JP5959506B2 - 妊娠合併症を治療するための体外デバイスおよび方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/334,824号(2010年5月14日出願)および同第61/346,216号(2010年5月19日出願)の利益を主張する(これらのそれぞれが、参照により本明細書中に組み入れられる)。
一般的に、本発明は、妊娠関連高血圧障害を有する被験体の体外治療、および体外治療のためのデバイスに関する。
一般的に、アフェレーシスは、被験体の身体からの血液の取り出しまたは採血、血液からの1種以上の成分の除去、および残余の血液を被験体の身体に輸血することを含む。本発明では、妊娠関連高血圧障害と診断されたかまたはその症状に見舞われている妊娠女性の血液からのsFlt-1の除去(望ましくは、選択的除去)のために、アフェレーシスを用いる。
本発明の方法は、当技術分野で公知であるかまたは本明細書中に記載された妊娠関連高血圧障害(例えば、子癇前症または子癇)の治療のためのいずれかの他の方法と組み合わせることができる。一例では、本発明のアフェレーシス法を、被験体でのsFlt-1レベルを特異的に低下させる(例えば、VEGFもしくはPlGFまたは抗sFlt-1抗体などのsFlt-1結合性ペプチドの使用を介して)か、またはVEGFもしくはPlGFレベルを上昇させるために設計されたin vivoまたはex vivoの治療方法と組み合わせる(例えば、米国特許第7,335,362号;同第7,407,659号;および同第7,435,419号;ならびにPCT公開第WO 2004/008946号および同第WO 2005/077007号を参照されたい)。別の例では、本発明のアフェレーシス法を、可溶性エンドグリンのレベルを低下させる(例えば、抗可溶性エンドグリン抗体の使用を介して)ために設計されたin vivoもしくはex vivoの治療方法と組み合わせるか、またはTGF-β、eNOS、およびPGI2のレベルもしくは生物活性を増大させるいずれかの化合物(例えば、ポリペプチド、小分子、抗体、核酸、およびミメティクス(mimetic))の使用と組み合わせる(例えば、米国特許出願公開第2006/0067937号および同第2007/0104707号;ならびにPCT公開第WO 2006/034507号;および同第WO 2008/030283号を参照されたい)。
本発明のアフェレーシス法は、当技術分野で公知であるかまたは本明細書中に記載された診断法を用いて、妊娠関連高血圧障害(例えば、子癇前症または子癇)をモニタリングする方法と共に行なうことができる。診断法の非限定的な例としては、以下の刊行物に記載されたものなどの、sFlt-1、VEGF、またはPlGFの測定および検出が挙げられる:米国特許第7,335,362号;同第7,407,659号;および同第7,435,419号;ならびにPCT公開第WO 2004/008946号および同第WO 2005/077007号。本発明のアフェレーシス法と共に用いることができる診断法またはモニタリング法の追加の非限定的な例としては、以下の刊行物に記載されたものなどの、可溶性エンドグリン、TGF-β1、TGF-β3、アクチビン-A、BMP2またはBMP7の測定および検出が挙げられる:米国特許出願公開第2006/0067937号および同第2007/0104707号;ならびにPCT公開第WO 2006/034507号および同第WO 2008/030283号。診断法の追加の非限定的な例としては、以下の刊行物に記載されたものなどの、sFlt-1、PlGF、VEGF、可溶性エンドグリン、またはそれらの組み合わせ(例えば、sFlt-1/PlGF)を組み込んだ評価基準(metrics)の使用が挙げられる:米国特許第7,335,362号;同第7,407,659号;および同第7,435,419号;米国特許出願公開第2006/0067937号および同第2007/0104707号;ならびにPCT公開第WO 2004/008946号;同第WO 2005/077007号;同第WO 2006/034507号;および同第WO 2008/030283号。
吸収材の調製
反応容器中で、100mLの多孔性セルロースビーズ(球状タンパク質についての分子量排除限界が5,000,000、粒径45〜105μm)、100mLの水、50mLの2N水酸化ナトリウム、および17mLのエピクロロヒドリンを混合し、40℃にて2時間反応させた。反応後、ビーズを水で十分洗浄し、エポキシ化セルロースビーズを得た。得られたエポキシ化セルロースビーズに、107mLの58%デキストラン硫酸ナトリウム水溶液(硫黄含量18%)を添加してpH9に調整し、全体を45℃にて22時間振盪した。続いて、ゲルを濾別し、水で洗浄した。次に、1.2mLのモノエタノールアミンをゲルに添加し、全体を45℃にて2時間振盪し、未反応のエポキシ基を不活性化させた。続いて、生成物を水で十分洗浄し、デキストラン硫酸固定化セルロースビーズを得た(吸収材A)。
昆虫細胞組み換えヒトsFlt-1(RDIにより製造)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)/0.1%BSAを用いて所定の濃度に調整した。
デキストラン硫酸ナトリウム固定化セルロースビーズを、生理食塩水で平衡化した。試験管に0.5mLのビーズを入れ、過剰な生理食塩水を除去した。試験管に、約4500pg/mLのヒトsFlt-1を含有するヒト血清を3mL加え、全体を37℃にて2時間振盪し、続いて2.5mLの上清を取り出した(上清A)。
ヒトsFlt-1を測定するためのELISAキット(R&D Systems社製造)を用いて、評価工程で調製された各上清中のsFlt-1濃度を測定し、得られたsFlt-1濃度から、吸収率および回収率を算出した。分析結果を、表1に示す。
回収率(%)= (4 × Ca2 - Ca1)/(3.5 × (Cc1 - Ca1)) × 100
Cc1:対照溶液中のsFlt-1濃度
