ES2671423T3 - Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido basándose en la densidad de linfocitos B - Google Patents
Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido basándose en la densidad de linfocitos B Download PDFInfo
- Publication number
- ES2671423T3 ES2671423T3 ES13701044.3T ES13701044T ES2671423T3 ES 2671423 T3 ES2671423 T3 ES 2671423T3 ES 13701044 T ES13701044 T ES 13701044T ES 2671423 T3 ES2671423 T3 ES 2671423T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- density
- tumor
- value
- cut
- invasive margin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 223
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 132
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 127
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 127
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims abstract description 19
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 47
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 27
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003287 lymphocyte surface marker Substances 0.000 description 3
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 2
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710095183 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102100027203 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Human genes 0.000 description 1
- 101710166261 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 description 1
- -1 B220 (CD45R) Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010126 Chondromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019591 Chondromyxoid fibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005125 Invasive Hydatidiform Mole Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000170 Thyroid lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000009777 distal biliary tract carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029382 endometrium adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009463 pleomorphic rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70517—CD8
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70589—CD45
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un método para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido que comprende las etapas que consisten en: - determinar la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor (im) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente; - determinar la densidad de un tipo de célula adicional seleccionado entre linfocitos T citotóxicos CD8+ o linfocitos T de memoria CD45RO+ en el margen invasivo del tumor (im) y en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente; - comparar cada densidad con un valor de punto de corte; y - proporcionar: a) un buen pronóstico cuando: a1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; y a2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; y a3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; b) un pronóstico intermedio cuando: b1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; y b2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; y b3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; o b'1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; y b'2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; y b'3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte; o b" 1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte; b"2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; y b"3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; o bi) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; bii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el 55 valor de punto de corte; y biii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte; o 60 b'i) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte; b'ii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; y b'iii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; b"i) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte; b"ii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen 5 invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; y b"iii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte; c) un mal pronóstico cuando: c1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte; y c2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; y c3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de un pariente que padece un cáncer sólido basándose en la densidad de linfocitos B
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a métodos y kits para el pronóstico de tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido.
Estado de la técnica
El cáncer es una enfermedad compleja que implica interacciones entre el sistema inmunológico y el tumor 1. La correlación entre una reacción inmunológica de adaptación intra- y peri-tumoral "elevada" en el carcinoma colorrectal y un buen pronóstico se informó previamente. Por el contrario, una densidad de linfocitos T "baja" se correlacionó con un mal pronóstico 2'4. De hecho, de todos los diversos criterios clínicos e histopatológicos disponibles en la actualidad 5, 6, se mostró que el infiltrado de linfocitos T inmunitario era el criterio predictivo más importante para supervivencia 2, 7'9. Esto también está apoyado por modelos de ratón de inmunovigilancia e inmunoedición 10'12. Los avances recientes en inmunología celular y biología tumoral están dirigiendo nuevos enfoques para terapia de linfocitos adoptiva 13 con resultados prometedores 14 Sin embargo todavía existe la necesidad de otros métodos fiables que puedan ayudar a los médicos a predecir el resultado de un cáncer en un paciente.
Ladanyi et al., (Cancer Immunology, vol. 60, n.° 12, 2011; pp. 1729-1738) evalúa el impacto del pronóstico de densidad de linfocitos B en melanoma cutáneo.
Mahmoud et al., (Breast Cancer Research and Treatment, vol. 132, n.° 2, 2001, pp. 545-553) evalúa la significancia del pronóstico de linfocitos B en carcinoma invasivo de mama.
El documento EP1777523 desvela métodos para determinar el pronóstico de un paciente que padece cáncer, métodos mencionados que comprenden la cuantificación, dentro del tumor, de al menos un marcador biológico que es indicativo del estado de la respuesta inmunológica de adaptación de dicho paciente contra el cáncer.
Nelson et al., (Journal of Immunology, vol. 185, n.° 9, 2010, pp. 4977-4982) es una revisión que comparar las respuestas de linfocitos B en cáncer, autoinmunidad y trasplante, con el objeto de dilucidar los mecanismos usados por los linfocitos B para facilitar las respuestas de los linfocitos T a largo plazo.
Fridman et al., (Curr. Top. Microbiol. Immunol., 344, 2011, pp. 1-24) discute las interacciones de tumor- inmunológicas en cánceres humanos.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a un método para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido que comprende las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor (im) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente, ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente e iii) proporcionar un buen pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de referencia determinado previamente y un mal pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de referencia determinado previamente.
Descripción detallada de la invención:
La invención se define con las reivindicaciones.
Aplicando análisis de integración, los inventores investigaron la expresión genética y densidades celulares de 28 tipos de células diferentes que comprendían la mayoría de las subpoblaciones de células inmunológicas innatas y de adaptación en tumores. Encontraron grupos de células inmunológicas asociadas con un estadio específico del tumor. Entre ellas, los linfocitos B y T se organizan dentro de una red núcleo y son las células inmunológicas más destacadas que se correlacionan con la progresión del tumor y un pronóstico favorable. Más particularmente, los inventores demostraron que los pacientes con alta densidad de linfocitos B cells en el margen invasivo del tumor presentaban una supervivencia libre de enfermedad prolongada mientras que los pacientes con baja densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor presentaban un mal pronóstico. La combinación de marcador de linfocitos B con al menos un marcador seleccionado entre el grupo que consiste en CD3, CD8 y CDR45RO en al menos una región del tumor (im y/o ct) también proporcionaba una diferenciación de pacientes mejor.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido que comprende las etapas que consisten en determinar la densidad de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor (im) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente; determinar la densidad de un tipo de célula adicional seleccionado entre linfocitos T citotóxicos CD8+ o linfocitos T de memoria CD45RO+ en el margen invasivo del tumor (im) y en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente; comparar cada densidad con un valor de punto de corte; y proporcionar:
a) un buen pronóstico cuando la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte, la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte;
b) un pronóstico intermedio cuando:
- la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte, la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; o
- la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte,
la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de
punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte; o
- la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte,
la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de
punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; o
- la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte, la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte; o
- la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte, la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte; o
- la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte, la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte;
c) un mal pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte, la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte, y la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte.
