JP5969982B2 - 炭酸脱水酵素に対する新規抗体 - Google Patents
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Description
CA−XIIは、様々な種類のヒト癌において高発現している。CA−XIIの過剰発現は、バーネット(Bernett)ら(2008)に記載されるデータ(http://ist.genesapiens.orgより入手)に相応するように乳癌において最も顕著である。
A549細胞を、PBS中の4%(v/v)パラホルムアルデヒドで10分間固定し、PBS及び0.5%(v/v)トリトン−X−100(Triton−X−100)で洗浄し、そして、EXO 6A10抗体と共に、室温で60分間インキュベートした。PBS及びPBS/0.5%(v/v)トリトン‐X‐100(Triton−X−100)で洗浄した後、細胞を蛍光色素標識二次抗体(マウス抗ラットIgG/Cy3)とインキュベートし、次いで、結合した抗体をライカ(Leica)レーザー・スキャニング顕微鏡によって視覚化した。核をDAPIで対比染色した。その結果、CA−XIIの染色は、明らかに、A549細胞の細胞膜と関連している(図3、矢印)。
調査した永久ヒト癌細胞株の大部分は、フローサイトメトリーによって明らかにされるように、細胞表面上にCA−XIIを発現する(図4Aを参照されたい。)。永久ヒト癌細胞株をEXO 6A10(PBS中の2%(v/v)FCS(すなわちウシ胎児血清)中、1:5に希釈されたハイブリドーマ上清)と、氷上で15分間インキュベートし、PBS/2%(v/v)FCS中で3回洗浄し、次いで、特異的二次抗体(ヤギ抗ラットIgG/Cy5)と氷上でさらに15分間染色した。次いで、ベクトン・ディッキンソンFACSカリバー・デバイス(Becton Dicknson FACS Calibur device)及びフロージョー(FlowJo)ソフトウェア[ツリースター(Treestar)社]において、フローサイトメトリーにより、6A10の結合を測定した。特異性が無関係である(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)同一アイソタイプの抗体を対照として用いた(灰色=アイソトープ対照;黒線=EXO 6A10)。末梢血単核細胞(Peripheral blood mononuclear cells; PBMC)及び2つの黒色腫細胞株(不図示)に対する結合は検出できなかった。図4Bには、このイムノブロットで示されるように、CA−XIIが卵巣癌患者の悪性腹水から単離されたエキソソーム上にも存在することが示されている。分画遠心分離(500×g;10,000×g;70,000×g)によって悪性腹水からエキソソームを単離し、PBS中に再懸濁した。標準的なブラッドフォード・アッセイにより、タンパク質濃度を測定した。2μgのタンパク質をニトロセルロース膜上にピペッティングした。膜を様々な一次抗体とインキュベートした。洗浄後、膜を特異的二次抗体(抗ラットIgG/ペルオキシダーゼ)とインキュベートした。ガングリオシドGM1が、コレラ毒素Bサブユニット/ペルオキシダーゼで検出された。ECLシステムで膜を現像した。
EXO 6A10は、スルホンアミド、アゼタゾールアミド(IC50=2.38×10-7M)と比較すると、はるかにより効率的に、CA−XIIを阻害する(IC50=6.14×10-9M)(図5、上部を参照されたい。)。対照的に、EXO 6A10は、CA−IIを有意には阻害しない(図5、下部を参照されたい。)。
CA−XIIの触媒ドメインの三次元構造。関連するアミノ酸残基を示す(ウィッティングトン(Whittington)ら,2001より採録)
96ウェル細胞培養プレート上、PBS中の1%(v/v)アガロースからなるクッション上に、A549肺癌細胞をプレーティングした。これらの条件下では、標準的細胞培養において単層として増殖する大部分の細胞株は、アガロースに接着しない。その代わり、細胞は、自発的に、腫瘍スフェロイドと呼ばれる三次元構造を形成する。
ネズミL929細胞を、ヒトCA−XIIをコードする発現プラスミドでトランスフェクションした。次いで、フローサイトメトリーによって、EXO 6A10の結合を明らかにした(図10、黒線、L929+CA−XII)。対照として、非トランスフェクションL929細胞に対するEXO 6A10の結合を試験した(図10、灰色の領域、L929)。EXO 6A10は、トランスフェクション細胞には結合するが、非トランスフェクション細胞には結合しない。その結果、膜局在過剰発現ヒトCA−XIIの結合が示された。
CA−XIIは、ヒト癌において低酸素症と関連している。膠芽細胞腫株U373及びU251を、正常酸素状態(およそ21%O2)又は低酸素状態(1%O2)の何れかで培養した。CA−XIIは、酸素正常状態下では検出可能な程度には発現していなかった(左のヒストグラム)が、細胞が低酸素状態に維持されている場合には、当該酵素は明らかに誘導されていた(図13)。これらの結果は、CA−XIIが、低酸素状態癌細胞に関して、重要な酵素であることを暗示する。
アルテリオ(Alterio), V., ヒルボ(Hilvo), M., ディフィオレ(Di Fiore), A., スプラン(Supuran), C. T., パン(Pan), P., パーキラ(Parkkila), S., スキャローニ(Scaloni), A., パストレック(Pastorek), J., パストレコバ(Pastorekova), S., ペドーン(Pedone), C., スコザファバ(Scozzafava), A., モンティ(Monti), S. M., 及びデ・シモン(De Simone), G. (2009). 腫瘍関連ヒト炭酸脱水酵素IXの触媒ドメインの結晶構造(Crystal structure of the catalytic domain of the tumor-associated human carbonic anhydrase IX.)、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci U S A) 106, 16233-16238.
Claims (14)
- ヒト炭酸脱水酵素XIIに結合する抗体であって、
(a)VH領域のCDRを決定するアミノ酸配列である、配列番号1(CDR1)、配列番号2(CDR2)及び配列番号3(CDR3)、並びにVL領域のCDRを決定するアミノ酸配列である、配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)及び配列番号6(CDR3);
を含む、抗体。 - 配列番号7のアミノ酸配列によって決定されるVH領域、及び配列番号8のアミノ酸配列によって決定されるVL領域を含む、請求項1に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の抗体。
- (a)標識基、
(b)毒素、又は
(c)抗腫瘍薬
に結合している、請求項1から3の何れか1項に記載の抗体。 - 請求項1から4の何れか1項に記載の抗体をコードする、核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子を発現可能な形態で含む、ベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含む、非ヒト宿主。
- 請求項1から4の何れか1項に記載の抗体を産生するための方法であって、以下を含む、方法:
(a)上記抗体の合成を可能にする条件下で、請求項7に記載の宿主を培養すること;並びに
(b)当該培養物から上記抗体を回収すること。 - 請求項1から4の何れか1項に記載の抗体を含む、診断組成物。
- 請求項1から4の何れか1項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 低酸素症、固形腫瘍、又は眼疾患を治療又は阻害するのに用いるための、請求項1から4の何れか1項に記載の抗体。
- 上記低酸素症が、腫瘍低酸素症、ニューロン低酸素症、脳低酸素症、狭窄、及び虚血から選択される、請求項11に記載の抗体。
- 上記固形腫瘍が、肉腫、神経膠腫、癌腫、中皮腫、リンパ腫、腎臓腫瘍、肺腫瘍、乳房腫瘍、子宮頸部腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、肝臓腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍、及び頭頸部腫瘍から選択される、請求項11に記載の抗体。
- 上記眼疾患が、高眼圧症、緑内障、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ブドウ膜炎、網膜炎、X連鎖性網膜分離症、及び高血圧性網膜症から選択される、請求項11に記載の抗体。
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