと
を含み、それにより被験体における疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させる。
「実質的に全ての微生物及びそれらの断片を口腔組織から除去すること」という語句は、組織から炎症性刺激を激減させるのに十分な量の微生物又はそれらの断片若しくは代謝産物が組織から激減される状態を提供し、それにより上記組織における炎症の1つ又は複数の症状を、実質的に低減させるか、又は最低限に抑えることを指す。これは、具体的には関連する被験体が、慢性感染に起因する組織の慢性炎症を有する場合である。概して、組織の炎症を最低限に抑えることに焦点が向けられる。したがって、幾つかの微生物、それらの断片及び代謝産物は、関連する処置工程後に残存する可能性があることが理解されよう。
本発明の方法は、上記疾患又は状態に関して無症状である被験体を含む広範囲の被験体に適用可能である。これらの個体は、口腔組織又は他の組織において疾患症状を有しなくてもよい。具体的には、これらの個体は、粘膜組織又は他の口腔組織の炎症を呈さなくてもよい。一実施形態では、これらの個体は、ランダムに選択した被験体のコホートとの関連で、口腔中の微生物病原体の正常な相対存在量を有し得る。
或る特定の実施形態では、
実質的に全ての微生物及びその断片を上記被験体の口腔組織から除去するための抗菌剤と、
微生物病原体(口腔組織中でのその存在が疾患又は状態と関連付けられる)に対して上記被験体を免疫感作するための免疫原と
を含む組成物が提供され、上記組成物は、上述の方法で使用されることが可能である。
抗菌剤は、投与による効果が炎症性刺激を激減させることである任意の作用物質であり得る。単独で又は組み合わせて使用されるこれらの作用物質は、炎症、歯周病原体の再発、例えばバイオフィルム形成及び/又は歯周骨吸収の短期的な阻害に有用性がある。これらの作用物質は、単独で又は組み合わせて、例えば、歯周病原体に対するワクチン接種のための患者の免疫系を調製する外科的介入を受けることができる歯周部位で徐放性の歯周ゲル配合物において局所的に適用させることができる。
免疫原は、関連する微生物病原体に対する免疫応答、好ましくは防御抗体応答を誘起するように選択される。
(A)上記第1のペプチドは、
(i)配列番号1で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)配列番号2で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、
を含み、
(B)上記第2のペプチドは、
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て
を含む。
(A)上記ペプチドは、
(i)配列番号1で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)配列番号2で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、
を含み、
(B)上記ポリペプチドは、
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て
を含む、
ポルフィロモナス・ジンジバリスに対する免疫応答を誘導するためのキメラタンパク質又は融合タンパク質。
(i)配列番号64〜配列番号66のうちの1つで示される配列と同じであるか、又はその配列と相同性である配列、及び
(ii)配列番号67又は配列番号68で示される配列と同じであるか、又はその配列と相同性である配列
からなる群から選択されるポルフィロモナス・ジンジバリスに対する免疫応答を誘導するためのペプチドを提供する。
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て
を含む。
(A)上記ペプチドは、
(i)配列番号64〜配列番号66のうちの1つで示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列、又は
(ii)配列番号67若しくは配列番号68で示される配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列
を含み、
(B)上記ポリペプチドは、
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て
を含む、被験体におけるポルフィロモナス・ジンジバリスに対する免疫応答を誘導するためのキメラタンパク質又は融合タンパク質が提供される。
(i)配列番号1で示される配列と同じであるか、若しくはその配列に相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)配列番号2で示される配列と同じであるか、若しくはその配列に相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列に相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iv)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列に相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(v)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列に相同性である配列の一部若しくは全て