Ca1:上清A中のsFlt-1濃度
Ca2:上清B中のsFlt-1濃度
多孔性セルロースビーズ(球状タンパク質についての分子量排除限界が20,000,000、粒径45〜105μm)を用いたことを除いては実施例1に記載したのと同じようにして、デキストラン硫酸固定化セルロースビーズ(吸収材B)を得た。得られた吸収材Bの評価もまた、実施例1に記載したのと同じように行なった。
多孔性セルロースビーズ(平均粒径195μm)を用いたことを除いては実施例1に記載したのと同じようにして、デキストラン硫酸固定化セルロースビーズ(吸収材C)を得た。得られた吸収材Cの評価もまた、実施例1に記載したのと同じように行なった。
吸収材の調製
まず、100mLの多孔性セルロースビーズ(球状タンパク質についての分子量排除限界が50,000,000、平均粒径約450μm)、22mLの水、31mLの4N水酸化ナトリウム水溶液、および32mLのエピクロロヒドリンを加え、全体を40℃にて2時間撹拌し、反応させた。反応後、ビーズを水で十分洗浄し、エポキシ化セルロースビーズを得た。25mLの水に、7.5gのデキストラン硫酸(硫黄含量約18%)を溶解させて、デキストラン硫酸水溶液を調製し、この溶液を50mLのエポキシ化セルロースビーズに添加した。NaOH水溶液を用いて混合物をアルカリ化し、続いて45℃にて1.5時間反応させた。反応後、ビーズを水および塩化ナトリウム水溶液で十分洗浄した。次に、0.77gのL-トリプトファンの溶液(50mLのNaOH希薄水溶液に溶解)を添加し、全体を50℃にて8時間反応させた。続いて、ビーズを水および塩化ナトリウム水溶液で十分洗浄し、デキストラン硫酸/トリプトファン固定化セルロースビーズを得た(吸収材D)。得られた吸収材Dの評価は、実施例1に記載したのと同じように行なった。
sFlt-1について計算された等電点は、9.78である。本発明者らは、生理的pHであるpH7.5では、sFlt-1タンパク質は主に正に荷電しているとの仮説を立てた。大多数の血漿タンパク質は4〜6の等電点を有し、このことは、生理的pHではこれらが負に荷電していることを示唆する。したがって、本発明者らは、負に荷電した材料を含有する体外カラムはsFlt-1に結合し、したがって子癇前症の患者におけるsFlt-1を除去するのに有用であると仮定した。現在は、ホモ接合型の家族性脂質異常症(LDL受容体に突然変異を有する)の治療の目的で正に荷電したアポリポタンパク質を除去するために用いられる多数の市販製品が市場に出回っている。本発明者らは、約50ng/mLの濃度で内在性sFlt-1を含有する50mLのヒト羊水を添加した廃棄ヒト血液(約900ccの全血)を用いたex vivo実験を行い、以下に示す通り、カラムを3回灌流した後にクリアランス試験を行なった。Pre 0は初期の血中濃度を表し、Pre 1、Pre 2およびPre 3は、1、2、または3ラウンドのカラム通過後の血中濃度を表す。2種類の異なるタイプのデキストラン硫酸カラム(LA15およびDL75)、1種類のアニオン性ポリアクリレートカラム(Dali)、および1種類のヘパリンに基づくカラム(Braun)についてのデータを、以下の表に示す。これらのデータは、デキストラン硫酸カラムがヒト血液からsFlt-1を除去するのに非常に有効であることを実証している。デキストラン硫酸カラムは、子癇前症の患者、特に高循環濃度のsFlt-1を特徴とする患者での治療に役立つ可能性がある。
本発明の具体的実施形態の説明を、例示の目的で示している。これは、網羅的なものであるかまたは本明細書中に記載された具体的な形態に本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明を数種類の実施形態を参照して説明してきたが、特許請求の範囲に示した通りの本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変を行なうことができることが、当業者には理解されるであろう。本明細書中で引用したすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照により本明細書に組み入れられる。
以下に、本発明の実施形態を示す。
(1)可溶性Flt-1(sFlt-1)レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療または改善する方法であって、妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分である、上記方法。
(2)sFlt-1レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の少なくとも1種の症状を治療または改善する方法であって、妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療または改善するのに十分である、上記方法。
(3)妊娠被験体の体液中のsFlt-1レベルを低下させる方法であって、妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、それを必要とする被験体でのsFlt-1レベルを低下させるのに十分である、上記方法。
(4)妊娠被験体の体液中のsFlt-1レベルを低下させる方法であって、妊娠被験体からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該アフェレーシス処置が、それを必要とする被験体でのsFlt-1レベルを低下させるのに十分である、上記方法。
(5)前記薬剤が、負に荷電したポリマーおよび負に荷電した多糖からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(2)または(4)に記載の方法。
(6)前記負に荷電したポリマーが、ポリスチレンスルホン酸およびポリアクリル酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(5)に記載の方法。
