JP5968781B2 - 子宮内膜症の治療 - Google Patents
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Description
一定程度の高プロラクチン血症およびそれに伴う子宮内膜症を有する9名の女性の治療認可を得た。研究は以下のように行った:
1] 腹腔鏡検査1:生検で1つの子宮内膜症移植片を採取し、第2の子宮内膜症移植片(生検を採取したものと同様のもの)に非吸収性縫合糸でマーキングした。全ての個体で、手術の前後に写真を撮影した。マーキングした移植片の写真を撮影した(例えば図1A)。生検サンプルを以下のように分析した。治療前のASRMステージ評価を行った。治療前の各患者のPRLレベル(μg/mL)およびCa125レベル(IU/mL)を既知の方法で測定した。
研究デザイン
子宮内膜症患者におけるDrd2−Aの抗血管新生活性の概念(concept)を検討するために、この予備試験は高プロラクチン血症(Drd2−Aの使用が適応される症状)に罹患した患者で実施した。従って、被験体はDrd2−Aの投与を必要とする高プロラクチン血症に罹患しており(PRL>30ng/ml)、子宮内膜症を併発しており、卵巣に顕著な子宮内膜腫(3cmまたはそれ以上)を有し、第1の外科的介入(L1)を必要とし、また、腹腔鏡検査によるセカンドルック(L2)が有益である(癒着形成の可能性が高い)患者である。更なる被験体選定基準は以下の通りである:a)試験開始前に卵管が開存;b)手術前6ヶ月間にホルモン療法を受けていない;c)BMI<22;および、d)L1の診断で、ダグラス窩(cul-de-sac)に少なくとも4つの赤色子宮内膜症病変が、他の全ての病変から少なくとも2cm離れて存在。これらの赤色病変を指標病変と称する。この試験はHospital Universitario Dr Pesetの倫理委員会によって承認されたものである。各被験者にはその目的を詳細に説明し、インフォームドコンセントを得た。
全ての腹腔鏡検査をKarl Storz社(ドイツ)のビデオカメラで録画した。ビデオ画像を表示し、既知のサイズの黒色または灰色のキャップの付いたとがっていない(blunt)金属製プローブを病変に対して垂直に配し、例証的な画像を探査した。適格な画像を取り込み、PCコンピュータにコピーし、ImagePro Plus バージョン6.03(Media Cybernetics社、米国メリーランド州シルバースプリング)ソフトウェアで開き、画像処理を行った。黒色または灰色キャップのサイズを参照として、L1の際に残存させた病変に対する、L2でキナゴリドによって誘発された表面の変化を測定した。
治療前および治療後に採取した生検サンプルについて、免疫蛍光法/免疫組織化学法により当該分野で公知の方法を用いてキナゴリドの血管新生に対する影響を評価した。血管を特異的に染色するCD31(+)シグナルを使用した(血管は褐色に染色される)。血管新生を定量するため、サンプル毎に少なくとも10箇所のランダムな40x顕微鏡視野を撮影し、ImagePro−plusソフトウェアで解析した。血管に相当する目的の領域(褐色に染色)を分割し、マーキングした;また、血管が新生していない領域に相当する部分を分割し、異なるマーキングをした。その後、マーキングした画像を解析して、組織毎に血管新生領域%を明らかにした。治療前および治療後のサンプルの結果を図2に示す。
図1Aおよび1Bはある被験者(“被験者A”)におけるマーキングした移植片の治療前および治療後の写真を示す。腹膜子宮内膜症に対するNorprolacの顕著な作用が肉眼で観察された。腹腔鏡検査を行った外科医の印象では、Norprolacにより総体的な子宮内膜症のステージが実質的に後退した、すなわち子宮内膜症の重篤度が有意に低下した。これはASRMの評価によって裏付けられた(下記参照)。
以下の表(表I)に各患者の治療前および治療後のASRM分類を示す。全ての症例で、子宮内膜症の重篤度(ASRM分類で評価)は低下した。これは治療が有益であることを強く示唆している。
以下の表(表II)に、各患者の治療前および治療後のPRLレベル(μg/mL)およびCa125レベル(IU/ml)を示す。全ての症例で、PRLレベルが有意に低下した。ほとんど全ての症例で、Ca125レベルが有意に低下した。これは、治療が有益であることを強く示唆している。
L1の際に除去した子宮内膜症指標病変、並びに、残存させてL2の際に回収した病変は全て、赤色であった。9名の患者のうち2名で、子宮内膜症指標病変の全てがL2で消失しており、これはキナゴリド治療によって腹膜子宮内膜症病変の退縮が誘導されたことを示している。事実、他の3名の患者は、病変の消失、並びに、病変が残存する場合でもそのサイズの低下が観察された。それ以外の4名の患者では、L2で全ての指標病変が残存したものの、1つを除く全てでサイズが低減した。全体として、当初L1で標識した23の赤色指標病変のうち8つが消失し、15病変だけがL2で回収された。これらの回収病変のうち、1つはサイズが増加し、別の1つは変化がなく、残りの13病変はL1と比較してサイズが低下した。消失した病変を100%のサイズ低下と見なすと、9名の患者のL1で残存させた指標病変の総表面積の平均(36.09±20.56mm2)は、L2での測定で68%低下した(11.57±12.54mm2;p<0.05)。
Claims (15)
