JP5977259B2 - 分子マイクロアレイを生成するためのデバイス及び方法 - Google Patents
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Description
「従来の構成(classical setup)」でのタンパク質−マイクロアレイの作製は、タンパク質を細胞において合成し、その後タンパク質を溶解細胞から精製し、タンパク質溶液をマイクロアレイ上へと移動するものである。これは通常、各々のタンパク質で個々に行われる。全てのタンパク質溶液を精製したら、分配システムを用いて、タンパク質−マイクロアレイを生成する。この技法は、10年以上にわたって用いられているが、煩雑なものであるとともに、時間及び費用、特に細胞培養物の維持及び細胞におけるタンパク質発現に対して相当な労力を必要とする。これにより大抵の場合で、各々のタンパク質−マイクロアレイに対するコストが1000ユーロを超えることとなる。
DNA−マイクロアレイの広範な商業的利用可能性のために、ほとんどの研究グループは、オリジナルのDNA−マイクロアレイを採取し、DNA−マイクロアレイ又はRNA−マイクロアレイに関するコピーを作製することを目的としていない。それにもかかわらず、マイクロアレイのDNAからDNAへのコピーに関して幾らかの進展が見られる。
DNAからDNAへのコピーに関して、Y. Kim et al[15]のみが複製プロセスに有益であるとして酵素DNA増幅系を使用するという結論に至った。これは、DNA配列に関係なくコピーを作製するために、「DNAインク」を本質的に送達させるが、S. Kim et al[14]は、表面間の密接な等角接触を避け、機械的摩耗を防ぎ、更に液体内にDNAを移動させるものであると認識していた。初期DNAのポジコピーを実現した人はいなかった。
a)その表面上に固定された1つ又は複数の鋳型分子を示す第1の支持表面(鋳型表面)と、対向する第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)とを準備することと、
b)出力分子を前記鋳型分子から無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系を介して産生することと、
c)前記第1の支持表面上での前記鋳型分子の配置と前記第2の支持表面上での対応する前記出力分子の堆積との間の相関関係によって、該第1の支持表面と該第2の支持表面との間の流体を介して、該出力分子を第2の支持表面へと移動させることと、
を含み、
d)前記支持表面のアセンブリが工程b)の開始とは切り離され、そのため工程b)の開始が除去可能な制限手段によって妨げられる、
ことを特徴とする、方法を提供することである。
2つの表面の直接的な物理的接触を妨げる、前記第1の支持表面と前記第2の支持表面との間の空間的隔離、
前記無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系の活性を抑える又は遮断するpH値及び/又は温度等の該無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系を遮断する化学環境又はエネルギー環境、及び/又は、
前記無細胞の酵素反応系を遮断する、電場若しくは磁場及び/又は電位を用いる内力場又は外力場、
であることを特徴とする。
機械的張力又はスプリングシステムによって、互いに対向して固定位置に保持されていることを特徴とする。
例えばH+イオンの発生、及び続くpH変化をもたらす二酸化チタンでコーティングされた表面の光処理により、pH感受性分子の機能的変化を誘導するpH変化、
帯電分子、誘電分子若しくは磁性分子又は表面特性の変化を誘導する静的及び/又は動的な電場及び/又は磁場の変化、
DNAポリメラーゼ又はRNAポリメラーゼの不活性状態をもたらす、温度の低下等といった、分子構造又は分子力学の変化を誘導する温度の変化であって、加温の際に反応の開始が起こる、温度の変化、
必須の反応成分と結合した光切断性の化学置換基の使用等といった、光誘導性の反応により遮断分子、光感受性分子又はケージド分子の変化を誘導する照射であって、光による処理が該反応成分を放出させ、反応の開始、及び/又はケージドビオチン若しくは他の分子の光誘導性の放出等といったケージド化合物の放出を可能にする、照射、又は、
それらの組合せ、
による、活性状態から不活性状態への、又は不活性状態から活性状態への分子の分子スイッチングに関するものであることを特徴とする。