(7)前記負に荷電した多糖が硫酸化多糖を含む、(5)に記載の方法。
(8)前記硫酸化多糖が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸およびデキストラン硫酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(7)に記載の方法。
(9)前記薬剤がアニオン性ポリアクリレートを含む、(1)または(3)に記載の方法。
(10)前記薬剤がデキストラン硫酸を含む、(1)または(3)に記載の方法。
(11)前記アフェレーシス処置がリポソーバー(LIPOSORBER)カラムの使用を含む、(10)に記載の方法。
(12)前記アフェレーシス処置が、妊娠被験体から採血するステップおよび前記薬剤を含む体外回路に該血液を通すステップを含む、(1)〜(11)のいずれか1に記載の方法。
(13)前記アフェレーシス処置を、妊娠中に少なくとも1回繰り返す、(1)〜(12)のいずれか1に記載の方法。
(14)前記妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害の2つ以上の症状を有する、(1)〜(13)のいずれか1に記載の方法。
(15)前記妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害を有すると診断される、(1)〜(13)のいずれか1に記載の方法。
(16)前記妊娠被験体が、正常参照、標準、またはレベルと比較した、sFlt-1レベルの上昇またはVEGFもしくはPlGFタンパク質レベルの低下を有する、(3)または(4)に記載の方法。
(17)前記妊娠被験体が、前記正常参照、標準、またはレベルと比較した、sFlt-1レベルの上昇を有する、(16)に記載の方法。
(18)前記正常参照が、前記被験体由来の以前のサンプルである、(16)に記載の方法。
(19)前記正常参照が、妊娠関連高血圧障害を有しない被験体由来のサンプルである、(16)に記載の方法。
(20)前記妊娠被験体が、少なくとも5ng/mLのsFlt-1レベルを有する、(16)または(17)に記載の方法。
(21)前記妊娠被験体が少なくとも妊娠第17週である、(1)〜(20)のいずれか1に記載の方法。
(22)前記妊娠被験体が妊娠第2期である、(1)〜(20)のいずれか1に記載の方法。
(23)前記妊娠被験体が妊娠第3期である、(1)〜(20)のいずれか1に記載の方法。
(24)前記妊娠関連高血圧障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および在胎期間に比べて小さい(SGA)子供を有する妊娠からなる群より選択される、(1)〜(23)のいずれか1に記載の方法。
(25)前記妊娠関連高血圧障害が、子癇前症または子癇である、(24)に記載の方法。
(26)前記アフェレーシス処置が前記sFlt-1レベルを少なくとも20%低下させる、(3)、(4)、または(16)に記載の方法。
(27)前記アフェレーシス処置が前記sFlt-1レベルを少なくとも50%低下させる、(26)に記載の方法。
(28)前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングが、該被験体由来のサンプル中のsFlt-1、遊離VEGF、遊離PlGF、または可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含む、(1)〜(27)のいずれか1に記載の方法。
(29)前記モニタリングが、sFlt-1およびPlGFのレベルを測定するステップ、およびsFlt-1/PlGF比を用いてsFlt-1のPlGFに対する比を算出するステップを含み、陽性参照、標準、またはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後のsFlt-1/PlGFレベルの低下が前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示す、(28)に記載の方法。
(30)sFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルを測定し、陽性参照、標準、もしくはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後のsFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルの低下が前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示す、(28)に記載の方法。
(31)遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルを測定し、参照、標準、もしくはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後の遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルの上昇が前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示す、(28)に記載の方法。
(32)前記モニタリングを用いて前記アフェレーシス処置を繰り返すべきか否かを決定し、該アフェレーシス処置後にsFlt-1もしくは可溶性エンドグリンレベルの低下がないこと、または遊離VEGFもしくは遊離PlGFレベルの上昇がないことが、少なくとも1回の追加のアフェレーシス処置の必要性を示す、(28)に記載の方法。
(33)前記被験体でのsFlt-1レベルが5ng/mL未満になるまで前記アフェレーシス処置を行なう、(1)〜(4)のいずれか1に記載の方法。