La presente invención también se refiere a un método para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece cáncer colorrectal que comprende las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor (im) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente e iii) proporcionar un buen pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de referencia determinado previamente y un mal pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de referencia determinado previamente.
En una realización el paciente padece un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer cortical adrenal, cáncer anal, cáncer de conductos biliares (por ejemplo, cáncer perifilar, cáncer de conductos biliares distal, cáncer de conductos biliares intrahepático), cáncer de vejiga, cáncer de huesos (por ejemplo, osteoblastoma, osteocrondroma, hemangioma, fibroma condromixoide, osteosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor de células gigantes del hueso, cordoma, linfoma, mieloma múltiple), cáncer de cerebro y del sistema nervioso central (por ejemplo, meningioma, astocitoma, oligodendrogliomas, ependimoma, gliomas, meduloblastoma, ganglioglioma, Schwannoma, germinoma, craneofaringioma), cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobular infiltrante, carcinoma lobular in situ, ginecomastia), enfermedad de Castleman (por ejemplo, hiperplasia de ganglios linfáticos gigante, hiperplasia de ganglios linfáticos angiofolicular), cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cancer de endometrio (por ejemplo, adenocarcinoma endometrial, adenocantoma, adenocarcinoma seroso papilar, células transparentes), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar (adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células microcíticas), tumores carcinoides gastrointestinales (por ejemplo, coriocarcinoma, corioadenoma destruens), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón (por ejemplo, cáncer de células renales), cáncer de laringe e hipofaringe, cáncer de hígado (por ejemplo, hemangioma, adenoma hepático, hiperplasia nodular focal, carcinoma hepatocelular), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de pulmón de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
células no microcíticas), mesotelioma, plasmacitoma, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales (por ejemplo, estesioneuroblastoma, granuloma de la línea media), cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer de la cavidad oral y orofaríngea, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de pene, cáncer de la glándula pituitaria, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma (por ejemplo, rabdomiosarcoma embrionario, rabdomiosarcoma alveolar, rabdomiosarcoma pleomórfico), cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma, Cáncer de piel no melanoma), cáncer de estómago, cáncer de testículo (por ejemplo, seminoma, cáncer de células germinales no seminoma), cáncer de timo, cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular, carcinoma anaplásico, carcinoma escasamente diferenciado, carcinoma tiroideo medular, linfoma tiroideo), cáncer vaginal, cáncer vulvar, y cáncer de útero (por ejemplo, leiomiosarcoma uterino).
Como se usa en el presente documento, la expresión "muestra de tejido tumoral" tiene su significado general en la técnica e incluye partes o trozos de tejido que se han extraído incluyendo después de una resección de tumor quirúrgica o después de la recogida de una muestra de tejido para biopsia. La muestra de tejido tumoral comprenderá el margen invasivo que rodea el tumor, y puede comprender o no el centro del tumor. Como se usa en el presente documento el "margen invasivo" tiene su significado general en la técnica y se refiere al entorno celular que rodea tumor. La muestra de tejido tumoral se puede someter, por supuesto, a una diversidad de técnicas preparativas y de almacenamiento después de la recogida bien conocidas (por ejemplo, fijación, almacenamiento, congelación, etc.) antes de determinar la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor (im). Por lo general, la muestra de tejido tumoral se puede embeber en parafina o se puede congelar.
El método de la invención es particularmente adecuado durante el periodo de duración de supervivencia libre de enfermedad (DFS) o la supervivencia global (OS).
Como se usa en el presente documento, el término "linfocitos B" tiene su significado general en la técnica y se refiere a una célula producida en la médula ósea que expresa anticuerpos unidos a membrana específicos para un antígeno. Después de la interacción con el antígeno se diferencia en una célula plasmática que secreta anticuerpos específicos para el antígeno o en un linfocito B de memoria. "Células B" y "linfocitos B" se usan indistintamente. Por lo general, los linfocitos B se caracterizan por la expresión de marcadores de linfocitos B en su superficie celular. Como se usa en el presente documento, la expresión " marcador de linfocitos B" se refiere a moléculas de superficie sobre los linfocitos B que son específicas para linfocitos B en particular. Los marcadores de linfocitos B adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, IgG de superficie, cadenas kappa y lambda, Ig- alfa (CD79alfa), Ig-beta (CD79beta), CD19, B220 (CD45R), CD20, CD21, CD22, CD23, CD27, o cualquier otro antígeno CD específico para linfocitos B. Por lo general un linfocito B es una célula CD20+.
La determinación de la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor se puede determinar mediante cualquier método bien conocido en la técnica. Por lo general, los métodos de este tipo comprenden poner en contacto la muestra de tejido tumoral con al menos un agente de unión selectivo capaz de interactuar de forma selectiva con los linfocitos B. El agente de unión selectivo puede ser anticuerpo policlonal o anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo, anticuerpos sintéticos, u otros agentes específicos de proteínas tales como ácido nucleico o aptámeros peptídicos. Por lo general, el agente de unión selectivo se une a cualquiera de los marcadores de linfocitos B, tales como un anticuerpo específico para cualquiera de estas moléculas. Los agentes de unión selectivos para linfocitos B preferentes se unen a CD19, CD20, CD21, CD22 o CD37. Los agentes de unión selectivos para linfocitos B particularmente precedentes se unen a CD20. En la técnica anterior se han descrito varios anticuerpos y muchos anticuerpos también están disponibles en el mercado tal como se describe en la sección de EJEMPLOS. Para la detección del anticuerpo que hace que la presencia de los linfocitos B sea detectable mediante microscopía o un sistema de análisis automatizado, los anticuerpos se pueden etiquetar directamente con etiquetas detectables tales como enzimas, cromógenos o sondas fluorescentes o se pueden detectar indirectamente con un anticuerpo secundario conjugado con etiquetas detectables.