- 子宮内膜症の治療および/または予防のためのキナゴリドを含有する医薬組成物であり、1日当たり15から39マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で10から20日間投与し;次いで、1日当たり40から64マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で更に10から20日間投与し;その後、1日当たり65から85マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも2ヶ月間投与するための上記医薬組成物。
- 子宮内膜症の治療および/または予防のためのキナゴリドを含有する医薬組成物であり、1日当たりnマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で10から20日間投与し;次いで、1日当たり2nマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で更に10から20日間投与し;その後、1日当たり3nマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも2ヶ月間投与するためのものであって、nが15から39の整数である上記医薬組成物。
- 該組成物が1日当たり25マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の1日目から15日目まで投与し;次いで、1日当たり50マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の16日目から30日目まで投与し;その後、1日当たり75マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の31日目から少なくとも87日目まで投与するためのものである、請求項1または2に記載される使用のための組成物。
- 高プロラクチン血症に罹患した、または罹患傾向にある被験体における子宮内膜症の治療または予防のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 子宮内膜症および/または疼痛緩和および/または避妊のための他の外科的または内科的治療との併用で投与するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 妊娠した被験体における子宮内膜症の治療または予防のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 子宮内膜症の治療または予防が子宮内膜腺の減少;および/または子宮腔外に存在する子宮内膜組織の減量(または除去);および/または子宮内膜症に伴う1つもしくはそれ以上の症状の低減および/もしくは改善を伴う、請求項1〜6のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 膣内投与のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 総治療期間が16から22週間、好ましくは18から20週間である、請求項1〜8のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 1日当たり65から85マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で投与した後に更に1日当たり15から64マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも1日間投与するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 治療期間中に既定の用量より1日当たり15から30マイクログラムを低減する1から10日間の段階を少なくとも1回含む投与のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 子宮内膜症の再発予防のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載される使用のための組成物。
- 15から300マイクログラムのキナゴリドを含有する、請求項12に記載される医薬組成物。
- それを必要とする患者において子宮内膜症を治療または予防するための医薬の製造におけるキナゴリドの使用であり、該医薬が、1日当たり15から39マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で10から20日間投与され;1日当たり40から64マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で10から20日間投与され;そして、1日当たり65から85マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも2ヶ月間投与される、上記使用。
- 医薬が、1日当たり25マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の1日目から15日目まで;次いで、1日当たり50マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の16日目から30日目まで;その後、1日当たり75マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の31日目から少なくとも87日目まで投与するためのものである、請求項14記載の使用。
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