DNAポリメラーゼ、又はDNA増幅酵素若しくは酵素系、
RNAポリメラーゼ、又はRNA増幅酵素若しくは酵素系、
逆転写酵素、又はRNAからDNAへの転写酵素若しくは酵素系、又は、
タンパク質合成系又はDNAからRNAへの転写及びRNAからタンパク質への翻訳に必要とされる酵素ミックス等の無細胞発現ミックス、例えば大腸菌、細菌起源、ウサギの網状赤血球、昆虫起源、ヒト及びコムギ胚芽等の原核細胞系又は真核細胞系から選択される無細胞溶解物、
であることを特徴とする。
a)その表面上に固定された1つ又は複数の鋳型分子を示す第1の支持表面(鋳型表面)と、
b)前記第1の支持表面とアセンブリした第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)と、
c)無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系のために、物理的に隔てられた対向する第1の支持表面と第2の支持表面との間に形成されるマイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)であって、それにより支持表面のアセンブリが無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系の開始と切り離される、マイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)と、
d)前記インキュベーションチャンバへの流体注入口及び/又は排出口と、
e)固定位置に2つの対向する支持表面を保持するための手段と、
f)2つの対向する支持表面間の空間として前記インキュベーションチャンバを維持するための手段と、
を備える、デバイスに関する。
核酸又は核酸様分子のマイクロアレイ、
核酸を示すシークエンシングチップ、
表面上の核酸の空間的に規定された分布、
ビースアレイ又は構造化表面上の核酸の空間的に規定された分布、又は、
核酸を含有する液体材料又は固体材料の空間的に規定された分布、
であることを特徴とする。
a)その表面上に固定された1つ又は複数の鋳型分子を示す第1の支持表面(鋳型表面)と、
b)前記第1の支持表面とアセンブリする第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)であって、マイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)が、物理的に隔てられた対向する第1の(鋳型)支持表面と第2の(捕捉又はマイクロアレイ)支持表面との間に形成される、第2の支持表面と、
c)前記インキュベーションチャンバへの流体注入口及び/又は排出口と、
d)固定位置で2つの対向する支持表面を保持するための手段と、
e)前記2つの対向する支持表面間の空間として前記インキュベーションチャンバを維持するための手段と、
を備え、
f)マイクロアレイが、前記出力分子の産生及び該出力分子の前記第2の支持表面への移動を誘導する、前記マイクロ流体インキュベーションチャンバへの無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系の導入後に、前記鋳型分子からの該出力分子の生成、及び該出力分子の前記第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)の表面への移動によって形成される、システムに関する。
膜の代わりにマイクロ流体ギャップを使用するプロトタイプを構築している。このマイクロ流体ギャップに、毛細管力によって液体を充填することができる。65μm厚のスペーサが、プロトタイプ1(設計1)及びプロトタイプ2(設計2)(図1〜図5)において、液体を中に充填させながら、第1の表面と第2の表面との間の規定の距離及び無細胞発現系の流体誘導を可能にする。この携帯型デバイスは、容易なかつ高速のアセンブリを可能にし、2つの顕微鏡スライドを互いに固定した。完全なアセンブリ後、無細胞発現ミックスを、開口部を通して表面に(プロトタイプ1)(設計1)又はスペーサの側方上の小さな隙間に(プロトタイプ2)(設計2)注入することができる。DAPAシステム及び膜を表面上に設けることと比較して、この実現された携帯型デバイスは、特に膜内では容易に決定することはできなかった、反応の開始時間、並びに正確な濃度及び容量に関して規定された反応の開始を可能にする。
第1の表面(DNA−アレイ)の微細構造、
第2の表面(タンパク質−アレイ)の微細構造、又は、
両表面間に設けられる微細構造化スペーサ(好ましい適用レイアウト)、