El método preferente de acuerdo con la presente invención es la inmunohistoquímica. Por lo general, la muestra de tejido tumoral se incuba primero con anticuerpos etiquetados dirigidos contra un marcador de linfocitos B de interés (por ejemplo, CD20). Después de lavar, los anticuerpos etiquetados que se unen a dicho marcador de linfocitos B de interés se revelan con la técnica apropiada, dependiendo del tipo de etiqueta que lleva el anticuerpo etiquetado, por ejemplo una etiqueta radiactiva, fluorescente o enzimática. De forma simultánea se puede realizar un etiquetado múltiple. Como alternativa, el método de la presente invención puede usar un anticuerpo secundario acoplado a un sistema de amplificación (para intensificar la señal de tinción) y moléculas enzimáticas. Los anticuerpos secundarios acoplados de ese tipo están disponibles en el mercado, por ejemplo en Dako, sistema EnVision. Se puede usar contratinción, por ejemplo H&E, DAPI, Hoechst. Otros métodos de tinción se pueden conseguir usando cualquier método o sistema adecuado tal como podría ser evidente para alguien con experiencia en la materia, incluyendo sistemas automatizados, semiautomatizados o manuales.
Como se usa en el presente documento, la densidad de linfocitos B se puede expresar como el número de estas células de las que se hace el recuento por una unidad de área superficial de muestra de tejido, por ejemplo como el número de linfocitos B de los que se hace un recuento por cm2 o mm2 de área superficial de muestra de tejido tumoral. Como se usa en el presente documento, la densidad de linfocitos B también se puede expresar como el número de linfocitos B por una unidad de volumen de muestra, por ejemplo como el número de linfocitos B por cm3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de muestra de tejido tumoral. Como se usa en el presente documento, la densidad de linfocitos B también puede consistir en el porcentaje de linfocitos B por células totales (establecido en un 100 %).
Los valores de referencia determinados previamente usados para comparación consisten en valores de punto de "corte' Que se pueden determinar como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Cada valor de referencia (punto de "corte') para cada marcador biológico se puede determinar previamente realizando un método que comprende las etapas de
a) proporcionan una colección de muestras de tejido tumoral de pacientes con cáncer;
b) proporcional, para cada muestra de tejido tumoral que se proporciona en la etapa a), información con respecto al resultado clínico real para el correspondiente paciente con cáncer (es decir, la duración de la supervivencia libre de enfermedad (DFS) o la supervivencia global (OS));
c) proporcionar una serie de valores de cuantificación arbitrarios;
d) determinar la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor para cada muestra de tejido tumoral contenida en la colección que se proporciona en la etapa a);
e) clasificar dichas muestras de tejido tumoral en dos grupos para un valor de cuantificación arbitrario específico que se proporciona en la etapa c), respectivamente: (i) un primer grupo que comprende muestras de tejido tumoral que presentan un valor de cuantificación para dicha densidad que es menor que dicho valor de cuantificación arbitrario contenido en la serie mencionada de valores de cuantificación; (ii) un segundo grupo que comprende muestras de tejido tumoral que presentan un valor de cuantificación de dicha densidad que es mayor que el valor de cuantificación arbitrario mencionado contenido en la serie mencionada de valores de cuantificación; de modo que se obtienen dos grupos de muestras de tejido tumoral para el valor de cuantificación específico mencionado, en el que las muestras de tejido tumoral de cada grupo se enumeran por separado;
f) calcular la significancia estadística entre (i) el valor de cuantificación obtenido en la etapa e) y (ii) el resultado clínico real de los pacientes a partir de los que se obtienen las muestras de tejido tumoral contenidas en el primer y segundo grupos que se definen en la etapa f);
g) repetir las etapas f) y g) hasta que se someta a ensayo cualquier valor de cuantificación arbitrario que se proporcionan en la etapa d);
h) establecer el valor de referencia mencionado determinado previamente (valor de punto de "corte'), que consiste en el valor de cuantificación arbitrario para el que se ha calculado la significancia estadística más elevada (más significativa) en la etapa g).
Como se ha desvelado anteriormente, dicho método permite el establecimiento de un solo valor de punto de "corte' que permite la diferenciación entre pronóstico malo y bueno. Prácticamente, como se desvela en los ejemplos en el presente documento, los valores de significancia estadística elevados (por ejemplo, valores de P bajos) generalmente se obtienen para un intervalo de valores de cuantificación arbitrarios sucesivos, y no solo para un solo valor de cuantificación arbitrario. Por lo tanto, en una realización alternativa del método para determinar los valores de punto de "corte" mencionados anteriormente, un valor de significancia estadística mínima (umbral mínimo de significancia, por ejemplo valor de P de umbral máximo) se establece de forma arbitraria y el intervalo de valores de cuantificación arbitrarios para los que el valor de significancia estadística se calculó en la etapa g) es más elevado (más significativo, por ejemplo, valor de P menor) se mantienen, de modo que se proporciona un intervalo de valores de cuantificación. Dicho intervalo de valores de cuantificación consiste en un valor de punto de "corte' de acuerdo con la invención. De acuerdo con esta realización específica de un valor de punto de "corte', el pronóstico del resultado clínico bueno o malo clinical se puede determinar mediante la comparación de la densidad de células B que se determina en la etapa i) con el intervalo de valores que delimitan el valor de punto de "corte' mencionado. En ciertas realizaciones, un valor de punto de corte que consiste en un intervalo de valores de cuantificación, consiste en un intervalo de valores centrado en el valor de cuantificación para el que se encuentra el valor de significancia estadística más elevado (por ejemplo, generalmente el valor de P mínimo que se encuentra).
Por lo general, el valor de referencia determinado previamente puede consistir en el valor de densidad de linfocitos B (por ejemplo, densidad de células CD20+), por células totales (establecido en un 100 %), que se correlaciona con un mal pronóstico (por ejemplo, un tiempo de supervivencia libre de enfermedad corto), o por el contrario puede consistir en el valor de densidad de linfocitos B que se correlaciona con un buen pronóstico (por ejemplo, un tiempo de supervivencia libre de enfermedad a largo).