(34)前記アフェレーシス処置前にsFlt-1のレベルを測定するステップおよび該アフェレーシス処置中または処置後にsFlt-1のレベルを測定するステップをさらに含み、該アフェレーシス処置前の該sFlt-1レベルと比較して、該アフェレーシス処置中または処置後に該sFlt-1ポリペプチドのレベルが少なくとも10%低下するまで該アフェレーシス処置を行う、(1)〜(27)のいずれか1に記載の方法。
(35)抗凝固薬化合物または抗高血圧薬化合物の使用をさらに含む、(1)〜(34)のいずれか1に記載の方法。
(36)前記抗高血圧薬化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、および硫酸マグネシウムからなる群より選択される、(35)に記載の方法。
(37)体液が血液、血清、または血漿である、(3)または(4)に記載の方法。
(38)前記被験体が、妊娠関連高血圧障害を有するかまたはそれを発症するリスクを有する妊娠ヒト被験体である、(3)または(4)に記載の方法。
(39)前記アフェレーシス処置が、溶出液を用いた前記薬剤の再生をさらに含む、(1)〜(38)のいずれか1に記載の方法。
(40)前記溶出液が無機塩溶液を含む、(39)に記載の方法。
(41)前記無機塩溶液が0.5〜25w/v%生理食塩溶液を含む、(40)に記載の方法。
(42)前記無機塩溶液が3〜10w/v%生理食塩溶液を含む、(40)に記載の方法。
(43)前記無機塩溶液が4〜6w/v%生理食塩溶液を含む、(40)に記載の方法。
(44)前記再生ステップが、アフェレーシス処置を含む治療中に行なわれる、(43)に記載の方法。
(45)前記薬剤が水不溶性多孔性担体に固定化される、(1)〜(44)のいずれか1に記載の方法。
(46)前記水不溶性多孔性担体が、多糖および親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(45)に記載の方法。
(47)前記多糖が、セルロース、ペクチン、キチン、アガロース、カラギーナンおよびデキストランからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(46)に記載の方法。
(48)前記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびシリカゲルからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(46)に記載の方法。
(49)前記水不溶性多孔性担体が、セルロースおよびポリアクリル酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(45)に記載の方法。
(50)sFlt-1レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の治療方法での使用のための、正に荷電したタンパク質に結合する薬剤であって、該薬剤が体外デバイスに結合し、該方法が、該体外デバイスを用いる体液のアフェレーシスを含むアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシスが、該体液からのsFlt-1の除去をもたらし、該薬剤が、デキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む、上記薬剤。
(51)前記アフェレーシス処置が、妊娠被験体から採血するステップおよび前記薬剤を含む体外回路に血液を通すステップを含む、(50)に記載の薬剤。
(52)妊娠関連高血圧障害を有する妊娠被験体由来の体液からsFlt-1を除去するためのin vitroの方法であって、それに結合した薬剤を有する体外デバイスを用いる該体液のアフェレーシスを含み、該アフェレーシスが該体液からのsFlt-1の除去をもたらし、該薬剤がデキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む、上記方法。
(53)妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害を治療するための医薬の製造における、ex vivoでsFlt-1を減少させた自家体液の使用。
(54)前記sFlt-1をアフェレーシス処置により減少させてあり、該アフェレーシス処置は正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該薬剤はデキストラン硫酸またはアニオン性ポリアクリレートを含む、(53)に記載の使用。
(55)前記自家体液が妊娠被験体の血液であり、正に荷電したタンパク質に結合する前記薬剤を含む体外回路に該血液を通すことにより前記sFlt-1を除去する、(54)に記載の使用。
(56)前記アフェレーシス処置を前記妊娠被験体の妊娠中に少なくとも1回繰り返す、(50)もしくは(51)に記載の薬剤、(52)に記載の方法、または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(57)前記妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害の2つ以上の症状を有する、(50)もしくは(51)に記載の薬剤、(52)に記載の方法、または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(58)前記妊娠被験体が妊娠関連高血圧障害を有すると診断される、(50)もしくは(51)に記載の薬剤、(52)に記載の方法、または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(59)前記妊娠被験体が、正常参照、標準、もしくはレベルと比較して、sFlt-1レベルの上昇またはVEGFもしくはPlGFタンパク質レベルの低下を有する、(50)もしくは(51)に記載の薬剤、(52)に記載の方法、または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(60)前記妊娠被験体が、前記正常参照、標準、またはレベルと比較して上昇したsFlt-1レベルを有する、(59)に記載の薬剤、方法、または使用。
