JP5970560B2 - B細胞の密度に基づいて、固形癌に苦しむ患者の生存時間を予測するための方法 - Google Patents
B細胞の密度に基づいて、固形癌に苦しむ患者の生存時間を予測するための方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、固形癌に苦しむ患者の生存時間の予後診断のための方法及びキットに関する。
癌は、免疫系と腫瘍の間での相互作用を含む複雑な疾患である1。結腸直腸癌における「高い」腫瘍内及び周囲の適応免疫反応と良好な予後との相関が、以前に報告された。対照的に、T細胞の「低い」密度は、不良な予後と相関した2−4。実際に、現在利用可能な全ての種々の臨床的及び組織病理学的基準の内5、6、免疫T細胞浸潤が、生存についての最も重要な予測基準であることが示された2、7−9。これは、また、免疫監視及び免疫編集(immunoediting)のマウスモデルにより支持される10−12。細胞免疫学及び腫瘍生物学における最近の進歩は、養子T細胞治療への新たなアプローチを案内しており13、有望な結果を伴う14。しかし、依然として、患者において癌の転帰を予測するために医師を助けうる、他の信頼できる方法についての必要性がある。
本発明は、固形癌に苦しむ患者の生存時間を予測するための方法に関し、以下からなる工程を含む:i)前記患者から得られた腫瘍組織サンプル中の腫瘍の浸潤縁(im)でB細胞の密度を決定すること、ii)前記密度を所定の参照値と比較すること、ならびにiii)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも高い場合に良好な予後を、及び、腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも低い場合に不良な予後を提供すること。
統合的分析を適用し、本発明者らは、腫瘍において最も生得的な及び適応性の免疫細胞亜集団を含む28の異なる細胞型からの遺伝子発現及び細胞密度を研究した。本発明者らは、特定の腫瘍ステージに関連付けられた免疫細胞のクラスターを見出した。それらの内、B及びTリンパ球は、コアネットワーク内で組織化され、腫瘍の進行及び好ましい予後と相関する最も顕著な免疫細胞である。特に、本発明者らは、腫瘍の浸潤縁においてB細胞の高い密度を伴う患者が、長期の無病生存を有するのに対し、腫瘍の浸潤縁においてB細胞の低い密度を伴う患者は、不良な予後を有することを実証した。腫瘍の少なくとも1つの領域(im及び/又はct)におけるB細胞マーカーとCD3、CD8、及びCDR45ROからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーとの組み合わせは、また、患者のより良好な識別を与えた。
a)癌患者からの腫瘍組織サンプルの収集を提供すること;
b)工程a)で提供された各々の腫瘍組織サンプルについて、対応する癌患者についての実際の臨床転帰に関連する情報(即ち、無病生存(DFS)又は全生存(OS)の持続)を提供すること;
c)任意の定量値の連続を提供すること;
d)工程a)で提供したコレクション中に含まれる各々の腫瘍組織サンプルについて、腫瘍の浸潤縁でB細胞密度を決定すること;
e)工程c)で提供した1つの特定の任意の定量値について、それぞれ2群において前記腫瘍組織サンプルを分類すること:(i)定量値の前記連続中に含まれる前記の任意の定量値よりも低い前記密度についての定量値を示す組織腫瘍サンプルを含む第1群;(ii)定量値の前記連続中に含まれる前記の任意の定量値よりも高い前記密度についての定量値を示す組織腫瘍サンプルを含む第2群;それにより、腫瘍組織サンプルの2群は、前記の特定の定量値について得られ、それにおいて、各々の群の腫瘍組織サンプルは別々に列挙される;
f)(i)工程e)で得られた定量値と(ii)工程f)で定義された第1及び第2群中に含まれた腫瘍組織サンプルが由来する患者での実際の臨床転帰の間で統計的有意性を算出すること;
g)工程d)で提供されたすべての任意の定量値がテストされるまで、工程f)及びg)を反復すること;
h)前記の所定の参照値(「カットオフ」値)を、最も高い統計的有意性(最も有意な)が工程g)で算出された任意の定量値からなるとして設定すること。
材料&方法:
患者:
Laennec/HEGP(Hopital Europpeen George Pompidou)Hospitalで一次切除を受けた結腸直腸癌を伴う患者を、無作為に選択した(N=107)。検証コホート(N=415)は、以前に記載された(Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006; 313: 1960-4.)。再発までの時間又は無病時間は、再発患者について手術の日から確認された腫瘍再発日まで及び無病患者について手術の日から最後の経過観察の日までの時間期間として定義した。安全なWebベースのデータベース(TME.db)によって、臨床データ及びハイスループット技術からのデータを統合した(36)。
組織マイクロアレイ機器(Beecher Instruments, Alphelys, Plaisir, France)を使用して、本発明者らは、腫瘍の2つの異なる代表的な領域を選択した。腫瘍の中心(ct)及び浸潤縁(im)を、パラフィン包埋組織ブロックからパンチングした(それぞれ0.6mm及び1mm直径)。組織マイクロアレイを構築し、免疫組織化学的染色のために5μm切片に切断した。
抗原回復及び内因性ペルオキシダーゼ活性のクエンチング後、切片を、60分間にわたり室温で、CD3(SP7)、CD8(4B11)、CD45RO(OPD4)、及びCD20に対する抗体(L26;DAKO, Carpinteria, CA)を用いてインキュベートした。Envision+システム(二次抗体に共役させた酵素コンジュゲートポリマー骨格)及びDAB−クロモゲンを適用した(Dako, Copenhagen, Denmark)。組織切片を、Harrisのヘマトキシリンを用いて対比染色した。スライドを、画像分析ワークステーション(SpotBrowser, Alphelys, Plaisir, France)を使用して分析した。密度を、組織の表面積(mm2)当たりの陽性細胞の数として記録した。各々の重複について、平均密度を、さらなる統計分析のために使用した。
カプランマイヤー曲線を使用し、無病生存に対する免疫パラメータの影響を評価した。これらのパラメータの有意性を、ログランク検定を用いて算出した。本発明者らは、中央値及び「最小P値」アプローチを使用して、患者の無病生存に基づくカットオフを適用し、患者をHi群及びLo群に分けた。対比較のために、ウィルコクソン順位和検定を使用した。P<0.05を統計的に有意と考えた。全ての分析を、統計ソフトウェアR及びStatviewを用いて実施した。