En una realización particular las etapas de comparación pueden incluir una clasificación de los valores de cuantificación medidos para la densidad celular en dos grupos, respectivamente: (i) un primer grupo denominado "Hi" cuando el valor de cuantificación para la densidad celular es mayor que el valor de referencia correspondiente determinado previamente e (ii) un segundo grupo denominado "Lo" cuando el valor de cuantificación para la densidad celular es menor que el valor de referencia correspondiente determinado previamente. A partir del ejemplo surge que si el resultado de la etapa de comparación consiste en un valor de "Hi", entonces se proporciona un buen pronóstico (Figura 1). Por el contrario, si el resultado de la etapa de comparación consiste en un valor de "Lo", entonces se proporciona un mal pronóstico (Figura 1). De acuerdo con la tabla 1 también se puede determinar una puntuación.
El método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en i) determinar la densidad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de al menos un tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) y/o en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
El tipo de célula adicional se selecciona entre el grupo que consiste en linfocitos T, entre un subconjunto particular de linfocitos T que incluye linfocitos T citotóxicos o linfocitos T de memoria.
Como se usa en el presente documento, el término "linfocitos T" tiene su significado general en la técnica e incluye células dentro del linaje de los linfocitos T, incluyendo timocitos, linfocitos T inmaduros, linfocitos T maduros y similares. Por lo general, los linfocitos T se caracterizan por la expresión de marcadores de linfocitos T en su superficie celular. Como se usa en el presente documento, la expresión "marcador de linfocitos T" se refiere a moléculas de superficie en los linfocitos T que son específicas para los linfocitos T en particular. Los marcadores de linfocitos T adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, CD3, CD4, CD8, CD45RO de superficie o cualquier otro antígeno CD específico para linfocitos T. Por lo general un linfocito T es una célula CD3+.
Como se usa en el presente documento la expresión "linfocitos T citotóxicos" tiene su significado general en la técnica y se refiere a un linfocito T, que activado una vez por un complejo de MHC-antígeno, lidera la proteína perforina, que forma poros en la membrana plasmática de la célula diana; esto hace que los iones y el agua fluyan en la célula diana, haciendo que se expanda y opcionalmente se alise. Los linfocitos T citotóxicos también liberan granzima, una serina proteasa que puede entrar en las células diana a través del poro formado por la perforina e induce apoptosis (muerte celular). La mayoría de los linfocitos T citotóxicos tienen presente la proteína CD8 en la superficie celular, que es atraída a porciones de la molécula MHC de la Clase I. Por lo general un linfocito T citotóxicos es una célula CD8+.
Como se usa en el presente documento la expresión "linfocito T de memoria" tiene su significado general en la técnica y se refiere a un subconjunto de linfocitos T que son específicos para el antígeno que encuentran en primer lugar y a los que se puede recurrir durante la respuesta inmunitaria secundaria. Los linfocitos T de memoria se caracterizan por la expresión en su superficie celular de CDR45RO. Por lo general un linfocito T de memoria es una célula CD45Ro+.
El método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos T en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
El método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos T en el margen invasivo (im) del tumor en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
La invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos T en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente ii) determinar la densidad de linfocitos T en el margen invasivo (im) del tumor en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e iii) comparar dichas densidades con valores de referencia determinados previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en determinar la densidad de linfocitos T citotóxicos en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en determinar la densidad de linfocitos T citotóxicos en el margen invasivo (im) del tumor en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos T citotóxicos en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente ii) determinar la densidad de linfocitos T citotóxicos en el margen invasivo (im) del tumor en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e iii) comparar dichas densidades con valores de referencia determinados previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en determinar la densidad de linfocitos T citotóxicos en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en determinar la densidad de linfocitos T de memoria en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en determinar la densidad de linfocitos T de memoria en el margen invasivo (im) del tumor en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e ii) comparar dicha densidad con un valor de referencia determinado previamente.
En una realización particular el método de la invención puede comprender adicionalmente las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos T de memoria en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente ii) determinar la densidad de linfocitos T de memoria en el margen invasivo (im) del tumor en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente e iii) comparar dichas densidades con valores de referencia determinados previamente.
Para dichas densidades celulares adicionales las etapas de comparación también pueden incluir una clasificación de los valores de cuantificación medidos para cada densidad celular en dos grupos, respectivamente: (i) Un primer grupo denominado "Hi" cuando el valor de cuantificación para la densidad celular es mayor que el valor de referencia correspondiente determinado previamente e (ii) un segundo grupo denominado "Lo" cuando el valor de cuantificación para la densidad celular es menor que el valor de referencia correspondiente determinado previamente.
Una puntuación que es una combinación compuesta de clasificación dada para la densidad de linfocitos B y para las densidades adicionales también se puede calcular cómo se representa en las tablas 1-9 para hacer más fácil la comprensión del resultado de la etapa de comparación.
Los métodos de la invención tienen una precisión más elevada que los métodos de clasificación usados en la actualidad (por ejemplo, UICC-TNM). Por consiguiente, los métodos de la invención se pueden aplicar para monitorizar la eficacia de tratamientos anticáncer. Por ejemplo, la presente invención proporciona un método para monitorizar la eficacia del tratamiento de un sujeto con un agente que comprende las etapas de (i) predecir el tiempo de supervivencia del paciente antes de la administración de dicho agente mediante la realización del método de acuerdo con la invención, ii) predecir el tiempo de supervivencia del paciente después de la administración de dicho agente mediante la realización del método de acuerdo con la invención, iii) comparar el tiempo de supervivencia de la etapa a) con el tiempo de supervivencia de la etapa b) e iv) y proporcionar la conclusión de que el agente es eficaz para el tratamiento del cáncer cuando el tiempo de supervivencia de la etapa b) es mayor que el tiempo de supervivencia de la etapa a). En el caso en el que la conclusión es negativa, entonces el médico puede adaptar el tratamiento mediante la prescripción de una dosificación diferente o mediante la prescripción de otro agente a administrar. Los métodos de la invención también pueden ser particularmente adecuados para la determinación de si el paciente se podrá considerar como un paciente que responde al tratamiento (por ejemplo, un agente de inmunoterapia). Por lo general, cuando se proporciona un buen pronóstico con los métodos de la invención, el paciente puede cumplir los requisitos para el tratamiento. Los métodos de la invención también pueden ser particularmente adecuados para determinar si la terapia con adyuvantes (por ejemplo, quimioterapia) será necesaria o no. Por ejemplo, cuando se proporciona un buen pronóstico con el método de la invención, el tratamiento anticáncer posterior puede no comprender ninguna quimioterapia adyuvante. Sin embargo cuando se proporciona un mal pronóstico con el método de la invención, entonces el paciente se puede tener en cuenta para la quimioterapia adyuvante.