を含む。
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスのLys−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(ii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのArg−X−プロテイナーゼのアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て、又は
(iii)ポルフィロモナス・ジンジバリスのHagAアドヘシンドメインの配列と同じであるか、若しくはその配列と相同性である配列の一部若しくは全て
を含む、第2のペプチドと同時に又は第2のペプチドに続いて投与する。
或る特定の実施形態では、
実質的に全ての微生物又はそれらの断片を下記被験体の口腔組織から除去するための抗菌剤、
微生物病原体(口腔組織におけるその存在が、疾患又は状態に関連付けられる)に対して上記被験体を免疫感作するための免疫原
を含むキットが提供され、上記キットは、上述の方法での使用に適合している。
抗菌剤及び免疫原のうちの1つ又は複数の形態で治療用組成物を保持する容器、
使用に関する説明書を伴うラベル又はパッケージ挿入物
を含んでいてもよい。
方法及び材料
細菌株及び成長条件。ポルフィロモナス・ジンジバリスW50の凍結乾燥させた培養液を、5μg/mlのヘミン、0.5μg/mlのシステイン(HB寒天、継代回数10未満)を補充した溶解ウマ血液寒天板上で37℃で嫌気的に成長させた。3日〜4日後、コロニーを使用して、5μg/mlのヘミン、0.5μg/mlのシステインを含有するブレイン・ハートインフュージョン培地に接種した(1)。バッチ培養液を、MK3嫌気性ワークステーション(Don Whitley Scientific Ltd.、オーストラリア、アデレード)中で嫌気的に成長させた。細胞を遠心分離(7500g、30分、4℃)により指数成長期中に収集して、嫌気性ワークステーション中でPG緩衝液(50mM Tris−HCl、150mM NaCl、5mM CaCl2及び5mM システイン−HCl、pH8.0)で2回洗浄した。バッチ培養液の成長は、分光光度計(モデル295E、Perkin-Elmer)を使用して650nmでモニタリングした。培養液純度は、グラム染色、顕微鏡検査によって、及びSlots(2)に従う各種生化学試験を使用して日常どおりに検査した。
組換えタンパク質(KsA1、KLA1、KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1)の特性化及び精製。KgPアドヘシンA1ドメイン断片及びキメラKgpプロテイナーゼ及びKgpアドヘシンA1ドメイン断片の、ポルフィロモナス・ジンジバリス感染を防御する能力を特性化するために、本発明者らは、組換えタンパク質:KsA1、KLA1、KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1を発現させて、精製した。組換えタンパク質(KsA1及びKLA1)及び組換えキメラタンパク質(KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1)は、ニッケルキレートアフィニティクロマトグラフィを使用して封入体(inclusion bodies)から精製して、精製したタンパク質をSDS−PAGEにより分析した(図1)。精製した組換えタンパク質はそれぞれ、KAS2−KLA1、KLA1、KsA1及びKAS1−KsA1に相当する40kDa、36kDa、31kDa及び32kDaの分子量を有する1つの主要タンパク質バンドからなるものであり、これらの分子量は、ProtParamを使用したHis−タグ組換えタンパク質の算出した分子質量に相当した。組換えタンパク質の免疫原性を特性化するために、KsA1、KLA1、KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1を使用して、マウスを免疫感作して、血清を使用して、KAS2ペプチドでコーティングされたプレート及びホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリスW50細胞でコーティングされたプレートをプロービングした(図2)。組換えキメラタンパク質KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1抗血清は、KAS2特異的抗血清(KAS2−ジフテリア毒素複合体)並びにホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリスW50細胞(図2B)と類似したレベルでKAS2ペプチドを認識することが見出された(図2A)。しかしながら、組換えタンパク質KLA1に対する抗血清のみが、死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリスW50細胞を認識した(図2B)。
マウス歯周炎モデルにおけるポルフィロモナス・ジンジバリス誘導性の歯槽骨量減少に対する組換えタンパク質(KsA1、KLA1、KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1)による免疫感作の影響。組換えタンパク質KsA1、KLA1、KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1、ホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリス株W50及びRgpA−Kgp複合体を使用して、Baker他(4)により報告されるものに基づく歯周骨量減少の改変マウスモデルを使用したポルフィロモナス・ジンジバリス誘導性の歯槽骨量減少に対して誘導される防御を決定及び比較した。マウスを、組換えタンパク質KsA1、KLA1、KAS1−KsA1若しくはKAS2−KLA1、RgpA−Kgp複合体又はホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリス株W50(FK−W50)細胞又はPBSアジュバントのみのいずれかで免疫感作して(0日目及び30日目)、続いて生存可能なポルフィロモナス・ジンジバリスW50で経口的に負荷した。組換え抗原、RgpA−Kgp複合体及びFK−W50細胞の全てによる免疫感作は、これらの動物がPBSで免疫感作した群に比較して有意に(p<0.001)低い骨量減少を示したため、ポルフィロモナス・ジンジバリス誘導性の歯槽骨量減少に対してBALB/cマウスを防御した(図3)。しかしながら、KAS2−KLA1で免疫感作したマウスは、KLA1(p<0.01)、KsA1(p<0.001)、RgpA−Kgp複合体(p<0.001)、FK−W50細胞(p<0.001)及び非負荷マウス(p<0.001)で免疫感作したマウスよりも有意に低い骨量減少を示した。KAS2−KLA1で免疫感作したマウスとKAS1−KsA1で免疫感作したマウスとの間では骨量減少に有意差はなかった。さらに、KAS1−KsA1で免疫感作したマウスは、非負荷マウス(p<0.01)及びRgpA−Kgp複合体で免疫感作したマウス(p<0.05)よりも有意に低い骨量減少を示したが、KsA1、KLA1及びFK−W50で免疫感作したマウスとは有意に異ならなかった。KsA1で免疫感作したマウスと、KLA1で免疫感作したマウスと、RgpA−Kgp複合体で免疫感作したマウスと、FK−W50で免疫感作したマウスとの間では骨量減少に有意差はなかった。
マウス歯周炎モデルにおける組換えタンパク質(KsA1、KLA1、KAS1−KsA1及びKAS2−KLA1)による免疫感作により誘導される抗体サブクラス応答。生存可能なポルフィロモナス・ジンジバリス細胞による経口接種負荷の前及び後に、マウスを出血させて、遠心分離により血清を収集した。図4は、マウス歯周炎モデルにおける各免疫原(KsA1、KLA1、KAS1−KsA1若しくはKAS2−KLA1、又はホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリス株W50(FK−W50)細胞)に関するホルマリンで死滅させたポルフィロモナス・ジンジバリスW50細胞に対する抗体サブクラス反応性を示す。防御免疫原は全て、FK−W50に対して高いIgG抗体力価を誘導した。さらに、各防御免疫原が誘導する主要な抗体サブクラスは、IgG1であり、FK−W50特異的抗体であるIgG2a、IgG2b及びIgG3の免疫反応性はごく弱いものであった(図4)。経口接種前(図4A)及び経口接種後(図4B)の両方の各免疫原により誘導される主要な抗体サブクラスはIgG1であった。
KAS2(433〜468)のエピトープマッピング。KAS2(433〜468)に関する重複しているビオチン化された8残基ペプチド(1個はオフセット、7個はオーバーラップ)を合成して、ストレプトアビジンでコーティングされたプレートをコーティングするのに使用した。次に、抗体結合エピトープを、KAS1−KsA1、KAS2−KLA1及びKAS2−ジフテリア毒素複合体で免疫感作したマウス由来の抗血清を使用して同定した(図5)。バックグラウンドを上回る光学密度(415nm)の2倍増加を、陽性抗体応答とみなした(閾値OD)。抗血清は、配列番号28に由来する以下のペプチド配列を認識した。すなわち、KAS1−KsA1は、ペプチド435〜442、436〜443、445〜452、446〜453及び447〜454を認識した(閾値OD=0.07、図5A)のに対して、KAS2−KLA1は、ペプチド435〜442、447〜454及び448〜455を認識した(閾値ID=0.07、図5A)。このことは、多数の最小エピトープ、すなわちペプチド436〜442(VSFANYT及びその変異体VGFANYT)、ペプチド447〜452(ETAWAD及びその変異体ETSWAD)及びペプチド448〜453(TAWADP及びその変異体TSWADP)の認識を示唆する。ペプチド436〜442エピトープを含むペプチドとしては、GVSFANYT、GVGFANYT、VSFANYTA及びVGFANYTAが挙げられる。ペプチド447〜452エピトープ及び/又はペプチド448〜453エピトープを含むペプチドとしては、SETAWAD、SETSWAD、ETAWADP、ETSWADP、TAWADPL及びTSWADPL、より詳細にはGSETAWAD、GSETSWAD、SETAWADP、SETSWADP、ETAWADPL、ETSWADPL、TAWADPLL及びTSWADPLLが挙げられる。
タンパク質への結合のためのKASペプチド及びRASペプチドの合成
ペプチドは、手動的に又はCEMマイクロ波ペプチド合成器を使用して合成した。Fmoc化学に関する標準的な固相ペプチド合成プロトコルを全体にわたって使用した。ペプチドは、Rinkリンカー由来のAM−sure樹脂(AAPPTEC、米国、ケンタッキー州)を使用してカルボキシアミド形態として構築した。カップリングは、4当量のFmocアミノ酸及び6当量のDIPEAを使用して、HBTU/HOBt活性化により遂行された。Fmoc基は、1M HOBt/DMF中の20%ピペリジンにより除去された。
抗体の調製。組換えタンパク質に対するポリクローナル抗血清は、タンパク質で皮下的に免疫感作することによってマウス中で産生される。マウスは、0日目に不完全フロイントアジュバント中の25μgのタンパク質で、30日目に不完全フロイントアジュバント中の25μgのタンパク質で免疫感作する。免疫感作は、標準的な手順を使用して実行する。タンパク質に対して高い力価を有するポリクローナル抗血清が得られる。望ましい場合は、組換えタンパク質に対して特異的に導かれるモノクローナル抗体は、標準的な手順を使用して得られる。
抗体の生成のための免疫感作。6週齢〜8週齢のBALB/cマウス又はCD1(スイス非近交系マウス)(1群当たりマウス10匹)を、不完全フロイントアジュバント(IFA)中に乳化させた50μgのKAS2−LA1キメラ及び抗原のいずれかで皮下的に免疫感作した(皮下、100μL)。30日後、マウスを抗原(皮下注射、IFA中に乳化)で追加免疫して、12日後に、マウスを死滅させて、心臓(cardiac)を出血させて、血清を収集した。
Kgp構造モデルの開発及び活性部位表面に接近可能な配列の同定
本発明者らの研究により、Kgpプロテイナーゼ活性部位ペプチドが非常に免疫原性であり、ポルフィロモナス・ジンジバリス誘導性の骨量減少に対する高レベルの防御を誘導することが示された。ワクチン候補物として更なるプロテイナーゼ活性部位ペプチドを同定する試みでは、Sybyl7.3内のOrchestrarプログラム一式を使用して、Kgpの触媒ドメインのモデルが開発された(図7)。モデルは、ポルフィロモナス・ジンジバリス由来のRgpBプロテイナーゼのPDB構造1crvに基づくものであり、タンパク質は、23.58%のペアワイズ同一性を有し、Zスコアは25.09である(高信頼度モデル)。Meta−PPispタンパク質相互作用サーバは、Kgpに関する2つのタンパク質間相互作用表面を予測する:基質結合表面(RgpBに見られるような)及びKgpに特有の第2の表面。RgpBモデルとKgpモデルとの間の主な差は、第2の相互作用表面を構成するループ、及び第2の相互作用表面内に収まるKgpではモデリングすることができない19残基ギャップ(Val526〜Phe545)に存在する。図7は、Kgpのプロテイナーゼ活性部位周辺の表面に接近可能な配列を示すより厚みのあるリボンを用いたKgpモデルを示し、表面に接近可能な配列は、Asp338〜Gln394、Leu421〜Ala423、Ala451を有するAla443〜Glu447、Asn510〜Trp513及びTyr580を有するIle570〜Gly577であることが見出された。モデル(図6)から、KAS2(A)とともに、3つの他の配列KAS4(Asp388〜Val395)(B)、KAS5(Asn510〜Asp516)(C)及びKAS6(Ile570〜Tyr580)(D)が優性であり、ワクチン標的であるのに十分な長さを有することが明らかである。したがって、配列中にこれらのペプチドそれぞれを有する組換えキメラタンパク質を生産し、KLA1のN末端上へ結合させて、マルチKAS−KLA1を生産することができ、これを使用して免疫応答を誘導して、したがってポルフィロモナス・ジンジバリス関連の疾患又は状態に対して防御することができる。
触媒部位に隣接する免疫原性領域を同定するためのArg−X−プロテイナーゼをモデリングするプロセス。
以下は抗体を含有する歯磨きペースト配合物の一例である。
成分 %(w/w)
リン酸二カルシウム二水和物 50.0
グリセロール 20.0
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.0
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5
ナトリウムラウロイルサルコニセート 0.5
香料 1.0
サッカリンナトリウム 0.1
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01
デキストラナーゼ 0.01
特異的抗体を含有するヤギ血清 0.2
水 残り
以下は歯磨きペースト配合物の一例である。
成分 %(w/w)
リン酸二カルシウム二水和物 50.0
ソルビトール 10.0
グリセロール 10.0
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.0
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5
ナトリウムラウロイルサルコニセート 0.5
香料 1.0
サッカリンナトリウム 0.1
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.3
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01
デキストラナーゼ 0.01
特異的抗体を含有するウシ血清 0.2
水 残り
以下は歯磨きペースト配合物の一例である。
成分 %(w/w)
リン酸二カルシウム二水和物 50.0
ソルビトール 10.0
グリセロール 10.0
カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.0
ラウロイルジエタノールアミド 1.0
スクロースモノラウレート 2.0
香料 1.0
サッカリンナトリウム 0.1
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.3
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01
デキストラナーゼ 0.01
特異的抗体を含有するウシ血清 0.1
水 残り
以下は歯磨きペースト配合物の一例である。
成分 %(w/w)
ソルビトール 22.0
アイリッシュモス 1.0
水酸化ナトリウム(50%) 1.0
Gantrez 19.0
水(脱イオン水) 2.69
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.76
サッカリンナトリウム 0.3
ピロホスフェート 2.0
アルミナ水和物 48.0
香料オイル 0.95
マウスモノクローナル抗体 0.3
ラウリル硫酸ナトリウム 2.00
以下は液体歯磨きペースト配合物の一例である。
成分 %(w/w)
ポリアクリル酸ナトリウム 50.0
ソルビトール 10.0
グリセロール 20.0
香料 1.0
サッカリンナトリウム 0.1
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.3
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01
エタノール 3.0
特異的抗体を含有するウマIg 0.2
リノール酸 0.05
水 残り
以下は洗口液配合物の一例である。
成分 %(w/w)
エタノール 20.0
香料 1.0
サッカリンナトリウム 0.1
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.3
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01
ラウロイルジエタノールアミド 0.3
特異的抗体を含有するウサギIg 0.2
水 残り
以下は洗口液配合物の一例である。
成分 %(w/w)
Gantrez S−97 2.5
グリセリン 10.0
香料オイル 0.4
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.05
グルコン酸クロルヘキシジン 0.01
ラウロイルジエタノールアミド 0.2
マウスモノクローナル抗体 0.3
水 残り
以下はロゼンジ配合物の一例である。
成分 %(w/w)
糖 75〜80
トウモロコシシロップ 1〜20
香料オイル 1〜2
NaF 0.01〜0.05
マウスモノクローナル抗体 0.3
ステアリン酸Mg 1〜5
水 残り
以下は歯肉マッサージクリーム配合物の一例である。
成分 %(w/w)
ホワイトワセリン 8.0
プロピレングリコール 4.0
ステアリルアルコール 8.0
ポリエチレングリコール4000 25.0
ポリエチレングリコール400 37.0
モノステアリン酸スクロース 0.5
グルコン酸クロルヘキシジン 0.1
マウスモノクローナル抗体 0.3
水 残り
以下はチューイングガム配合物の一例である。
成分 %(w/w)
ガム基剤 30.0
炭酸カルシウム 2.0
結晶性ソルビトール 53.0
グリセリン 0.5
香料オイル 0.1
マウスモノクローナル抗体 0.3
水 残り
以下は医薬配合物の一例である。
成分 %(w/w)
ヒト化特異的モノクローナル抗体 10
無菌リン酸緩衡生理食塩水 90
以下は歯周ジェル配合物の一例である。
成分 %(w/w)
Pluronic F127 20.0
ステアリルアルコール 8.0
特異的抗体 3.0
コロイド二酸化ケイ素(Aerosil 200) 1.0
グルコン酸クロルヘキシジン 0.1
水 残り
以下は歯周ジェル配合物の一例である。
成分 %(w/w)
Pluronic F127 20.0
ステアリルアルコール 8.0
特異的抗体 3.0
コロイド二酸化ケイ素(Aerosil 200) 1.0
パモ酸オキサンテル 0.1
水 残り
XはSにもAにもなり得る
XはSにもLにもなり得る
XはLにもVにもなり得る
XはAにもTにもなり得る
XはTにもSにもなり得る
XはVにもLにもなり得る
XはDにもNにもなり得る
配列番号2:XはVにもAにもなり得る
配列番号27:XはGにもSにもなり得る
XはSにもAにもなり得る
XはSにもLにもなり得る
配列番号28:XはGにもSにもなり得る
XはSにもAにもなり得る
XはSにもLにもなり得る
XはLにもVにもなり得る
XはAにもTにもなり得る
XはTにもSにもなり得る
XはVにもLにもなり得る
XはDにもNにもなり得る
配列番号29:XはGにもSにもなり得る
XはSにもAにもなり得る
XはSにもLにもなり得る
XはLにもVにもなり得る
配列番号31:XはVにもAにもなり得る
配列番号32:XはVにもAにもなり得る
配列番号33:XはVにもAにもなり得る
配列番号64:XはSにもYにもなり得る
XはYにもSにもなり得る
XはPにもSにもなり得る
XはKにもQにもなり得る
XはIにもVにもなり得る
配列番号66:XはVにもIにもなり得る
配列番号68:XはNにもDにもなり得る
XはSにもYにもなり得る
XはSにもPにもなり得る
配列番号79:XはNPにもNPNPにもNPNPNPにもNPNPNPNPにもNPNPNPNPNPにもNPNPNPNPNPNPにもなり得る
Claims (22)
- (i)被験体の口腔組織の炎症を最低限に抑えるための抗炎症剤、及び
(ii)微生物及びそれらの断片を被験体の口腔組織から除去するための抗菌剤
から選択される作用物質を投与した被験体の口腔組織中のポルフィロモナス・ジンジバリスの存在に関連付けられる疾患若しくは状態を処置するために使用される、ポルフィロモナス・ジンジバリスに対して免疫応答を誘導する免疫原を含む薬剤。 - 前記免疫原を、前記作用物質の1週間〜2週間後に投与する、請求項1に記載の薬剤。
- 免疫原の投与前に作用物質を投与することにより被験体の口腔組織中のポルフィロモナス・ジンジバリスの存在に関連付けられる疾患又は状態を処置することにおける使用のためのキットであって、
(i)ポルフィロモナス・ジンジバリスに対して免疫応答を誘導する免疫原を含む組成物と
(ii)被験体の口腔組織の炎症を最低限に抑えるための抗炎症剤、及び
微生物及びそれらの断片を被験体の口腔組織から除去するための抗菌剤
から選択される作用物質を含む組成物と、
(i)および(ii)の使用に関する説明書
を含むキット。 - 前記作用物質が抗炎症剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤又はキット。
- 前記作用物質が抗菌剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤又はキット。
- 前記抗菌剤が、フマル酸還元酵素の阻害剤である、請求項5に記載の薬剤又はキット。
- 前記抗菌剤が、オキサンテル、モランテル又はチアベンダゾールから選択される、請求項5に記載の薬剤又はキット。
- 前記免疫原が、ポルフィロモナス・ジンジバリス細胞、ポルフィロモナス・ジンジバリスに由来する断片、ポルフィロモナス・ジンジバリスに由来する代謝産物又はポルフィロモナス・ジンジバリス由来の組換えペプチド又はポリペプチドである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬剤又はキット。
- ポルフィロモナス・ジンジバリスに由来する前記組換えポルフィロモナス・ジンジバリスペプチド又はポリペプチドが、キメラタンパク質又は融合タンパク質である、請求項8に記載の薬剤又はキット。
- 前記キメラタンパク質又は融合タンパク質がKAS1−KsA1及びKAS2−KLA1から選択される請求項9に記載の薬剤又はキット。
- 前記免疫原及び前記作用物質のうちの少なくとも一方が全身投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬剤又はキット。
- 前記免疫原及び前記作用物質のうちの少なくとも一方が、口腔組織へ直接的に投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤又はキット。
- 前記免疫原及び前記作用物質のうちの少なくとも一方が、口腔粘膜へ直接的に投与される、請求項12に記載の薬剤又はキット。
- 前記処置することが、歯科的処置をさらに含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬剤又はキット。
- 前記歯科的処置が、創面切除、歯石除去及び根面平滑化のうちの1つ又は複数を含む、請求項14に記載の薬剤又はキット。
- (i)被験体の口腔組織の炎症を最低限に抑えるための抗炎症剤、及び
(ii)微生物及びそれらの断片を被験体の口腔組織から除去するための抗菌剤
から選択される作用物質を投与した被験体の口腔組織中のポルフィロモナス・ジンジバリスの存在に関連付けられる疾患若しくは状態の発生率又は重篤性を低減させるための組成物であって、ポルフィロモナス・ジンジバリスに対して免疫応答を誘導する免疫原を含む組成物。 - 前記免疫原を、前記作用物質の1週間〜2週間後に投与する、請求項16に記載の組成物。
- 前記免疫原を、被験者の口腔組織が炎症を起こしていないときに投与する、請求項16又は17に記載の組成物。
- 前記免疫原はTh2応答が優性な抗体応答を誘導する、請求項16〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験者は前記組成物の投与前に歯科的処置を受けている、請求項16〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記歯科的処置が、創面切除、歯石除去及び根面平滑化のうちの1つ又は複数を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記疾患若しくは状態が、ポルフィロモナス・ジンジバリス感染に関連する、請求項16〜21のいずれか一項に記載の組成物。
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