(61)前記正常参照が、前記被験体由来の以前のサンプルである、(59)に記載の薬剤、方法、または使用。
(62)前記正常参照が、妊娠関連高血圧障害を有しない被験体由来のサンプルである、(59)に記載の薬剤、方法、または使用。
(63)前記妊娠被験体が少なくとも5ng/mLのsFlt-1レベルを有する、(50)もしくは(51)に記載の薬剤、(52)に記載の方法、または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(64)前記妊娠被験体が少なくとも妊娠第17週である、(50)〜(63)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(65)前記妊娠被験体が妊娠第2期である、(50)〜(63)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(66)前記妊娠被験体が妊娠第3期である、(50)〜(63)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(67)前記妊娠関連高血圧障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および在胎期間に比べて小さい(SGA)子供を有する妊娠からなる群より選択される、(50)〜(66)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(68)前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症または子癇である、(67)に記載の薬剤。
(69)前記アフェレーシス処置が、前記sFlt-1レベルを少なくとも20%低下させる、(50)〜(68)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(70)前記アフェレーシス処置が、前記sFlt-1レベルを少なくとも50%低下させる、(50)〜(68)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(71)前記被験体での前記子癇前症または子癇をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングが該妊娠被験体由来のサンプル中のsFlt-1、遊離VEGF、遊離PlGF、または可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定するステップを含む、(50)に記載の薬剤。
(72)前記モニタリングが、sFlt-1およびPlGFのレベルを測定するステップ、およびsFlt-1/PlGF比を用いてsFlt-1のPlGFに対する比を算出するステップを含み、陽性参照、標準、またはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後のsFlt-1/PlGFレベルの低下が前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示す、(71)に記載の薬剤。
(73)sFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルを測定し、陽性参照、標準、またはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後のsFlt-1または可溶性エンドグリンのレベルの低下が前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示す、(71)に記載の薬剤。
(74)遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルを測定し、参照、標準、またはレベルと比較した前記アフェレーシス処置後の遊離VEGFまたは遊離PlGFのレベルの上昇が前記被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示す、(71)に記載の薬剤。
(75)前記モニタリングを用いて前記アフェレーシス処置を繰り返すべきか否かを決定し、該アフェレーシス処置後にsFlt-1もしくは可溶性エンドグリンレベルの低下がないこと、または遊離VEGFもしくは遊離PlGFレベルの上昇がないことが、少なくとも1回の追加のアフェレーシス処置の必要性を示す、(71)に記載の薬剤。
(76)前記被験体でのsFlt-1レベルが5ng/mL未満になるまで前記アフェレーシス処置を行なう、(50)もしくは(51)に記載の薬剤、(52)に記載の方法、または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(77)前記アフェレーシス処置前にsFlt-1のレベルを測定するステップおよび該アフェレーシス処置中または処置後にsFlt-1のレベルを測定するステップをさらに含み、該アフェレーシス処置前の該sFlt-1レベルと比較して、該アフェレーシス処置中または処置後に該sFlt-1ポリペプチドのレベルが少なくとも10%低下するまで該アフェレーシス処置を行う、(50)または(51)に記載の薬剤。
(78)抗凝固薬化合物または抗高血圧化合物を前記妊娠被験体に投与することをさらに含む、(50)もしくは(51)に記載の薬剤または(53)〜(55)のいずれか1に記載の使用。
(79)前記抗高血圧化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、および硫酸マグネシウムからなる群より選択される、(78)に記載の薬剤または使用。
(80)前記アフェレーシス処置が、溶出液を用いた前記薬剤の再生をさらに含む、(50)〜(79)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(81)前記溶出液が無機塩溶液を含む、(80)に記載の薬剤、方法、または使用。