La presente divulgación incluye un kit para realizar el método de la presente invención que comprende medios para determinar la densidad celular como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, un kit de acuerdo con la divulgación puede comprender uno o una combinación o un conjunto de anticuerpos, cada clase de anticuerpos siendo dirigida de forma específica contra un tipo celular. Los medios adecuados incluyen anticuerpos, derivados de anticuerpo, fragmentos de anticuerpo, y similares. El kit de la divulgación puede comprender adicionalmente componentes adicionales útiles para realizar los métodos de la invención. A modo de ejemplo, el kit puede comprender fluidos (por ejemplo, tampones), uno o más compartimentos de muestra, un material con instrucciones que describe el rendimiento del método de la invención, y similares.
La invención se ilustrará adicionalmente con las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no se deberían interpretar en modo alguno como limitantes del alcance de la presente invención.
Descripción de las figuras
Figura 1: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con
la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor
de punto de corte para la densidad de células se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 2: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD8 en el centro (ct) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD8 se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 3: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD8 en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD8 se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 4: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD3 en el centro (ct) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD3 se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 5: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD3 en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD3 se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 6: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD45RO en el centro (ct) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD45RO se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 7: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD45RO en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD45RO se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Figura 8: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD8 en el centro (ct) y en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD8 se definió en el valor de p óptimo de la población base. El grupo "het" ilustra la duración de supervivencia libre de enfermedad de combinaciones de densidad de células Hi o Lo CD20 en el margen invasivo (im) con Hi o Lo CD8 cells en el centro (ct) y en el margen invasivo del tumor (im).
Figura 9: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD3 en el centro (ct) y en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD3 se definió en el valor de p óptimo de la población base. El grupo "het" ilustra la duración de supervivencia libre de enfermedad de combinaciones de densidad de células Hi o Lo CD20 en el margen invasivo (im) con células Hi o Lo CD3 en el centro (ct) y en el margen invasivo del tumor (im).
Figura 10: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor en combinación con densidad de células CD45RO en el centro (ct) y en el margen invasivo (im) del tumor (población base de ensayo, n = 107). El valor de punto de corte para la densidad de células CD20 y CD45RO se definió en el valor de p óptimo de la población base. El grupo "het" ilustra la duración de supervivencia libre de enfermedad de combinaciones de densidad de células Hi o Lo CD20 en el margen invasivo (im) con células Hi o Lo CD45RO en el centro (ct) y en el margen invasivo del tumor (im).
Figura 11: curvas de Kaplan Meier que ilustran la duración de supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de células CD20 en el margen invasivo (im) del tumor (población base de validación, n = 415). El valor de punto de corte para la densidad de células se definió en el valor de p óptimo de la población base.
Ejemplo 1
Material y métodos
Pacientes
Los pacientes con cáncer colorrectal que se sometieron a una resección primaria en el Hospital Laennec/HEGP (Hospital Europeo George Pompidou) se seleccionaron de forma aleatoria (n = 107). La población base de validación (n = 415) se ha descrito anteriormente (Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006; 313: 1960-4.). El tiempo hasta la recurrencia o tiempo sin enfermedad se definió como el periodo de tiempo desde la fecha de la cirugía hasta la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
fecha de la recaída del tumor confirmada para pacientes con recaída y a partir de la fecha de la cirugía hasta la fecha del último seguimiento para los pacientes sin enfermedad. Una base de datos basada en Web segura, TME.db, integró los datos clínicos y los datos de las tecnologías de alto rendimiento (36).
Construcción de micromatrices tisulares
Usando un instrumento de micromatriz tisular (Beecher Instruments, Alphelys, Plaisir, Francia), los investigadores seleccionaron dos áreas del tumor diferentes y representativas. En el centro del tumor (ct) y en el margen invasivo (im) se hizo una punción (0,6 mm y 1 mm de diámetro, respectivamente) a partir de bloques de tejido embebidos en parafina. Se construyeron micromatrices tisulares y se cortaron en secciones de 5 |jm para tinción inmunohistoquímica.
Inmunohistoquímica
Después de la recuperación del antígeno y la inactivación de la actividad de peroxidasa endógena, las secciones se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente con anticuerpos contra CD3 (SP7), CD8 (4B11), CD45RO (OPD4) y CD20 (L26; DAKO, Carpinteria, CA). Se aplicó el sistema Envision+ (estructura principal del polímero conjugada a enzima acoplada a anticuerpos secundarios) y DAB-cromógeno (Dako, Copenhague, Dinamarca). Se hizo una contratinción de las secciones de tejido con hematoxilina de Harris. Las secciones se analizaron usando una estación de trabajo de análisis de imágenes (SpotBrowser, Alphelys, Plaisir, Francia). La densidad se registró como el número de células positivas por área superficial de tejido (mm2). Para cada duplicado, la densidad media se usó para análisis estadístico adicional.
Análisis estadístico
Las curvas de Kaplan-Meier se usaron para evaluar la influencia de los parámetros inmunológicos en la supervivencia libre de enfermedad. La significancia de estos parámetros se calculó con el ensayo de rango logarítmico. Los investigadores aplicaron puntos de corte basándose en la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes usando el enfoque de mediana y "valor de P mínimo" para separar los pacientes en un grupo de Hi y Lo. Para comparaciones por parejas se usó el ensayo de rango de suma de Wilcoxon. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron con el software estadístico R y Statview.