腫瘍の中心及び浸潤縁からの組織マイクロアレイを使用したインサイチュ試験を実施した。B細胞(CD20)、T細胞(CD3)、細胞傷害性T細胞(CD8)、及び記憶T細胞(CD45RO)についての免疫染色を、専用の画像分析ワークステーションを用いて定量化した。腫瘍内の免疫細胞密度の正確な測定を、免疫細胞をカウントし、組織の表面積を測定することにより実施した。本発明者らは、B細胞密度に従って無病生存を評価した。カプランマイヤー曲線は、細胞(CD3)及び細胞傷害性T細胞(CD8)及び記憶T細胞(CD45RO)密度との組み合わせ又は無しにおける患者の生存率に対するCD20の予後相関効果(pejorative effect)を例示した(図1〜図10)。腫瘍の浸潤縁における高いCD20密度を伴う患者は、中心領域における低いCD20密度を伴う患者よりも良好な無病生存率を有した(図1)。CD20及びCD3、CD8及びCDR45ROマーカーの組み合わせは、非常に異なる転帰を伴う患者の群を定義した。例えば、CD20 Lo(im)ならびに、腫瘍の少なくとも1つの領域においてCD3、CD8、及びCDR45ROからなる群より選択される少なくとも1つの「Lo」マーカーを伴う患者は、劇的な転帰を有していた。対照的に、CD20 Hi(im)ならびに、腫瘍の少なくとも1つの領域においてCD3、CD8、及びCDR45ROからなる群より選択される少なくとも1つの「Hi」マーカーを伴う患者は、良好な転帰を有した(表11)。本発明者らは、組織マイクロアレイにより415の結腸直腸癌患者の非依存的コホートを分析することにより、結果を検証した。同様の結果が見出された(図11)。長い無病生存は、腫瘍の浸潤縁において高密度のCD20+細胞(Hi CD20(im))を含む腫瘍を伴う患者の間で観察された。腫瘍(im及び/又はct)の少なくとも1つの領域においてCD3、CD8、及びCDR45ROからなる群より選択される少なくとも1つの「Hi」マーカーを伴う患者は、最良の転帰を有した。同様のハザード比率及びP値が、両コホートにおいて見出された。
結論として、腫瘍の浸潤縁において高密度のB細胞を伴う患者は、長期の無病生存を有していたのに対し、腫瘍の浸潤縁において低密度のB細胞を伴う患者は、不良な予後を有していた。このマーカーと、腫瘍(im及び/又はct)の少なくとも1つの領域においてCD3、CD8、及びCDR45ROからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーとの組み合わせは、また、患者のより良好な識別を与えた。免疫学的スコアは次に表1−10に従って算出することができる。
本願を通して、種々の参考文献が、本発明が関係する技術分野の状態を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照により、本明細書により組み入れられる。
Claims (5)
- 固形癌に苦しむ患者の生存時間を予測することを補助するための方法であって、
該患者から得られた腫瘍組織サンプル中の腫瘍の浸潤縁(im)でCD20+B細胞の密度を決定すること、
該患者から得られた腫瘍組織サンプル中の腫瘍の浸潤縁(im)で、及び腫瘍の中心(ct)で、CD8+細胞傷害性T細胞又はCD45RO+記憶T細胞から選択される一つのさらなる細胞型の密度を決定すること、
各密度を所定の参照値と比較すること;及び
a)
a1)腫瘍の浸潤縁でのCD20+B細胞の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
a2)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
a3)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高い場合に良好な予後を;
b)
b1)腫瘍の浸潤縁でのCD20+B細胞の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
b2)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
b3)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高いか;又は
b’1)腫瘍の浸潤縁でのCD20+B細胞の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
b’2)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
b’3)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低いか;
又は
b’’1)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
b’’2)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
b’’3)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高いか;
又は
bi)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
bii)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
biii)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低いか;
又は
b’i)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
b’ii)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
b’iii)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高いか;
又は
b’’i)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
b’’ii)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも高く;そして
b’’iii)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低い場合に中等度の予後を;
c)
c1)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも低く;
c2)腫瘍の浸潤縁(im)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低く;そして
c3)腫瘍の中心(ct)での該さらなる細胞型の密度が、所定の参照値よりも低い場合に不良な予後を提供することからなる工程を含む、方法。 - 該さらなる細胞型が、CD8+細胞傷害性細胞である、請求項1記載の方法。
- 該さらなる細胞型が、CD45RO記憶T細胞である、請求項1記載の方法。
- 該固形癌が、結腸直腸癌である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 結腸直腸癌に苦しむ患者の生存時間を予測することを補助するための方法であって、
i)該患者から得られた腫瘍組織サンプル中の腫瘍の浸潤縁(im)でCD20+B細胞の密度を決定すること、
ii)該密度を所定の参照値と比較すること;及び
iii)腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも高い場合に良好な予後を;及び腫瘍の浸潤縁でのB細胞の密度が、所定の参照値よりも低い場合に不良な予後を提供することからなる工程を含む、方法。
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