(82)前記無機塩溶液が0.5〜25w/v%生理食塩溶液を含む、(81)に記載の薬剤、方法、または使用。
(83)前記無機塩溶液が3〜10w/v%生理食塩溶液を含む、(81)に記載の薬剤、方法、または使用。
(84)前記無機塩溶液が4〜6w/v%生理食塩溶液を含む、(81)に記載の薬剤、方法、または使用。
(85)前記再生ステップが、アフェレーシス処置を含む治療中に行なわれる、(81)に記載の薬剤、方法、または使用。
(86)前記薬剤が水不溶性多孔性担体に固定化される、(50)〜(85)のいずれか1に記載の薬剤、方法、または使用。
(87)前記水不溶性多孔性担体が、多糖および親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(86)に記載の薬剤、方法、または使用。
(88)前記多糖が、セルロース、ペクチン、キチン、アガロース、カラギーナンおよびデキストランからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(87)に記載の薬剤、方法、または使用。
(89)前記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびシリカゲルからなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(87)に記載の薬剤、方法、または使用。
(90)前記水不溶性多孔性担体が、セルロースおよびポリアクリル酸からなる群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、(87)に記載の薬剤、方法、または使用。
Claims (12)
- 可溶性Flt-1(sFlt-1)レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療又は改善する方法において使用するための、デキストラン硫酸又はアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤であって、該方法が妊娠被験体の体液からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、前記sFlt-1に結合するデキストラン硫酸又はアニオン性ポリアクリレートの使用を含み、該アフェレーシス処置が、妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療又は改善するのに十分である、上記薬剤。
- sFlt-1レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の少なくとも1種の症状を治療又は改善する方法において使用するための薬剤であって、該方法が妊娠被験体の体液からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、リポタンパク質、アポリポタンパク質、フィブリノーゲン、グロブリン及びC反応性タンパク質から成る群より選択されるタンパク質を含む正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該薬剤が前記sFlt-1に結合し、該アフェレーシス処置が、妊娠関連高血圧障害の少なくとも1つの症状を治療又は改善するのに十分であり、前記薬剤が、負に荷電したポリマー及び負に荷電した多糖から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該負に荷電したポリマーが、ポリスチレンスルホン酸及びポリアクリル酸から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該負に荷電した多糖が硫酸化多糖を含み、又は、
該硫酸化多糖が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸及びデキストラン硫酸から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、
上記薬剤。 - 妊娠被験体の体液中のsFlt-1レベルを低下させる方法において使用するための、デキストラン硫酸又はアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤であって、該方法が妊娠被験体の体液からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、前記sFlt-1に結合するデキストラン硫酸又はアニオン性ポリアクリレートの使用を含み、該アフェレーシス処置が、それを必要とする被験体でのsFlt-1レベルを低下させるのに十分である、上記薬剤。
- 妊娠被験体の体液中のsFlt-1レベルを低下させる方法において使用するための薬剤であって、該方法が妊娠被験体の体液からsFlt-1を体外で除去するステップを含み、該除去がアフェレーシス処置を含み、該アフェレーシス処置が、リポタンパク質、アポリポタンパク質、フィブリノーゲン、グロブリン及びC反応性タンパク質から成る群より選択されるタンパク質を含む正に荷電したタンパク質に結合する薬剤の使用を含み、該薬剤が前記sFlt-1に結合し、該アフェレーシス処置が、それを必要とする被験体でのsFlt-1レベルを低下させるのに十分であり、前記薬剤が、負に荷電したポリマー及び負に荷電した多糖から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該負に荷電したポリマーが、ポリスチレンスルホン酸及びポリアクリル酸から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該負に荷電した多糖が硫酸化多糖を含み、又は、
該硫酸化多糖が、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸及びデキストラン硫酸から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、
上記薬剤。 - 前記アフェレーシス処置が、妊娠被験体から採血するステップ及び前記薬剤を含む体外回路に該血液を通すステップを含み;又は該被験体でのsFlt-1レベルが5ng/mL未満になるまで該アフェレーシス処置が行われ;又は該アフェレーシス処置を、妊娠中に少なくとも1回繰り返し;又は該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害の2つ以上の症状を有し;又は該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害を有すると診断される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための薬剤。
- 前記妊娠被験体が、正常参照、標準、又はレベルと比較した、sFlt-1レベルの上昇又はVEGF若しくはPlGFタンパク質レベルの低下を有し;又は該妊娠被験体が、該正常参照、標準、又はレベルと比較した、sFlt-1レベルの上昇を有し;又は該正常参照が、該被験体由来の以前のサンプルであり;又は該正常参照が、妊娠関連高血圧障害を有しない被験体由来のサンプルであり;又は前記アフェレーシス処置が該sFlt-1レベルを少なくとも20%低下させ、又は該アフェレーシス処置が該sFlt-1レベルを少なくとも50%低下させ;又は該妊娠被験体が、少なくとも5ng/mLのsFlt-1レベルを有し;又は体液が血液、血清、又は血漿であり;又は該被験体が、妊娠関連高血圧障害を有するか又はそれを発症するリスクを有する妊娠ヒト被験体である、請求項3又は4に記載の使用のための薬剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための薬剤であって、
前記妊娠関連高血圧障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、及び在胎期間に比べて小さい(SGA)子供を有する妊娠から成る群より選択され、又は、
該妊娠関連高血圧障害が、子癇前症又は子癇であり;又は、
該方法が、前記アフェレーシス処置前にsFlt-1のレベルを測定するステップ及び該アフェレーシス処置中又は処置後にsFlt-1のレベルを測定するステップをさらに含み、該アフェレーシス処置前の該sFlt-1レベルと比較して、該アフェレーシス処置中又は処置後に該sFlt-1ポリペプチドのレベルが少なくとも10%低下するまで該アフェレーシス処置を行い;又は、
該方法が、該被験体での該妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングが、該被験体由来のサンプル中のsFlt-1、遊離VEGF、遊離PlGF、又は可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含み、又は、
該モニタリングが、sFlt-1及びPlGFのレベルを測定するステップ、及びsFlt-1/PlGF比を用いてsFlt-1のPlGFに対する比を算出するステップを含み、陽性参照、標準、又はレベルと比較した該アフェレーシス処置後のsFlt-1/PlGFレベルの低下が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、又は、
sFlt-1又は可溶性エンドグリンのレベルを測定し、陽性参照、標準、若しくはレベルと比較した該アフェレーシス処置後のsFlt-1又は可溶性エンドグリンのレベルの低下が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、又は、
遊離VEGF又は遊離PlGFのレベルを測定し、参照、標準、若しくはレベルと比較した該アフェレーシス処置後の遊離VEGF又は遊離PlGFのレベルの上昇が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、又は、
該モニタリングを用いて該アフェレーシス処置を繰り返すべきか否かを決定し、
該アフェレーシス処置後にsFlt-1若しくは可溶性エンドグリンレベルの低下がないこと、又は遊離VEGF若しくは遊離PlGFレベルの上昇がないことが、少なくとも1回の追加のアフェレーシス処置の必要性を示す、
上記使用のための薬剤。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための薬剤であって、該方法が、抗凝固薬化合物又は抗高血圧薬化合物の使用をさらに含み、又は、
該抗高血圧薬化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、及び硫酸マグネシウムから成る群より選択され;又は、
前記アフェレーシス処置が、溶出液を用いた該薬剤の再生をさらに含み、又は、
該溶出液が無機塩溶液を含み、又は、
該無機塩溶液が0.5〜25w/v%生理食塩溶液を含み、若しくは該無機塩溶液が3〜10w/v%生理食塩溶液を含み、若しくは該無機塩溶液が4〜6w/v%生理食塩溶液を含み;又は、
該薬剤が水不溶性多孔性担体に固定化され、又は、
該水不溶性多孔性担体が、セルロース及びポリアクリル酸から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該水不溶性多孔性担体が、多糖及び親水性ポリマーから成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該多糖が、セルロース、ペクチン、キチン、アガロース、カラギーナン及びデキストランから成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びシリカゲルから成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、
上記使用のための薬剤。 - sFlt-1レベルの上昇を有する妊娠被験体での妊娠関連高血圧障害の治療方法での使用のための、リポタンパク質、アポリポタンパク質、フィブリノーゲン、グロブリン及びC反応性タンパク質から成る群より選択されるタンパク質を含む正に荷電したタンパク質に結合するデキストラン硫酸又はアニオン性ポリアクリレートを含む薬剤であって、該薬剤が体外デバイスに結合し、該方法が、該体外デバイスを用いる体液のアフェレーシスを含み、該アフェレーシスが、該体液からのsFlt-1の除去をもたらし、又は、該アフェレーシス処置が、妊娠被験体から採血するステップ及び前記薬剤を含む体外回路に血液を通すステップを含み、該アフェレーシス処置が、前記妊娠関連高血圧障害を治療するのに十分である、上記薬剤。
- 前記アフェレーシス処置を前記妊娠被験体の妊娠中に少なくとも1回繰り返し;又は、
該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害の2つ以上の症状を有し;又は、
該妊娠被験体が、妊娠関連高血圧障害を有すると診断され;又は、
該妊娠被験体が、正常参照、標準、若しくはレベルと比較して、sFlt-1レベルの上昇又はVEGF若しくはPlGFタンパク質レベルの低下を有し、又は、
該妊娠被験体が、該正常参照、標準、又はレベルと比較して上昇したsFlt-1レベルを有し、又は、
該正常参照が、該被験体由来の以前のサンプルであり、又は、
該正常参照が、妊娠関連高血圧障害を有しない被験体由来のサンプルであり;又は、
該妊娠被験体が、少なくとも5ng/mLのsFlt-1レベルを有し;又は、
該妊娠被験体が少なくとも妊娠第17週であり;又は、
該妊娠被験体が妊娠第2期であり;又は、
該妊娠被験体が妊娠第3期であり;又は、
該妊娠関連高血圧障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、及び在胎期間に比べて小さい(SGA)子供を有する妊娠から成る群より選択され、又は、該妊娠関連高血圧障害が子癇前症又は子癇であり;又は、
該アフェレーシス処置が、該sFlt-1レベルを少なくとも20%低下させ;又は、
該アフェレーシス処置が、該sFlt-1レベルを少なくとも50%低下させる、
請求項9に記載の使用のための薬剤。 - 前記被験体での前記子癇前症又は子癇をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングが該妊娠被験体由来のサンプル中のsFlt-1、遊離VEGF、遊離PlGF、又は可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定するステップを含み、又は、
該モニタリングが、sFlt-1及びPlGFのレベルを測定するステップ、及びsFlt-1/PlGF比を用いてsFlt-1のPlGFに対する比を算出するステップを含み、陽性参照、標準、又はレベルと比較した前記アフェレーシス処置後のsFlt-1/PlGFレベルの低下が該被験体での前記妊娠関連高血圧障害の改善を示し、又は、
sFlt-1又は可溶性エンドグリンのレベルを測定し、陽性参照、標準、又はレベルと比較した該アフェレーシス処置後のsFlt-1又は可溶性エンドグリンのレベルの低下が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、又は、
遊離VEGF又は遊離PlGFのレベルを測定し、参照、標準、又はレベルと比較した該アフェレーシス処置後の遊離VEGF又は遊離PlGFのレベルの上昇が該被験体での該妊娠関連高血圧障害の改善を示し、又は、
該モニタリングを用いて該アフェレーシス処置を繰り返すべきか否かを決定し、該アフェレーシス処置後にsFlt-1若しくは可溶性エンドグリンレベルの低下がないこと、又は遊離VEGF若しくは遊離PlGFレベルの上昇がないことが、少なくとも1回の追加のアフェレーシス処置の必要性を示し、又は、
前記方法が、該アフェレーシス処置前にsFlt-1のレベルを測定するステップ及び該アフェレーシス処置中又は処置後にsFlt-1のレベルを測定するステップをさらに含み、該アフェレーシス処置前の該sFlt-1レベルと比較して、該アフェレーシス処置中又は処置後に該sFlt-1ポリペプチドのレベルが少なくとも10%低下するまで該アフェレーシス処置を行い、又は、
前記方法が、抗凝固薬化合物又は抗高血圧化合物を該妊娠被験体に投与することをさらに含み、又は、
該抗高血圧化合物が、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、及び硫酸マグネシウムから成る群より選択される、
請求項9に記載の使用のための薬剤。 - 前記被験体でのsFlt-1レベルが5ng/mL未満になるまで前記アフェレーシス処置を行ない;又は、
該アフェレーシス処置が、溶出液を用いた前記薬剤の再生をさらに含み、又は、
該溶出液が無機塩溶液を含み、又は、
該無機塩溶液が0.5〜25w/v%生理食塩溶液を含み、又は、
該無機塩溶液が3〜10w/v%生理食塩溶液を含み、又は、
該無機塩溶液が4〜6w/v%生理食塩溶液を含み、又は、
前記再生ステップが、アフェレーシス処置を含む治療中に行なわれ;又は、
前記薬剤が水不溶性多孔性担体に固定化され、又は、
該水不溶性多孔性担体が、多糖及び親水性ポリマーから成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該多糖が、セルロース、ペクチン、キチン、アガロース、カラギーナン及びデキストランから成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びシリカゲルから成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含み、又は、
該水不溶性多孔性担体が、セルロース及びポリアクリル酸から成る群より選択される少なくとも1種の構成要素を含む、
請求項9に記載の使用のための薬剤。
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