Resultados
Se realizaron estudios in situ usando micromatriz tisular desde el centro y el margen invasivo del tumor. La inmunotinción para linfocitos B (CD20), linfocitos T (CD3), linfocitos T citotóxicos (CD8) y linfocitos T de memoria (CD45RO) se cuantificó con una estación de trabajo de análisis de imágenes dedicada. Una medición precisa de la densidad de células inmunológicas intratumorales se realizó mediante el recuento de las células inmunológicas y midiendo el área superficial del tejido. Los investigadores evaluaron la supervivencia libre de enfermedad de acuerdo con la densidad de linfocitos B. Las curvas de Kaplan-Meier ilustraron el efecto peyorativo de las células CD20 en la supervivencia del paciente (Figuras 1-10) en combinación o no con densidades de células (CD3) y linfocitos T citotóxicos (CD8) y linfocitos T de memoria (CD45RO). Los pacientes con una densidad de CD20 elevada en el margen invasivo de los tumores presentaban una mejor supervivencia libre de enfermedad los pacientes con densidad de CD20 baja en la región central (Figura 1). La combinación de los marcadores CD20 y CD3, CD8 y CDR45RO definió los grupos de pacientes con resultados muy diferentes. Por ejemplo los pacientes con CD20 Lo (im) y al menos un marcador "Lo" seleccionado entre el grupo que consiste en CD3, CD8 y CDR45RO en al menos una región de los tumores presentaban un resultado impresionante. Por el contrario, los pacientes con CD20 Hi (im) y al menos un marcador "Hi" seleccionado entre el grupo que consiste en CD3, CD8 y CDR45RO en al menos una región de los tumores presentaban un buen resultado (Tabla 11). Los investigadores validaron los resultados mediante el análisis de una población base independiente de 415 pacientes con cáncer colorrectal mediante micromatrices tisulares. Se encontraron resultados similares (Figura 11). Una supervivencia libre de enfermedad mayor se observó entre pacientes con tumor que contenía una densidad elevada de células CD20+ en el margen invasivo de los tumores (Hi CD20 (im)), y en pacientes con al menos un marcador "Hi" seleccionado entre el grupo que consiste en CD3, CD8 y CDR45RO en al menos una región de los tumores (im y/o ct) presentaba el mejor resultado. En ambas poblaciones base se encontraron proporciones de riesgo y valores de P similares.
Conclusión
En conclusión, los pacientes con una densidad elevada de linfocitos B en el margen invasivo del tumor presentaban una supervivencia libre de enfermedad prolongada mientas que los pacientes con una densidad baja de linfocitos B en el margen invasivo del tumor presentaba un mal pronóstico. La combinación de este marcador con al menos un marcado seleccionado entre el grupo que consiste en CD3, CD8 y CDR45RO en al menos una región del tumor (im y/o ct) también proporcionaba una mejor diferenciación de los pacientes. A continuación se pueden calcular las puntuaciones inmunológicas de acuerdo con las tablas 1-10.
Tabla 1: puntuaciones para CD20 (im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- Hi
- Hi CD20 (im) Bueno 1
- Lo
- Lo CD20 (im) Malo 0
Tabla 2: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im) y CD8 (ct)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD8 (ct) Bueno 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD8 (ct)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD8 (ct)] intermedio 1
- LoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD8 (ct) Malo 0
5
Tabla 3: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im) y CD8 (im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD8 (im) Bueno 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD8 (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD8 (im)] intermedio 1
- LoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD8 (im) Malo 0
Tabla 4: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im) y CD3 (ct)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD3 (ct) Bueno 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD3 (ct)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD3 (ct)] intermedio 1
- LoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD3 (ct) Malo 0
Tabla 5: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im) y CD3 (im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD3 (im) Bueno 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD3 (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD3 (im)] intermedio 1
- LoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD3 (im) Malo 0
10
Tabla 6: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im) y CD45RO (ct)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD45RO (ct) Bueno 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD45RO (ct)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD45RO (ct)] intermedio 1
- LoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD45RO (ct) Malo 0
Tabla 7: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im) y CD45RO (im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD45RO (im) Bueno 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD45RO (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD45RO (im)] intermedio 1
- LoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD45RO (im) Malo 0
15
Tabla 8: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im), CD8 (ct) y CD8 (im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD8 (ct) /Hi CD8 (im) Bueno 3
- Het
- [Hi CD20 (im) / Hi CD8 (ct) /Lo CD8 (im)] o [Hi CD20 (im) / Lo CD8 (ct) /Hi CD8 (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD8 (ct) / Hi CD8 (im)] intermedio 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD8 (ct) / Lo CD8 (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD8 (ct) / Lo CD8 (im)] o [Lo CD20 (im) / Lo CD8 (ct) / Hi CD8 (im)] intermedio 1
- LoLoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD8 (ct) /Lo CD8 (im) Malo 0
Tabla 9: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im), CD3 (ct) y CD3 (im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD3 (ct) /Hi CD3 (im) Bueno 3
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- Het
- [Hi CD20 (im) / Hi CD3 (ct) /Lo CD3 (im)] o [Hi CD20 (im) / Lo CD3 (ct) /Hi CD3 (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD3 (ct) / Hi CD3 (im)] intermedio 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD3 (ct) / Lo CD3 (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD3 (ct) / Lo CD3 (im)] o [Lo CD20 (im) / Lo CD3 (ct) / Hi CD3 (im)] intermedio 1
- LoLoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD3 (ct) /Lo CD3 (im) Malo 0
- Tabla 10: puntuaciones para combinaciones de CD20 (im), CD45RO (ct) v CD45RO
- im)
- Nombre
- Combinación Pronóstico Puntuación
- HiHiHi
- Hi CD20 (im) / Hi CD45RO (ct) /Hi CD45RO (im) Bueno 3
- Het
- [Hi CD20 (im) / Hi CD45RO (ct) /Lo CD45RO (im)] o [Hi CD20 (im) / Lo CD45RO (ct) /Hi CD45RO (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD45RO (ct) / Hi CD45RO (im)] intermedio 2
- Het
- [Hi CD20 (im) / Lo CD45RO (ct) / Lo CD45RO (im)] o [Lo CD20 (im) / Hi CD45RO (ct) / Lo CD45RO (im)] o [Lo CD20 (im) / Lo CD45RO (ct) / Hi CD45RO (im)] intermedio 1
- LoLoLo
- Lo CD20 (im) / Lo CD45RO (ct) /Lo CD45RO (im) Malo 0
Tabla 11: Análisis Univariado de supervivencia sin Enfermedad (DFS) entre pacientes con Estadio l/ll/lll/IV de UICC-TNM
cáncer colorrectal (población base 107) de acuerdo con parámetros clínicos o parámetros innuinoloiiicos
Supervivencia líbre de enfermedad (DFS)
De acuerde con parámetros clínicos
Cn20-jm {Lo - 0, l Ti - I)
CD20 -ÚD-Cnís-ctrI 0 I-2 j-CDS-im
(LoLoLo = 0, LoLoH i/LoH iLo/H íLoH l'H ÍH i Lo =
L HiHiHi = 2)
Precisión Predictiva
índice c
60^3 3
64,0!