によって実現することができる。
DNAからタンパク質へのコピーに使用する場合に対応する構成をDNAからDNAへのコピーへと実現することができる。ここでは一次表面は、例えば既知の開始配列及び終了(end)配列を含むDNAを含有する。二次表面は、一次表面由来のDNAの開始配列と同一のプライマーで(又は特定の構造で)均質にコーティングされている。
使用酵素ミックスに応じて、様々なコピーを実現することができる:
任意のDNA増幅ミックス、例えばリコンビナーゼ−ポリメラーゼ−増幅(RPA)、等温DNA増幅系又はNASBAによるDNAからDNAへのコピー;逆転写酵素、その後の二次表面とのライゲーション工程によるRNAからDNAへのコピー;例えばRNAポリメラーゼのような任意のRNA増幅によるDNAからRNAへのコピー。
本明細書に与えられる実験例は、DNAマイクロアレイからの分子マイクロアレイの作製、好ましくはタンパク質マイクロアレイの作製のための単純な携帯型デバイスの実現に関するものであった。76mm×26mm×1mm(それぞれ、75mm×25mm×1mm、又は他の類似の寸法)の標準的なスライドガラスを、DNAマイクロアレイ及びタンパク質マイクロアレイのための担体スライドとして使用する。一実施形態では、マイクロアレイを作製するためのデバイスは、およそ40μm厚の疎水性スペーサを備える。このスペーサは、更にマイクロ流体注入口(input)及び排出口(output)を備え、非常に低い高さ及び容量のインキュベーションチャンバとして機能する。精密に調整した機械的張力系によって、スライドを確実に位置調整しながら固定することに加えて、マイクロアレイに用いられるスライドの迅速な交換も可能になる。インキュベーションチャンバは、ピペット又は一般的に使用されるポンピングデバイスによって自動充填することができ、無細胞タンパク質発現系の酵素混合物がインキュベーションチャンバに充填される。この方法によって、タンパク質マイクロアレイを、DNAマイクロアレイから複雑でない迅速かつコスト効率の高い方法で作製することができる。このようなタンパク質マイクロアレイは、様々な種類のタンパク質分析、例えばタンパク質−タンパク質相互作用又はタンパク質−分子相互作用に特に使用される。
発現可能なDNA鋳型(erDNA)を任意の所与のヌクレオチド配列から生成するために、Qiagen製の線形鋳型キット(LTK)を適用している。第1のPCR反応(ポリメラーゼ連鎖反応)において、コードDNA鋳型に対するおよそ20ヌクレオチドの重複領域を示す、自ら構築したプライマーを、アダプタプライマー及び検出配列(例えばタグ)とともに、増幅によってオリジナルのDNA鎖に付加する。第2のPCR反応は、鋳型として第1のPCR反応の産物を使用して、アダプタプライマー(終止コドンとともに、Hisタグ又はStrepタグ等のタグ、及びRNAポリメラーゼの結合を可能にする働きがある配列(T7プロモータ)及びリボソーム開始側(ribosomestart side)(RBS)も添加するのが好ましい)を用いてDNA産物を伸長させる。このキットを用いて、DNA鋳型を発現可能に増幅させ、その結果をゲル電気泳動実験によって示している(図13)。PCR産物の配列分析から所望の結果が確認される。これらの実験は、Qiagen製のLTKキットによって、DNA鋳型がタグ配列とともに伸長し、発現可能な増幅カセットとして産生されることを示している。
本発明の実施形態の一つは、接着剤によって接着し、続いて別のスライド又はカバーガラスで覆っている、およそ100μm厚の自己接着性レーザー切断ポリエステルホイルの使用に基づくものである、非常に低い容量及び低い高さのマイクロ流体フローセルに関する。本発明のこの特定の形態は十分に機能するものではあるが、幾つかの他の細かな欠点を示す。例えば自己接着性ホイルは、DNA鋳型とのインキュベーションに準最適なものであり、このホイルは或る特定の厚さでしか利用することができず、またこのホイルは一定の厚さを示すことがなく、フローセルの三次元構造では無気泡充填が不可能であり、注入及び排出には、ガラスでは困難であり得るスライドを通るアクセス、又は密閉することが困難であり得るこの構造の側方を通るアクセスを設ける必要がある。
この実施形態は、PDITCを用いてDNA鋳型分子の固定のために機能化されている、微細構造化PDMSスライドからなる(図7)。PDMSスライドは、Ni−NTAでコーティングされたスライドで覆われている。インキュベーションチャンバの充填及び/又は空化(emptying)は、PDMSスライドの開放によって行う。PDMSスライドのマスターを圧延し、正確な形状を成形する。マニュアルフローステーションによって、PDMSスライドの充填及び空化が可能である(図12)。
この実施形態によるデバイスは、両マイクロアレイに対して2つの標準的なスライドガラスとともに使用することを意図するものである。インキュベーションチャンバの充填は、疎水性でかつ弾性の密閉表面とともにスペーサで形成されるマイクロ流体チャネルを通って行なわれる。スペーサは、25μm厚(通常、500nm〜15μm)のテフロン(登録商標)コーティングステンレス鋼(正:steel)板でできている(代替法は、30μm〜80μm厚のテフロンホイルの直接使用である)。このスライドは、確実な密閉を得るために、疎水性スペーサに対して強い力で押し込む必要がある。スライドを高速で置換するためのデバイスによって、様々なスライドの迅速でかつ容易な交換が可能になる。
2つの無細胞真核発現系を評価するために、EasyXPress(Qiagen)及びRTS100(5Prime)を、PDMSフローセルの携帯型デバイス(高さおよそ60μm、2mm×8mm(図6a及び図6b)/2mm×5mm(図6c及び図6d)のインキュベーションチャンバ、及び膜を含む元となるDAPAシステム(図6e及び図6f))とともに使用した。2つのerDNA鋳型を、PDMSフローセルにおいてGesimプロッタを用いて、エポキシコーティングスライドガラス上にスポットし、続いてそれぞれ90/180分間(RTS100)、40/90分間(EasyXpress)発現した。その後、スライドを抗Cy3標識抗体/Cy5標識抗体で標識した。
Qiagen製のLTKを用いたerDNAの生成を評価し、任意の所与のDNA鋳型を既知のプライマー配列によって増幅することができることを実証している。さらに、実験を行った2つの無細胞発現系EasyXpress及びRTS100は陽性結果を示した。開発した携帯型デバイス及びその作製プロセスを検査し、有益な結果が得られることを示しており、この結果によって幾つかの場合での15分〜20分というタンパク質アレイの作製時間が実証されている。チャンバの高さを更に低減させることで、作製時間の削減が期待される。
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2 第1の支持表面と第2の支持表面との間の空間的隔離(無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系を含有するのが好ましい)
2a DPAシステムの膜
2b (マイクロ)流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)
3 その上に生成された分子が並べられる第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)
4 1と3との間に設けられる又はその中に集積される、2つの表面の直接の物理的接触を妨げる第1の支持表面と第2の支持表面との間にあるスペーサ
5 空気を充填する、空にする、及び/又は取り除くための流体注入口及び/又は排出口
6 流体のためのマイクロチャネルを備えるマイクロ流体構造
7 上方取付けブラケット(ホルダ)
8 下方取付けブラケット(ホルダ)
9 側方取付けブラケット(ホルダ)
10 密閉及び/又は固定のためのクロージャ
11 スクリュー要素
12 ペルチェ素子
13 1と4との組み合わせである集積微細構造
14 供給管
15 PDMS
16 検出窓
17 構造を固定する及び/又は封じ込めるためのクランプ取付けブラケット(クランプホルダ)
18 接続ホースを含む開口部(穿孔穴)
19 DNA−アレイ
20 合成(プラスチック)材料の強化担体
21 密閉のための隆起した縁(密閉縁又は境界)
22 表面を密閉するための挿入フレーム
23 弾性PDMSの崩壊の危険性を低減するためのPDMSの支持体
24 均質かつ急速な充填のための多分岐流体チャネル
25 ヒンジ
26 取付けブラケット
27 密閉のための張力を誘導する手段
Claims (16)
- 分子マイクロアレイを作製する方法であって、
a)その表面上に固定された1つ又は複数の鋳型分子を示す第1の支持表面(鋳型表面)と、対向する第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)とを準備することと、
b)出力分子を前記鋳型分子から無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系を介して産生することと、
c)前記第1の支持表面上での前記鋳型分子の配置と前記第2の支持表面上での対応する前記出力分子の堆積との間の相関関係によって、該第1の支持表面と該第2の支持表面との間の流体を介して、該出力分子を第2の支持表面へと移動させることと、
を含み、
d)工程b)の開始前に、ある固定位置での前記支持表面のアセンブリがなされ、ここで、工程b)の開始は、対向する隔てられた第1の支持表面と第2の支持表面との間に形成される、マイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)の形態での、空間的隔離によって妨げられ、マイクロ流体インキュベーションチャンバへの無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系の導入が、該出力分子の産生を導き、該出力分子の該第2の支持表面への移動を可能にすることを特徴とする、方法。 - 工程b)の開始は、対向する隔てられた第1の支持表面と第2の支持表面との間に形成される、マイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)の形態での、空間的隔離によって妨げられ、該空間的隔離が、2つの表面の直接的な物理的接触を妨げる、工程b)の開始前に空気を含む前記第1の支持表面と前記第2の支持表面との間の空間的隔離である、請求項1に記載の、方法。
- 前記工程b)の開始が、さらに、
―前記無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系の活性を抑える又は遮断するpH値及び/又は温度等の該無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系を遮断する化学環境又はエネルギー環境、及び/又は、
―前記無細胞の酵素反応系を遮断する、電場若しくは磁場及び/又は電位を用いる内力場又は外力場、
によって、妨げられることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記マイクロ流体インキュベーションチャンバが、前記第1の支持表面と前記第2の支持表面との間に位置する膜を含まないことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 複数のマイクロアレイの作製のために、単一の第1の支持表面を複数回使用して繰り返すことができることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)の開始の阻止は、
―H+イオンの発生、及び続くpH変化をもたらす二酸化チタンでコーティングされた表面の光処理により、pH感受性分子の機能的変化を誘導するpH変化、
―帯電分子、誘電分子若しくは磁性分子又は表面特性の変化を誘導する静的及び/又は動的な電場及び/又は磁場の変化、
―分子構造又は分子力学の変化を誘導する温度の変化であって、加温の際に反応の開始が起こる、温度の変化、
―必須の反応成分と結合した光切断性の化学置換基の使用等といった、光誘導性の反応により遮断分子、光感受性分子又はケージド分子の変化を誘導する照射であって、光による処理が該反応成分を放出させ、反応の開始、及び/又はケージドビオチン若しくは他の分子の光誘導性の放出等といったケージド化合物の放出を可能にする、照射、又は、
―それらの組合せ、
による、活性状態から不活性状態への、又は不活性状態から活性状態への分子の分子スイッチングに関するものであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記鋳型分子が、DNA、RNA、ゲノムDNA、クローンDNAフラグメント、プラスミドDNA、cDNA若しくはcDNAライブラリ、PCR産物、合成DNA若しくはDNAオリゴヌクレオチド、mRNA、又は合成RNA等の核酸又は核酸様分子であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記無細胞酵素反応系が、
DNAポリメラーゼ、又はDNA増幅酵素若しくは酵素系、
RNAポリメラーゼ、又はRNA増幅酵素若しくは酵素系、
逆転写酵素、又はRNAからDNAへの転写酵素若しくは酵素系、又は、
タンパク質合成系又はDNAからRNAへの転写及びRNAからタンパク質への翻訳に必要とされる酵素ミックス等の無細胞発現ミックス、又は、大腸菌、細菌起源、ウサギの網状赤血球、昆虫起源、ヒト及びコムギ胚芽等の原核細胞系又は真核細胞系から選択される無細胞溶解物、
であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法によって、分子マイクロアレイを作製するためのデバイスであって、
a)その表面上に固定された1つ又は複数の鋳型分子を示す第1の支持表面(鋳型表面)と、
b)前記第1の支持表面とアセンブリした第2の支持表面(捕捉表面又はマイクロアレイ表面)であって、該第2の支持表面が、その表面に出力分子を共有結合的に又は非共有結合的に付着させるように構成された固定化剤でプレコートされており、
c)無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系のために、物理的に隔てられた対向する第1の支持表面と第2の支持表面との間に形成されるマイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)であって、それにより支持表面のアセンブリが無細胞の酵素反応系及び/又は化学反応系の開始と切り離される、マイクロ流体インキュベーションチャンバ(マイクロ流体ギャップ)と、
d)前記インキュベーションチャンバへの流体注入口及び/又は排出口と、
e)固定位置に2つの対向する支持表面を保持するための手段と、
f)2つの対向する支持表面間の空間として前記インキュベーションチャンバを維持するための手段と、
を備える、デバイス。 - 請求項9のデバイスであって、
a.該マイクロ流体インキュベーションチャンバが、前記第1と第2の支持表面間に位置する膜を含まない、
b.該マイクロ流体インキュベーションチャンバが、空気を含む、
c.2つの対向する支持表面間を空間として該インキュベーションチャンバを維持するための手段が、前記第1と第2の支持表面間のスペーサである、及び/又は
d.2つの対向する支持表面間を空間として該インキュベーションチャンバを維持するための手段が、一つ又はそれ以上の三次元構造(3D)のフローセルである、
デバイス。 - 前記支持表面間の空間的隔離の高さが、100μm未満、又は80μm未満、又は65μm、又は60μm未満、又は40μm未満、又は20μm以下であることを特徴とする、請求項9又は10に記載のデバイス。
- 前記第1の支持表面及び前記第2の支持表面が、ガラス、プラスチック、ナイロン、又は他のタイプの天然若しくは合成のポリマー若しくは膜、又はポリジメチルシロキサン(PDMS)であることを特徴とする、請求項9〜11のいずれか一項に記載のデバイス。
- 長さが60mm〜140mm、80mm〜120mm又は105mmであり、幅が30mm〜90mm、40mm〜80mm又は60mmの携帯サイズであることを特徴とする、請求項9〜12のいずれか一項に記載のデバイス。
- 固定位置に2つの対向する支持表面を保持するための前記手段が、該2つの支持表面に対する上方ブラケット、下方ブラケット、又は側方ブラケットのいずれかとして位置している、取付けブラケット(ホルダ)に関するものであり、該支持表面又は取付けブラケット(ホルダ)が、機械的張力、磁力、スプリングシステム、表面への誘導レールによって適所に保持し、それにより固定位置に2つの支持表面を保持することを特徴とする、請求項9〜13のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記固定化剤が、前記出力分子を該表面に共有結合若しくは非共有結合するように構成されるものであり、又は前記固定化剤が、発現されるタンパク質であるヘキサヒスチジンで代表されるポリヒスチジン配列と共有結合若しくは非共有結合するように構成される抗体によって代表されるタンパク質固定化剤であり、該タンパク質固定化剤がNi−NTA、ペプチド、ドメイン又はタンパク質で代表されるキレート剤であり、該タンパク質固定化剤が前記タグ及び/又はアビジンで代表されるビオチン結合分子に特異的な抗体であることを特徴とする、請求項9〜14のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1の支持表面が、
核酸又は核酸様分子のマイクロアレイ、
核酸を示すシークエンシングチップ、
表面上の核酸の空間的に規定された分布、
ビースアレイ又は構造化表面上の核酸の空間的に規定された分布、又は、
核酸を含有する液体材料又は固体材料の空間的に規定された分布、
であることを特徴とする、請求項9〜15のいずれか一項に記載のデバイス。
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