Valor
(%) Proporción de riesgo p *
- Ct (95% de IC ) 59 7
- <0 ooo
- 7 4,04 (2,17-7,56)
- j **
- 1,00 (referencia)
- 63,2 12,49(2,46-
- 0,0083
- 9 63,4ó)**s
- **
- 2,83 (1,24-
- 0,2884
- 6,47)***
LOO (referencia)
S
5
CD20-im GD45RO-CU 9 I-2 3-CD45RO-im (LoLoLo = 0, LoLoH i/LoH i Lo/H iLoH i/H ÍH i L<) = l, HiHiHi = 2)
64,62
65,7
8
11,29(2,56- 49,78)*** 5,18 (L08- 9,32)***
0,0047
*+
0,4915
**
Todas las covariables categóricas se transforman en numéricas antes de que entren en el modelo de Cox. La regla de transformación se indica
al lado del nombre del parámetro. Ct: presentación del índice c dependiente del tiempo.
‘Valor de P de rango Log. “Corrección del valor de P con Altman et al. “* Corregido por Hollaender et al. s: significativo. IC representa intervalo de confianza.
REFERENCIAS
A través de la presente solicitud, diversas referencias describen el estado de la técnica a la que pertenece la presente invención.
1. Finn, O.J. Cáncer immunology. N Engl J Med 358, 2704-2715 (2008).
2. Galon, J., et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313, 1960-1964 (2006).
3. Galon, J., Fridman, W.H. y Pages, F. The adaptive immunologic microenvironment in colorectal cancer: a novel 5 perspective. Cancer Res 67, 1883-1886 (2007).
4. Pages, F., et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 353, 2654-2666 (2005).
5. Jemal, A., et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56, 106-130 (2006).
6. Weitz, J., et al. Colorectal cancer. Lancet 365, 153-165 (2005).
10 7. Bindea, G., Mlecnik, B., Fridman, W.H., Pages, F. y Galon, J. Natural immunity to cancer in humans. Curr Opin
Immunol 22, 215-222 (2010).
8. Pages, F., et al. In situ cytotoxic and memory T cells predict outcome in patients with early-stage colorectal cancer. J Clin Oncol 27, 5944-5951 (2009).
9. Atreya, I. y Neurath, M.F. Immune cells in colorectal cancer: prognostic relevance and therapeutic strategies. 15 Expert Rev Anticancer Ther 8, 561-572 (2008).
10. Koebel, C.M., et al. Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state. Nature 450, 903-907 (2007).
11. Shankaran, V., et al. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 410, 1107-1111 (2001).
20 12. Smyth, M.J., Dunn, G.P. y Schreiber, R.D. Cancer immunosurveillance and immunoediting: the roles of
immunity in suppressing tumor development and shaping tumor immunogenicity. Adv Immunol 90, 1-50 (2006).
13. June, C.H. Principles of adoptive T cell cancer therapy. J Clin Invest 117, 1204-1212 (2007).
14. June, C.H. Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic. J Clin Invest 117, 1466-1476 (2007).
Claims (5)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un método para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido que comprende las etapas que consisten en:- determinar la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor (im) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente;- determinar la densidad de un tipo de célula adicional seleccionado entre linfocitos T citotóxicos CD8+ o linfocitos T de memoria CD45RO+ en el margen invasivo del tumor (im) y en el centro del tumor (ct) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente;- comparar cada densidad con un valor de punto de corte; y- proporcionar:a) un buen pronóstico cuando:a1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; ya2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; ya3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte;b) un pronóstico intermedio cuando:b1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; yb2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; yb3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte;ob'1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte; yb'2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; yb'3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte;ob" 1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte;b"2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; yb"3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte;obi) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte;bii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; ybiii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte;ob'i) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte;b'ii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; yb'iii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es mayor que el valor de punto de corte;51015202530ob"i) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte;b"ii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es mayor que el valor de punto de corte; yb"iii) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte;c) un mal pronóstico cuando:c1) la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte; yc2) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el margen invasivo del tumor (im) es menor que el valor de punto de corte; yc3) la densidad de dicho tipo de célula adicional en el centro del tumor (ct) es menor que el valor de punto de corte.
- 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho tipo de célula adicional consiste en células citotóxicas CD8+.
- 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho tipo de célula adicional consiste en linfocitos T de memoria CD45RO.
- 4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho cáncer sólido es cáncer colorrectal.
- 5. Un método para ayudar a predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece cáncer colorrectal que comprende las etapas que consisten en i) determinar la densidad de linfocitos B CD20+ en el margen invasivo del tumor (im) en una muestra de tejido tumoral obtenida a partir de dicho paciente, ii) comparar dicha densidad con un valor de punto de corte e iii) proporcionar un buen pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es mayor que el valor de punto de corte y un mal pronóstico cuando la densidad de linfocitos B en el margen invasivo del tumor es menor que el valor de punto de corte.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12305072 | 2012-01-20 | ||
| EP12305072 | 2012-01-20 | ||
| US201261600752P | 2012-02-20 | 2012-02-20 | |
| US201261600752P | 2012-02-20 | ||
| PCT/EP2013/051008 WO2013107900A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-01-21 | Methods for predicting the survival time of a patient suffering from a solid cancer based on density of b cells |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2671423T3 true ES2671423T3 (es) | 2018-06-06 |
Family
ID=48798696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13701044.3T Active ES2671423T3 (es) | 2012-01-20 | 2013-01-21 | Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido basándose en la densidad de linfocitos B |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9945861B2 (es) |
| EP (1) | EP2805165B1 (es) |
| JP (1) | JP5970560B2 (es) |
| ES (1) | ES2671423T3 (es) |
| WO (1) | WO2013107900A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2701092T5 (es) | 2014-02-24 | 2022-05-12 | Ventana Med Syst Inc | Procedimientos, kits y sistemas para puntuar la respuesta inmunitaria al cáncer por detección simultánea de CD3, CD8, CD20 y FOXP3 |
| ES2955775T3 (es) * | 2015-08-27 | 2023-12-07 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecen cáncer de pulmón |
| CN115198018A (zh) * | 2016-05-09 | 2022-10-18 | 法国国家卫生及研究医学协会 | 患有实体癌症的患者的分类方法 |
| BR112021024374A8 (pt) | 2019-06-03 | 2022-12-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Método para modular um regime de tratamento |
| US20210174908A1 (en) | 2019-11-07 | 2021-06-10 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Classification of tumor microenvironments |
| WO2022002873A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
| US20230266322A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
| CN114019163A (zh) * | 2021-11-02 | 2022-02-08 | 复旦大学附属中山医院 | 基于活化b细胞表达的结肠癌预后诊断用标记物及其用途 |
| CN113834941B (zh) * | 2021-11-02 | 2024-01-05 | 复旦大学附属中山医院 | 基于b细胞表达的结肠癌预后诊断用标记物及其用途 |
| WO2023175366A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Veracyte | Methods for predicting response to an immunotherapeutic treatment in a patient with a cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1777523A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method |
-
2013
- 2013-01-21 JP JP2014552648A patent/JP5970560B2/ja active Active
- 2013-01-21 WO PCT/EP2013/051008 patent/WO2013107900A1/en active Application Filing
- 2013-01-21 EP EP13701044.3A patent/EP2805165B1/en active Active
- 2013-01-21 ES ES13701044.3T patent/ES2671423T3/es active Active
- 2013-01-21 US US14/372,757 patent/US9945861B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2805165A1 (en) | 2014-11-26 |
| JP2015505607A (ja) | 2015-02-23 |
| JP5970560B2 (ja) | 2016-08-17 |
| EP2805165B1 (en) | 2018-03-14 |
| WO2013107900A1 (en) | 2013-07-25 |
| US20140363472A1 (en) | 2014-12-11 |
| US9945861B2 (en) | 2018-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2671423T3 (es) | Métodos para predecir el tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido basándose en la densidad de linfocitos B | |
| Wang et al. | Prognostic value of tumor PD-L1 expression combined with CD8+ tumor infiltrating lymphocytes in high grade serous ovarian cancer | |
| Karam et al. | Caveolin‐1 overexpression is associated with aggressive prostate cancer recurrence | |
| Leth-Larsen et al. | Metastasis-related plasma membrane proteins of human breast cancer cells identified by comparative quantitative mass spectrometry | |
| Bonneau et al. | A subset of activated fibroblasts is associated with distant relapse in early luminal breast cancer | |
| Savci-Heijink et al. | The role of desmoglein-3 in the diagnosis of squamous cell carcinoma of the lung | |
| Tshering et al. | Biomarkers for the diagnosis of cholangiocarcinoma: a systematic review | |
| Chen et al. | Clinicopathological significance of overexpression of TSPAN1, Ki67 and CD34 in gastric carcinoma | |
| US20200041519A1 (en) | Method for the prognosis of survival time of a patient suffering from a solid cancer | |
| Parker et al. | Primary tumour expression of the cysteine cathepsin inhibitor Stefin A inhibits distant metastasis in breast cancer | |
| Dimou et al. | Measurement of aldehyde dehydrogenase 1 expression defines a group with better prognosis in patients with non-small cell lung cancer | |
| Nyström et al. | Type IV collagen as a tumour marker for colorectal liver metastases | |
| AU2017217248B2 (en) | Method of diagnosis | |
| Štemberger et al. | Osteopontin is associated with decreased apoptosis and αv integrin expression in lung adenocarcinoma | |
| KR20180069904A (ko) | 마커 분자를 기반으로 화학요법으로 치료되어야 하는 개체를 식별하는 방법 및 관련 용도 | |
| Wang et al. | Stromal cell-derived factor-1 and vascular endothelial growth factor as biomarkers for lymph node metastasis and poor cancer-specific survival in prostate cancer patients after radical prostatectomy | |
| Chu et al. | Chemokine receptor CXCR4 overexpression predicts recurrence for hormone receptor-positive, node-negative breast cancer patients | |
| JP5792165B2 (ja) | ヒストンマクロｈ２ａアイソフォームに基づいて癌再発のリスクを予測する診断のための判断材料を提供する方法 | |
| EP2135084A1 (en) | Autoimmune regulation of prostate cancer by annexin a3 | |
| Ma et al. | The prognostic value of adhesion molecule CD44v6 in women with primary breast carcinoma: a clinicopathologic study | |
| US20190271702A1 (en) | Methods of treatement of cancer disease by targetting tumor associated macrophage | |
| JP2008035836A (ja) | 腫瘍マーカー | |
| Dang et al. | LAMP1 overexpression predicts for poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma | |
| Pelupessy et al. | CD133, CD44, and ALDH1A1 as cancer stem cell markers and prognostic factors in epithelial ovarian cancer | |
| ES2506115T3 (es) | Empleo de Trefoil Factor-Family 3 (TFF3) en el pronóstico de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal |