CN102884006B - 治疗妊娠并发症的体外设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征为用于治疗患有妊娠相关高血压疾病，如先兆子痫或子痫的受试者的体外方法。本发明另外的特征为用于患有妊娠相关高血压疾病，如先兆子痫或子痫的受试者的体外治疗的设备。

Description

治疗妊娠并发症的体外设备和方法
相关申请的引用
本申请要求于2010年5月14日提交的美国临时专利申请号61/334,824以及于2010年5月19日提交的美国临时专利申请号61/346,216的权益，其中的每一个通过引用结合在此。
技术领域
总体而言，本发明涉及对患有妊娠相关高血压疾病的受试者（受治疗者）的体外治疗，以及用于体外治疗的设备。
背景技术
先兆子痫是一种高血压、水肿和蛋白尿的综合症，影响5%至10%的妊娠，并导致大量的母亲和胎儿发病率和死亡率。先兆子痫每年导致全世界至少200,000例孕妇死亡。先兆子痫的症状通常在妊娠第20周以后出现，并且通常通过常规监测妇女的血压和尿而检测到。然而，这些监测方法不能有效诊断早期的综合症，如果能得到有效的治疗，早期诊断可以降低受试者或发育中胎儿的风险。
目前还没有已知的用于治愈先兆子痫的方法。先兆子痫的严重程度可以从轻度变为威胁生命。轻度形式的先兆子痫可以通过卧床休息和经常监测来治疗。对于中度至重度的病例，建议住院治疗并接受血压药物治疗或抗惊厥药物以预防发生癫痫。如果状况（病况）变得威胁母亲或婴儿的生命，则要终止妊娠并在足月前分娩婴儿。
已经报道几个因素与胎儿和胎盘的发育有关，更具体地，与先兆子痫有关。这些因素包括血管内皮生长因子（VEGF）、可溶性Flt-1受体（sFlt-1）、胎盘生长因子（PlGF）、和可溶性内皮因子。VEGF是内皮细胞特异性分裂原（促内皮细胞特异性分裂原，cell-specificmitogen）、血管生成诱导剂和血管通透性调节剂（血管通透性介质，mediatorofvascularpermeability）。VEGF也已显示出对于肾小球毛细血管修复的重要性。VEGF作为同源二聚体（同源双体）与以下两个同源跨膜酪氨酸蛋白激酶受体之一结合：fms-样酪氨酸激酶（fms-liketyrosinekinase）（Flt-1）和激酶结构域受体（kinasedomainreceptor）（KDR），它们在从许多不同组织中获得的内皮细胞中具有差异化表达。Flt-1，而不是KDR，被有助于胎盘形成的滋养层细胞高度表达。PlGF是一种VEGF家族的成员，也参与胎盘的发育。PlGF被细胞滋养层及合胞体滋养层表达，并且能够诱导内皮细胞的增殖、迁移和活化。PlGF作为同源二聚体与Flt-1受体结合，但不与KDR受体结合。PlGF和VEGF都有助于促分裂原活性和血管生成，它们对于胎盘发育至关重要。
缺乏跨膜和受体的胞浆结构域的可溶性Flt-1（sFlt-1）以高亲和性结合至VEGF，但不会刺激内皮细胞的有丝分裂发生。通过发育的胎盘中的滋养层细胞对血管生成的信号通道和促有丝分裂的信号通道的仔细调节对维持适当的增殖、迁移和血管生成至关重要。
因此，需要一种安全有效的治疗方法用来治疗妊娠相关高血压疾病，包括先兆子痫和子痫，理想地是在最重度症状开始之前。
发明内容
本发明是基于发现用于治疗妊娠相关高血压疾病（包括先兆子痫和子痫）的体外方法。本发明的特征还是用于治疗妊娠相关高血压疾病的体外设备。
我们之前已经发现来自患有高血压相关的妊娠并发症（包括先兆子痫）的孕妇胎盘组织样品中，sFlt-1水平显著提高。（参见例如，美国专利号7,335,362；7,407,659；和7,435,419以及PCT公开号WO2004/008946和WO2005/077007，通过引用结合在此）。已知sFlt-1通过起“生理库（physiologicsink）”的作用来拮抗VEGF和PlGF，并且对于患有先兆子痫或子痫的妇女，sFlt-1可能耗尽这些胎盘必不可少的必需量的血管生成因子和促有丝分裂因子。过量的sFlt-1还可通过分解（断裂）维持血脑障壁的内皮细胞和/或衬于脑脉络丛的内皮细胞分解（断裂）而导致先兆子痫或子痫，从而引起脑水肿和子痫中所见的惊厥的发作。对抗过量的sFlt-1影响的方法，允许大量提高生长因子和促有丝分裂因子，该方法对治疗妊娠相关高血压疾病是有用的。
我们已经惊奇地发现，之前用于有效地从血液中除去带正电的蛋白的体外分离（血液成分部分清除，血浆分离置换，apheresis）方法，如载脂蛋白，可以用来从患有与高血压相关的妊娠并发症（包括先兆子痫）的孕妇血液中除去sFlt-1。
因此，一方面，本发明的特征为一种治疗或改善怀孕受试者中的妊娠相关高血压疾病的至少一种症状的方法（例如，具有升高的sFlt-1的怀孕受试者），该方法包括利用分离步骤（血液成分部分清除步骤，血浆分离置换步骤，apheresisprocedure）体外地（在身体外，extracorporeally）除去来自怀孕受试者的sFlt-1的步骤，其中分离步骤包括使用一种药剂（例如，带负电的聚合物或多糖），其结合于带正电的蛋白（例如，脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白），且其中分离步骤足以治疗或改善妊娠相关高血压疾病的至少一种症状。
另一方面，本发明的特征为一种用于降低受试者体液中sFlt-1水平的方法，其包括利用分离步骤从怀孕受试者中体外除去sFlt-1的步骤，其中分离步骤包括与带正电的蛋白（例如，脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白）结合的药剂，且其中分离步骤足以依受试者所需降低其sFlt-1水平。
另一方面，本发明的特征为一种与带正电的蛋白结合的药剂，其用在用于治疗怀孕受试者中的妊娠相关高血压疾病的方法中，其中该药剂被结合至体外设备，且其中该方法包括分离步骤，该分离步骤包括借助于体外设备对体液进行分离，且其中分离使得从体液中除去sFlt-1。在各种实施方式中，药剂包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯。在某些实施方式中，与带正电的蛋白结合的药剂不包括肝素。在另外的实施方式中，与正常参照、标准或水平相比较，怀孕受试者的sFlt-1水平升高，并且药剂包括肝素。在各种实施方式中，分离步骤包括抽出怀孕受试者的血液并引导血液流经包括药剂的体外回路（流路）。
另一方面，本发明特征为一种用于从患有妊娠相关高血压疾病的怀孕受试者的体液中除去sFlt-1的体外方法，其中该方法包括利用其中结合有药剂的体外设备分离体液且其中分离的结果是从体液中除去sFlt-1。在各种实施方式中，该药剂包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯。在某些实施方式中，与带正电的蛋白结合的药剂不包括肝素。在其它实施方式中，与正常参照、标准或水平相比较，怀孕受试者的sFlt-1水平升高，并且药剂包括肝素。在各种实施方式中，分离步骤包括抽出怀孕受试者的血液并引导血液流经包括药剂的体外回路。
另一方面，本发明的特征为来自已经离体降低sFlt-1的自体体液在制造用于治疗怀孕的受试者中的妊娠相关高血压疾病的药物中的应用。在一个实施方式中，sFlt-1已经通过分离步骤减少，其中分离步骤包括与带正电的蛋白结合的药剂的使用。在各个实施方式中，该药剂包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯。在某些实施方式中，与带正电的蛋白结合的药剂不包括肝素。在其它实施方式中，当与正常参照、标准或水平相比较时，怀孕受试者的sFlt-1水平升高，并且药剂是肝素。在各个实施方式中，分离步骤包括抽出怀孕受试者的血液并引导血液流经包括药剂的体外回路。在其它实施方式中，自体体液是怀孕受试者的血液且sFlt-1通过引导血液流经包括与带正电的蛋白结合的药剂的体外回路除去。
在上述每一方面的各个实施方式中，该药剂包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯，或不包括肝素。
在上述每一方面的某些实施方式中，与正常参照、标准或水平相比较，怀孕受试者的sFlt-1水平升高，并且药剂包括肝素。
在上述每一方面的一个实施方式中，体液中的sFlt-1水平降低为5ng/ml或更低。在另一个实施方式，体液中的sFlt-1水平降低为2ng/ml或更低。在另一个实施方式，体液中的sFlt-1水平降低为1ng/ml或更低。
在上述每一方面的一个实施方式中，分离步骤包括抽出怀孕受试者的血液并引导血液流经包括与带正电的蛋白（例如，脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白）结合的药剂的体外回路的步骤。
在上述每一方面的各个实施方式中，与带正电的蛋白结合的药剂包括带负电的聚合物或带负电的多糖（例如，磺化多糖、聚苯乙烯磺酸、和聚丙烯酸）。在一个实施例中，带负电的聚合物包括聚苯乙烯磺酸或聚丙烯酸。在另一个实施方式中，带负电的多糖包括磺化多糖。非限制性实例包括多糖，该多糖包括硫酸葡聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、或硫酸肝素（heparinsulfate），特别地，其中怀孕受试者具有上升的sFlt-1水平。
在上述每一方面的各个实施方式中，药剂利用水不溶性多孔载体（其包括亲水多孔载体（例如，多糖、亲水聚合物））固定。多糖的非限制性实例包括纤维素、果胶、甲壳素、琼脂糖、卡拉胶、和葡聚糖。亲水聚合物的非限制性实例包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、和硅胶。在一个实施方式中，水不溶性多孔载体包括纤维素或聚丙烯酸。
在上述每一方面的各个实施方式中，药剂填充在包括分离柱（apheresiscolumn）的筒体（柱体，cartridge）中。可以用于本发明各种实施方式中的分离柱的非限制性实例，包括LIPOSORBER柱（硫酸葡聚糖；Kaneka）；LIPOSORBERLA-15柱（硫酸葡聚糖；Kaneka）；LIPOSORBERD柱（硫酸葡聚糖；Kaneka）；H.E.L.P柱；Therasorb柱，或DALI柱（阴离子型聚丙烯酸酯；FreseniusSE）。所希望的分离柱是基于硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯的柱。
在上述每一方面的各个实施方式中，分离步骤进行一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、或根据在妊娠期间所需要的多个次数。理想地，分离步骤降低受试者中的sFlt-1水平至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在其它希望的实施方式中，分离步骤降低受试者中的sFlt-1水平超过61%。这种降低可以是在所有分离步骤完成之后的总的降低或是在单独一个分离步骤之后的降低。在上述每一方面的另一个实施方式中，分离步骤将受试者中的sFlt-1水平降至与孕龄相匹配的正常对照或参照中的sFlt-1水平。在上述每一方面的另一个实施方式中，分离步骤将受试者中的sFlt-1水平降至与孕龄相匹配的正常对照或参照中的sFlt-1水平的20%、10%、5%、或2%之内。
在上述每一方面的其它实施方式中，怀孕受试者具有超过一种的妊娠相关高血压疾病症状。妊娠相关高血压疾病症状的实例在现有技术中是已知的或者在本文中加以描述的。与正常的参照、标准、或水平相比较，怀孕受试者可以具有升高的sFlt-1水平或降低的VEGF或PlGF蛋白水平。在一个实施方式中，相对于正常的参照、标准、或水平，怀孕受试者具有升高的sFlt-1水平。正常的参照可以是来自受试者先前的样品或来自未患有妊娠相关高血压疾病的受试者的样品。在一个实施方式中，进行分离步骤之前，怀孕受试者的sFlt-1水平至少为2ng/ml或至少为5ng/ml。
在本发明的各实施方式中，怀孕受试者为至少17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40周妊娠、在妊娠中三月（妊娠中期，secondtrimesterofpregnancy）、或在妊娠末三月（妊娠晚期，thirdtrimesterofpregnancy）。受试者也可以是产后受试者。怀孕受试者可以被诊断患有妊娠相关高血压疾病或有发展为妊娠相关高血压疾病的风险。妊娠相关高血压疾病的非限制性实例包括先兆子痫、子痫、妊娠高血压、慢性高血压、HELLP（溶血、肝酶升高和低血小板）综合症、和具有小于胎龄（孕龄小）（SGA）的胎儿的妊娠。在一个实施方式中，妊娠相关高血压疾病是先兆子痫或子痫。
在本发明的各个实施方式中，该方法还包括通过测量来自受试者的体液中的sFlt-1、游离VEGF、游离PlGF、或可溶性内皮因子多肽的水平，来监测受试者中的妊娠相关高血压疾病（例如，先兆子痫或子痫）。
在上述每一方面的另一个实施方式中，测量sFlt-1或可溶性内皮因子水平，并且与sFlt-1或可溶性内皮因子水平的阳性参照、标准或水平相比较，分离之后sFlt-1或可溶性内皮因子水平下降表明改善了受试者的妊娠相关高血压疾病。在一个实施方式中，阳性参照是来自同一受试者怀孕早期或分离之前的样品。
在上述每一方面的另一个实施方式中，测量游离VEGF或游离PlGF的水平，而且与阳性参照、标准或水平相比较，分离之后相应的游离VEGF或游离PlGF水平增加表明改善了受试者的妊娠相关高血压疾病。在一个实施方式中，阳性参照是来自同一受试者怀孕早期或分离之前的样品。
在各个实施方式中，监测用来确定分离步骤是否应当重复。在一个实施例中，在分离步骤之后，sFlt-1或可溶性内皮因子水平没有下降或游离VEGF或游离PlGF水平没有上升，则表明需要至少进行一次额外的分离步骤。在各个实施方式中，没有下降或上升可以指没有可检测到的下降或上升，或指下降或上升不足以提供治疗益处。
在上述每一方面的另一个实施方式中，sFlt-1多肽水平小于5ng/ml，理想地，小于2ng/ml，表明改善了先兆子痫或子痫。在另一个实施方式中，提供分离步骤直至受试者中的sFlt-1水平低于2ng/ml。在另一个实施方中，相对于治疗前的值，在进行治疗期间或进行治疗之后测量的sFlt-1水平的下降或VEGF或PlGF多肽或核酸水平的上升表明改善了先兆子痫或子痫。
在上述每一方面的另一个实施方式中，该方法包括在分离步骤之前测量sFlt-1水平，以及在分离步骤期间或之后测量sFlt-1水平，其中进行分离步骤直至与分离步骤之前的sFlt-1水平相比较，在分离步骤期间或之后的sFlt-1多肽水平被降低了至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。理想地，sFlt-1多肽水平被降低了超过61%。
在另一个实施方式中，在治疗之前、治疗期间或治疗之后，可以用度量或比率来监测sFlt-1、VEGF、PlGF、或可溶性内皮因子的水平。例如，先兆子痫抗血管生成指数（PAAI）：[sFlt-1/VEGF+PlGF]或sFlt-1/PlGF可以在治疗期间用来监测受试者的进展。在一个实施方式中，与相同受试者先前的测量值相比较，PAAI值或sFlt-1/PlGF值的下降表明改善了先兆子痫或子痫。在其它实施方式中，PAAI值低于20，更优选地，低于10表明改善了先兆子痫或子痫。在治疗期间或之后测量的PAAI或sFlt-1/PlGF水平的降低也能够表明分离治疗的有效量或持续时间。在一个实施例中，进行了分离步骤，使得PAAI低于20。在另一个实施例中，进行了分离步骤，使得PAAI低于10。在另一个实施方式中，进行了分离步骤，使得所测量的sFlt-1/PlGF水平，例如，在Elecsys平台（Roche），低于或等于80。在优选的实施方式中，sFlt-1、PlGF、或VEGF水平的测量进行两次或更多次，并且这些测量之间的水平变化用于监测治疗或用于确定分离治疗的适当的持续时间和用量。在另一个实施例中，与阳性参照、标准或水平相比较，分离之后的PAAI或sFlt-1/PlGF水平表明改善了受试者的妊娠相关高血压疾病。在一个实施方式中，阳性参照是来自相同受试者怀孕早期或分离之前的样品。
在优选的实施方式中，本文所描述的诊断和监测方法用来在治疗期间监测受试者或用来确定有效治疗剂量或用来确定所需的治疗次数。在一个实施方式中，相对于治疗之前的值，在给予治疗期间或治疗之后所测量的sFlt-1多肽或核酸水平的下降表明改善了先兆子痫或子痫。在这样一个实施方式中，临床医生可以决定停止分离（血液成分部分清除，血浆分离置换）治疗。在另一个实施方式中，相对于治疗之前的值，给予治疗期间或治疗之后所测量的sFlt-1多肽或核酸水平没有下降或上升，表明需要继续进行分离（血液成分部分清除，血浆分离置换）治疗。
任何现有技术中已知的或本文中所描述的诊断方法（例如，参见例如美国专利申请号7,335,362、7,407,659、和7,435,419；美国专利申请公开号2006/0067937和2007/0104707；和PCT公开号WO2004/008946、WO2005/077007、WO2006/034507、和WO2008/030283），可以在治疗之前、治疗期间或治疗之后，用来监测受试者的先兆子痫或子痫。
在本发明所有方面的各个实施方式中，该方法还包括给予怀孕受试者抗凝血药物化合物或抗高血压化合物。抗高血压化合物的非限制性实例包括烟碱（尼古丁）、茶碱、腺苷、硝苯吡啶（硝苯地平）、米诺地尔、和硫酸镁。
在本发明所有方面的各个实施方式中，体液是血液、血清或血浆。在本发明上述方面的其它实施方式中，受试者是怀孕的人、产后的人或非人类（例如，母牛、马、绵羊、猪、山羊、狗或猫）。在一个实施方式中，受试者是具有发展为妊娠相关高血压疾病的风险的怀孕的人。
在上述每一方面的各个实施方式中，分离步骤包括再生分离柱的步骤，其中，再生分离柱的步骤包括洗脱液（例如，包括无机盐溶液的洗脱液）的使用。在一个实施例中，用包括0.5-25w/v%无机盐溶液或盐水或3-10w/v%盐水的洗脱液，对在治疗期间容量已经减少的分离筒体进行再生。在希望的实施方式中，4-6w/v%盐水用作洗脱液来对分离筒体进行再生。再生可以在利用分离步骤治疗期间或之后进行。
此外，本发明还提供了本文所描述的方法与下列文献中所描述的任何治疗、诊断或监测方法的结合（联用）：美国专利申请号7,335,362；7,407,659；和7,435,419；美国专利申请公开号2006/0067937和2007/0104707；和PCT公开号WO2004/008946；WO2005/077007；WO2006/034507；和WO2008/030283，其中的每一个通过引用结合在此。
就本发明的目的而言，在下面定义了下列缩略语和术语。
“改变”是指一种变化（提高或降低）。改变可以包括通过本领域已知的标准方法（如像下面描述的那些方法）检测的基因或多肽表达水平上的变化。此处所用的改变包括蛋白质水平10%的变化，优选25%的变化，更优选40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多的表达水平的变化。
“分离（血液成分部分清除，血浆分离置换，apheresis）”、“单采（血成分提出，hemapheresis）”、或“提取（血液成分提取，pheresis）”是指从血液、血浆、血清或它们的流分中除去特定成分的过程。分离（血液成分部分清除）可以用来除去、分离或收集血液、血浆、血清或它们的流分中的一种或几种特定成分。通常，分离包括从受试者体内抽取（withdrawal）血液、从血液中除去一种或几种成分、以及将剩余血液输回到受试者体内。
“结合”是指非共价或共价相互作用，优选非共价，其将两个分子保持在一起。非共价相互作用包括但不限于，氢键、带电基团之间的离子相互作用、范德华相互作用、以及非极性基团之间的疏水相互作用。这些相互作用的一种或几种可以介导两个分子之间的相互结合。结合可以表现出差异性，如特异性或选择性。
“体重指数”是指通过利用身高和体重测量而得出的一个数值，它给出了体重是否落在健康范围内的一般指征。通常用来确定体重指数的公式是一个人的体重（以千克计）除以一个人的身高（以米计）的平方，或体重（kg）/（身高（m））2。
“化合物”是指任何小分子的化学化合物（肽基（peptidyl）或非肽基（non-peptidyl））、抗体、核酸分子、多肽或它们的片段。
“内皮因子”或“Eng,”也被称为CD105，是指具有内皮因子生物活性的哺乳动物生长因子（参见，例如美国专利申请号20060067931和20070104707；WO2006034507；WO2008/030283；Fonsatti等人，Oncogene22:6557-6563,2003;Fonsatti等人,Curr.CancerDrugTargets3:427-432,2003；和Cheifetz等人，J.Biol.Chem.267:19027-19030(1992)），并且与下列基因库（GenBank）登录号：AAH29080和NP031958（小鼠）、AAS67893（大鼠）、NP000109、P17813、VSP004233、CAA80673（猪）、和CAA50891、AAC63386、BT006872.1或X72012.1（人）中定义的，或美国专利号6,562,957中所描述的任意一个蛋白同源。
“可溶性内皮因子多肽”或“sEng”是指任何循环的、非膜结合形式的内皮因子，其包括至少一部分的内皮因子蛋白的细胞外部分，并且基本上（例如，60%、70%、80%、90%、995%、96%、97%、98%、99%、或100%）同一于编码内皮因子蛋白的细胞外部分的氨基酸序列。（参见，例如美国专利申请公开号2006/0067937和2007/0104707、以及PCT公开号WO2006/034507和WO2008/030283）。
“片段”是指多肽或核酸分子的一部分。这部分包括，优选地，至少为参照的核酸分子或多肽整个长度的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%。片段可包含10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、1800个或更多个核苷酸或10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、640个或更多个氨基酸。
“孕龄”是指胎儿年龄的参照值，从母亲最后一次月经周期的第一天计算，通常以周提及。
“妊娠高血压”是指妊娠20周后没有蛋白尿的高血压的发展。
“先兆子痫或子痫的历史”是指受试者她们本人或有关家庭成员中之前诊断有先兆子痫或子痫或妊娠诱发的高血压。
“子宫内生长迟缓（IUGR）”是指导致出生重量相对于针对胎儿孕龄预测的胎儿重量低10%的综合症。目前世界卫生组织（WorldHealthOrganization）对低出生重量的标准是体重小于2,500gm（5lbs.8oz.）或者根据美国针对种族、产次以及婴儿性别而制定的出生体重表格，低于相对于孕龄的10个百分点（Zhang和Bowes,Obstet.Gynecol.86:200-208,1995）。这些低出生重量婴儿还被称为“小于胎龄（孕龄小）（SGA）”。已知先兆子痫是与IUGR或SGA相关的病症。
“药学可接受的载体”是指对于接受治疗的哺乳动物是生理学上可接受的并且保持所给予化合物的治疗性能的载体。一种例示性的药学可接受的载体物质是生理盐水。其它生理学可接受的载体和它们的配制品是本领域技术人员已知的且在下列文献中加以描述，例如，在Remington’sPharmaceuticalSciences,(20thedition),ed.A.Gennaro,2000,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。
“胎盘生长因子（PlGF）”是指哺乳动物生长因子，它与基因库（GenBank）登录号P49763、AAP35846、AAH01422或NM002632.4定义的蛋白质或它们的同种型或片段同源，并且具有PlGF生物活性。PlGF被胎盘中的细胞滋养层及合胞体滋养层表达，且PlGF生物活性包括内皮细胞，特别是滋养层细胞的增值、迁移、及活化的诱导。
“妊娠相关高血压疾病”是指与血压升高相关的或特征为血压升高的任何状况（病况）或疾病或妊娠。这些状况（病况）包括先兆子痫（包括早发先兆子痫、重度先兆子痫）、子痫、妊娠高血压、HELLP综合症、（溶血、肝酶升高、低血小板）、胎盘早剥、慢性高血压、子宫内生长迟缓的妊娠，和小于胎龄（孕龄小）（SGA）胎儿的妊娠。应该注意，尽管SGA胎儿的妊娠并不经常与高血压有关，但是它也包括在这一定义之中。
“先兆子痫”是指多系统疾病，其特征在于具有蛋白尿或水肿、或两者、肾小球功能障碍、脑水肿、肝水肿或凝血异常的高血压，这是由于怀孕或近期怀孕的影响。所有形式的先兆子痫，如，早发、轻度、中度和重度的先兆子痫都包括在这一定义之中。先兆子痫通常发生在妊娠第20周之后。先兆子痫通常被定义为下列症状的一些组合：（1）妊娠20周之后，收缩期血压（BP）>140mmHg且舒张期血压BP>90mmHg（通常测量两次，间隔4至168小时），（2）新发生的蛋白尿（利用测验片进行尿液分析为1+，24-小时尿液收集品中蛋白含量>300mg，或单次随机的尿液样品的蛋白/肌酐比率>0.3），和（3）至产后12周高血压和蛋白尿消失。重度先兆子痫通常定义为（1）舒张期BP>110mmHg（通常测量两次，间隔4至168小时）或（2）蛋白尿，其特征在于24小时尿液收集品中蛋白测量值为3.5g或更高，或利用测验片测量的两次随机尿液样品具有至少3+蛋白。在先兆子痫中，高血压和蛋白尿通常彼此在7天内发生。在重度先兆子痫中，可同时出现严重的高血压、严重的蛋白尿和HELLP综合症（溶血、肝酶升高、血小板较低）或子痫，或者每次出现一种症状。HELLP综合症，其特征在于表现为血小板减少（<100000细胞/μl）、升高的LDH（>600IU/L）和升高的AST（>70IU/L）。有时候，重度先兆子痫可导致癫痫发作（seizures）的发展。这种严重的综合症形式称为“子痫”。子痫还可以包括若干器官或组织的功能异常或损害，如肝脏（例如，肝细胞损害、门静脉周坏死）和中枢神经系统（例如，脑水肿和脑出血）。癫痫病（seizures）发生的病因被认为继发于脑水肿和肾脏小血管病灶痉挛。
“早发先兆子痫”是指症状发作<37周的先兆子痫。
“蛋白”或“多肽”或“多肽片段”是指任何多于两个氨基酸的链，不管翻译后的修饰(例如，糖基化或磷酸化)，构成所有或部分天然发生的多肽或肽，或构成非天然发生的多肽或肽。
“对照”或“参照”是指用于比较目的的任何样品、标准或水平。对于诊断或治疗监测目的，对照样品可以是从同一个受试者取得的在先的样品（例如，从之前的时间点或症状开始之前所取得的样品）。对照样品的非限制性实例包括：来自未患有妊娠相关高血压疾病（如先兆子痫或子痫）的怀孕受试者或受试者组的样品；其为怀孕的受试者或受试者组，但是样品是在怀孕早期取得的（例如，在妊娠前三个月（妊娠早期）或妊娠中三月（妊娠中期）或在检查出妊娠相关高血压疾病（如先兆子痫或子痫）之前）；其为怀孕的且没有妊娠相关高血压疾病（如先兆子痫或子痫）历史的受试者或受试者组；其为未怀孕的受试者或受试者组；已知正常浓度的纯化的多肽参照样品（即，没有指示出妊娠相关高血压疾病，如先兆子痫或子痫）。对照样品的其它实例可以由来自发展为或诊断出患有妊娠相关高血压疾病之前的受试者或受试者组（的样品）制备。“对照标准或水平”或“正常参照标准或水平”是指来自对照样品的值或数量。例如，对照标准或水平可以是来自与样品受试者相匹配的正常的受试者或受试者组的值或数量，例如，通过至少下列标准之一相匹配：年龄、性别、重量、胎儿孕龄、母亲年龄、妊娠前母亲血压、妊娠期间母亲血压、母亲的BMI、胎儿重量、诊断出先兆子痫或子痫之前、以及先兆子痫或子痫的家族史。“阳性对照”或“阳性参照”样品、标准或值是来自已知患有妊娠相关高血压疾病的受试者或受试者组的样品或值或数量。例如，阳性对照样品可以来自患有妊娠相关高血压疾病（例如，先兆子痫或子痫）的受试者或受试者组，其与样品受试者至少通过下列标准之一相匹配：胎儿孕龄、母亲年龄、妊娠前母亲血压、妊娠期间母亲血压、母亲的BMI、胎儿重量、诊断出妊娠相关高血压疾病之前、以及妊娠相关高血压疾病的家族史。“上升的sFlt-1水平（升高的sFlt-1水平）”是指高于正常参照标准或水平的sFlt-1水平。
“降低或抑制”是指引起整体降低优选10%或更多的能力，更优选20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。当它涉及蛋白或核酸水平的降低时，降低是指，与未经治疗的样品相比较，蛋白和核酸水平下降优选10%或更多，更优选20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。在一个实施方式中，将进行分离（血浆分离置换）步骤，使得怀孕受试者血液中的sFlt-1水平被降低至少10%、20%、30%、40%、50%或更多。sFlt-1水平可以在进行分离（血浆分离置换）之前测量，并且在进行分离（血浆分离置换）期间或之后再次测量用于作对比。
“样品”是指体液(例如，血液、血清、血浆、尿、唾液、羊水或脑脊髓液)、组织样品、细胞或其它从受试者获得的样品。在一个实施方式中，用于分离（血浆分离置换）的样品是血液样品。
“可溶性Flt-1（sFlt-1)”（也被称为VEGF-R1）是指Flt-1受体的可溶性形式，即与由基因库（GenBank）登录号U01134、NM_001153392、NM_001159920、或EU368830定义的蛋白或它们的同种型或片段同源，并且具有sFlt-1生物活性。sFlt-1多肽的生物活性可以利用任何标准方法来检验，例如，通过检验sFlt-1与VEGF的结合。sFlt-1没有跨膜功能域和sFlt-1受体的细胞质酪氨酸激酶功能域。sFlt-1可以与VEGF和PlGF高亲和性结合，但是它不能诱导增殖或血管生成，因此其功能与Flt-1和KDR受体不同。sFlt-1最初是从人脐带内皮细胞中纯化的，而后期显示为在体内由滋养层细胞产生。如本文中所用的，sFlt-1可以包括任何sFlt-1家族成员或同种型（例如，可替换地，拼接的（spliced）同种型）。sFlt-1还可以指由Flt-1受体的酶裂解而得到的降级产物或片段，并且其保持了sFlt-1生物活性。
“特异性结合”是指识别并结合本发明的多肽的化合物，但是其基本上不识别和结合样品，例如，生物样品（其天然地包括本发明的多肽）中的其它分子。
“特异性除去”或“选择性除去”是指除去一种多肽或成分（例如，利用分离），而基本上没有除去样品（例如，血液）中的其它多肽或成分。
“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人或非人类哺乳动物，如母牛、马、绵羊、猪、山羊、狗或猫。包括在此定义中的是怀孕的、产后的和非怀孕的哺乳动物。
“先兆子痫的症状”是指下列任何一种：（1）妊娠20周之后，收缩期血压（BP）>140mmHg且舒张期BP>90mmHg，（2）新发生的蛋白尿（利用测验片进行尿液分析为1+，24-小时尿液收集品中的蛋白含量>300mg，或随机的尿液样品的蛋白/肌酐比率>0.3），和（3）至产后12周高血压和蛋白尿消失。先兆子痫的症状还可以包括肾功能障碍和肾小球内皮增生或肥大。“子痫的症状”是指由于怀孕或新近怀孕影响所致的下列任何一种症状的发展：癫痫发作（seizures）、昏迷、血小板减少症、肝水肿、肺水肿和脑水肿。
“治疗量”是指当给予患有先兆子痫或子痫的患者时，足以引起本文所描述的先兆子痫或子痫症状定性或定量减轻的用量。“治疗量”还可以指当给予患有先兆子痫或子痫的患者时，通过本文所描述的测定方法的测量，足以引起可溶性内皮因子或sFlt-1的表达水平降低或VEGF或PlGF的表达水平提高的用量。
“治疗”或“改善”是指给予一种化合物或药物组合物或给予离体治疗（例如，分离）来治疗或改善状况（病况，condition）或症状（例如，本文所描述的妊娠相关高血压疾病的症状）。对于“治疗疾病”或使用“治疗性治疗”是指对已患有疾病的受试者给予治疗以改善受试者的状况（病况）。优选地，受试者被诊断为或确定为具有发展为妊娠相关高血压疾病的倾向（诱因，predisposition）。与相当（等价）的未受治疗的对照相比较，这样的改善或治疗程度改善接受治疗的受试者的状况或症状至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、或100%，如通过任何标准技术测量的。
“血管内皮生长因子（VEGF）”是指与下列文献中定义的生长因子同源的哺乳动物生长因子：美国专利申请号5,332,671、5,240,848、5,194,596，和Charnock-Jones等人（Biol.Reproduction,48:1120-1128,1993），且具有VEGF生物学活性。VEGF以糖基化同型二聚体存在，并且包括至少四种不同的可选择性剪接的同种型。天然的VEGF的生物活性包括促进血管内皮细胞或脐带静脉内皮细胞的选择性生长，以及诱导血管生成。如本文所使用的，VEGF包括任何VEGF家族成员或同种型（例如，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF189、VEGF165或VEGF121）或VEGF的任何修饰形式（Tischer等人，J.Biol.Chem.266,11947-11954,1991；Neufed等人，CancerMetastasis15:153-158,1996），其在美国专利申请号6,447,768；5,219,739；和5,194,596中加以描述，通过引用结合在此。尽管优选的是人VEGF，但本发明并不限于人类的形式，还可以包括其它动物形式的VEGF（例如，小鼠、大鼠、狗、或鸡）。
从下列优选实施方案以及从权利要求的描述，可以很容易地了解本发明的其它特征和优点。
具体实施方式
我们已经惊奇地发现包括那些先前已知的并用于从血液中除去带正电的蛋白（如低密度脂蛋白或载脂蛋白）的分离（血浆分离置换，apheresis）方法和设备，可以用来从血液中除去sFlt-1。这样的分离（血浆分离置换）方法和设备可以用来治疗或改善妊娠相关高血压疾病的症状。
我们已经发现曾经用于除去脂蛋白的分离方法对于sFlt-1的特异性除去是有效的，因为多数血浆蛋白的等电点在4至6之间，而sFlt1等电点大于9.5。尽管分离（血浆分离置换）工艺可能仍然结合于并除去一些LDL和其它带正电的蛋白如纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白，由于其等电点的原因，该方法仍将有对sFlt-1的选择性。
分离方法和设备
一般地，分离（血浆分离置换）包括从受试者体内移出或抽取（withdrawal）血液，从血液中除去一种或多种成分，以及将剩余血液输回受试者体内。在本发明中，分离（血浆分离置换）用于除去，希望地是从被诊断有或患有妊娠相关高血压疾病的症状的孕妇血液中选择性除去sFlt-1。
分离步骤和设备是现有技术中已知的，并可以用于本发明。具体地，本发明包括先前用于除去带正电的蛋白，如低密度脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白的分离方法和试剂（例如，带负电的聚合物或多糖）的使用。本发明的分离方法通常利用包含药剂（例如，用水不溶性多孔载体固定的磺化多糖类、聚苯乙烯磺酸类、和聚丙烯酸类）的筒体（cartridge）、柱、或过滤器，且药剂选择性地结合于sFlt-1并除去sFlt-1而完整地留下其它血液成分。这些药剂的非限制性实例包括磺化多糖（例如，透明质酸、硫酸软骨素（chondroitinsulfate）、硫酸角蛋白、硫酸肝素（heparinsulfate）、硫酸葡聚糖（dextransulfate））、聚苯乙烯磺酸、和聚丙烯酸。水不溶性多孔载体包括可以包含多孔载体如（但不限于）多糖（例如、纤维素、果胶、甲壳素、琼脂糖、卡拉胶、葡聚糖）的亲水多孔载体和亲水聚合物（例如，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、硅胶）。所有这些分子已经用在现有技术中已知的用于除去特定血液蛋白，例如低密度脂蛋白，脂蛋白（a）（Lp（a））或血浆蛋白（包括但不限于球蛋白、纤维蛋白原、和C-反应蛋白（CPR））的分离设备和步骤中。虽然用于选择性除去sFlt-1的肝素介导的、阴离子型聚丙烯酸酯介导的、和硫酸葡聚糖介导的分离（血浆分离置换）都包含在本发明的各个实施方式的范围内，但硫酸葡聚糖介导的分离是优选的。
如上所述，药剂可以利用水不溶性多孔载体固定。当使用血浆作为无细胞体液（cell-freebodyfluid）时，对于水不溶性多孔载体，平均粒径可以是5至1,000μm，优选25至1,000μm，最优选50至300μm，而在这些载体与血液接触的情况下，水不溶性多孔载体的平均粒径是5至1,000μm，优选250至1,000μm，而最优选250至600μm。当血液中含有柠檬酸用作抗凝血剂时，对于水不溶性多孔载体的平均粒径是5至1,000μm，优选100至600μm，而最优选250至300μm。当血液中含有肝素用作抗凝血剂时，对于水不溶性多孔载体的平均粒径是5至1,000μm，优选250至1,000μm，而最优选350至600μm。
这些水不溶性多孔载体的非限制性实例包括分子量排除（即，在凝胶渗透色谱法中，不能进入孔中（被排除）的分子之中具有最小分子量的分子的分子量（ExperimentalHighPerformanceLiquidChromatography，由HiroyukiHatano和ToshihikoHanai编辑，KagakuDojin））极限为10,000至5,000,000，优选160,000至5,000,000，而最优选200,000至5,000,000。通常对球状蛋白类（globularproteins）、葡聚糖类、聚乙二醇类等的分子量排除极限（molecularweightexclusionlimit）有良好的研究。本发明所用的载体适合利用从球状蛋白获得的值。
现有技术中已知的用于除去带正电的脂蛋白的市售的分离柱或分离设备的非限制性实例包括（硫酸葡聚糖介导的分离；KanekaPharma)；DL75（Octanova，KanekaPharma）；H.E.L.P.TM（肝素介导的分离；Braun），TheraSorbTM（Miltenyi）；和DALI（阴离子型聚丙烯酸酯；FreseniusSE）。虽然对本领域技术人员而言，分离步骤是现有技术中已知的，但还是在下面提供了示例性的方法。
在一个实施例中，患者的血液一旦离开手臂中的静脉，就利用膜血浆过滤器（membraneplasmafilter）将血浆与血液的其余部分分离。血浆遇到肝素缓冲溶液或硫酸葡聚糖缓冲溶液时发生反应，使得sFlt-1被除去。之后，sFlt-1降低的血浆可选地通过另外的过滤器以除去其它蛋白或污染物质。然后将sFlt-1降低的血浆与患者的血液合并，并且输送回患者体内。
在另一个实施例中，从患者静脉中抽出血液并直接引导到设备中，该设备将血浆与血液中的细胞成分分离。然后将血浆引导到吸附器中。不同的吸附器中包含选择性地保留sFlt-1蛋白的特异性基质（例如，肝素、阴离子型聚丙烯酸酯、或硫酸基葡聚糖）。血浆通过吸附器的基质之后，与剩余的血液成分再合并，并且输送回患者体内。
在另一个实施例中，利用标准分离设备将来自患者的血液在体外循环。利用差速离心（differentialcentrifugation）或滤膜（膜过滤器，membranefilter）将血液分离成细胞组分（红细胞、白细胞和血小板）和液体（血浆）组分。然后将血浆泵入到目标分离设备中，在其中sFlt-1将结合到固定化肝素或硫酸葡聚糖上。然后将耗尽sFlt-1的血浆与血液的细胞组分混合并输送回患者体内。
典型地，分离设备将被构造成筒体（cylinder），该筒体带有一个入口允许血浆从一端进入，并在相对端有一个出口允许净化的血浆流出并被输送回患者体内。可以在本发明范围内设计其它的设备构造。分离筒（apheresiscartridge）可以用作一次性使用设备或者可以再生并多次使用。
在一个实施例中，用包含0.5-25w/v%无机盐溶液和3-10w/v%盐水溶液（salinesolution）的洗脱液，对在治疗期间容量降低的分离筒进行再生。在希望的实施方式中，用4-6w/v%盐水溶液对分离筒进行再生。
希望地，肝素介导的、阴离子型聚丙烯酸酯介导的、或硫酸葡聚糖介导的分离将除去患者血液中至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、或40%的sFlt-1，以及患者血液中45%、50%、55%、60%、65%、70%、或75%之多的sFlt-1。在希望的实施方式中，从患者血液中除去25%或更多，50%或更多，60%或更多，或75%或更多的sFlt-1。在一个实施方式中，除去了sFlt-1，使得受试者的sFlt-1水平回到20%、10%、5%、2%之内或等价于孕龄相匹配的正常的对照或参照的水平。sFlt-1水平的标准测定在现有技术中是已知的，且可以在分离前、分离中或分离后用于测量患者血液中的sFlt-1水平。在一个实施方式中，与分离前的水平相比较，分离方法致使从患者血液中清除至少50%的sFlt-1蛋白。
在一个实施方式中，将血液输送回受试者体内之前，将其pH值恢复到正常的生物水平。
在本发明的方法中除去的sFlt-1蛋白可以是其全长，或是其sFlt-1片段（例如，来自酶的切断（cleavage）或降解），sFlt-1的同种型（例如，选择性剪接的（alternativelyspliced）），游离的、总的或结合的sFlt-1。
本发明的分离步骤可以在诊断出妊娠相关高血压疾病（例如，先兆子痫或子痫）之后，并且在妊娠相关高血压疾病的临床症状（例如，先兆子痫或子痫）发作之前或之后进行。在一个实施方式中，确定了具有发展先兆子痫的风险的患者，测量并监测其sFlt-1水平。与正常参照对照、水平、或标准值或曲线相比较时，当sFlt-1水平上升时，临床医生可以开始分离治疗。可以给予一次治疗，或重复治疗直至症状缓解（减少，diminish）；sFlt-1水平至少被降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多；sFlt-1水平回到怀孕早期确定的正常水平或基础水平（baselinelevel，基线值）或在怀孕早期（例如，在妊娠前三个月（妊娠早期）或妊娠中三月（妊娠中期）期间）确定的正常水平或基础水平的20%、10%、5%、或2%之内；婴儿分娩；妊娠终止；受试者被认为是稳定的或不再需要治疗；或妊娠相关高血压疾病被充分治疗并且不再需要治疗。分离治疗之后，表明改善的其它参数包括胎儿生长加速，延长妊娠至妊娠34周后，高血压改善和/或蛋白尿改善。
在一个实施例中，在中期妊娠（妊娠第二期，secondtrimester）开始治疗。在另一个实施例中，在妊娠晚期（妊娠末三月，thirdtrimester）开始治疗。在另一个实施例中，在17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40周开始治疗并持续直至没有必要再治疗。
联合治疗（联合疗法）
本发明的方法可以与现有技术中已知的或本文所描述的用于治疗妊娠相关高血压疾病（例如，先兆子痫或子痫）的任何其它方法联合（联用）。在一个实施例中，本发明的分离方法与体内（invivo）或离体（exvivo）治疗方法联合，被设计为特异性降低sFlt-1水平（例如，通过利用sFlt-1结合肽如VEGF或PlGF或抗-sFlt-1抗体）或增加受试者中的VEGF或PlGF水平（参见例如美国专利号7,335,362；7,407,659；和7,435,419；以及PCT公开号WO2004/008946和WO2005/077007）。在另一个实施例中，本发明的分离方法与体内或离体治疗方法联合，被设计为降低可溶性内皮因子的水平（例如通过使用抗-可溶性内皮因子抗体）或与所使用的任何化合物（例如，多肽、小分子、抗体、核酸、及模拟物（mimetic））联合，这些化合物提高TGF-β、eNOS、和PGI2的水平或生物活性（参见，例如，美国专利申请公开号2006/0067937和2007/0104707；以及PCT公开号WO2006/034507；和WO2008/030283。）
希望地，本发明的特征为一种或多种本文所描述的治疗药剂的联合使用。我们之前的发现指出可溶性内皮因子和sFlt-1可以协同起作用，通过分别地干扰TGF-β1和VEGF信号通路，可能收敛NOS信号通路，从而诱发血管损伤和和妊娠相关高血压疾病，本发明的治疗方法包括用以降低sFlt-1水平或活性或者增加VEGF或PlGF水平或活性的分离方法与降低可溶性内皮因子水平或活性或者增加TGF-β、NOS、或PGI2水平或活性的化合物联合（联用）。本领域技术人员会理解为此目的可以联合使用任何药剂。例如，特异性地结合至可溶性内皮因子的抗体可以与本发明的分离方法联合被给予。在另一个实施例中，提高TGF-β1水平或活性的化合物可以与本发明的分离方法联合被给予，以便靶向（target）内皮因子和sFlt-1通路两者。可替换地，也可以使用基于葡聚糖的（例如，硫酸葡聚糖）或基于肝素的分离方法与利用对抗sFlt-1或可溶性内皮因子或两者的抗体的靶向分离方法（例如，利用衬有（lined）抗可溶性内皮因子或sFlt-1的柱并通过该柱循环患者的血液）的联合。
此外，本发明的分离方法可以和任何已知方法联合以有利于分离过程。在一个实施例中，在分离之前、之中和之后给予受试者抗凝血治疗（anti-coagulanttherapy）。在另一个实施例中，在治疗过程中给予受试者液体（例如，盐水）作为补液。
在另一个实施方式中，本发明提供用于与本文所描述的任何治疗方法联合的任何慢性高血压药物的使用。用于治疗妊娠期高血压的药物包括甲基多巴（methyldopa）、盐酸肼屈嗪（盐酸肼苯哒嗪，hydralazinehydrochloride）或拉贝洛尔（labetalol）。对于这些药物中的每一种来说，投药和剂量的模式由医生和厂商的说明书来决定。
监测
本发明的分离方法可以与利用现有技术已知的或本文所描述的诊断方法用来监测妊娠相关高血压病症（例如，先兆子痫或子痫）的方法一起进行。诊断方法的非限制性实例包括如在美国专利号7,335,362；7,407,659；和7,435,419；以及PCT公开号WO2004/008946和WO2005/077007中所描述的对sFlt-1、VEGF、或PlGF的测量和检测。其它可与本发明的分离方法一起使用的诊断或监测方法的非限制性实例包括如美国专利申请公开号2006/0067937和2007/0104707；以及PCT公开号WO2006/034507和WO2008/030283中所描述的可溶性内皮因子、TGF-β1、TGF-β3、激活素-A、BMP2、或BMP7的测量和检测。其它诊断方法的非限制性实例包括如美国专利号7,335,362；7,407,659；和7,435,419；美国专利申请公开号2006/0067937和2007/0104707；以及PCT公开号WO2004/008946；WO2005/077007；WO2006/034507；和WO2008/030283中所描述的合并的sFlt-1、PlGF、VEGF、可溶性内皮因子或其组合（例如，sFflt-1/PlGF）的度量（metrics）的使用。
在一个实施例中，给予分离治疗直至血液、血浆、或血清的sFlt-1水平低于5ng/ml，希望地，低于2ng/ml，或直至sFlt-1水平回到先兆子痫或子痫开始前确定的基础水平。在另一个实施例中，可以给予分离治疗直至血清PlGF水平上升至约400pg/mL或血清PlGF水平回到先兆子痫或子痫开始前确定的基础水平。在这个实施方式中，重复测量可溶性内皮因子、sFlt-1、PlGF、和VEGF或这些中的任意一个或全部的水平，作为一种不仅诊断疾病还监测先兆子痫和子痫的治疗和管理的方法。
实施例
实施例1：
制备吸附剂
在反应容器中，将100ml的多孔纤维素珠（cellulosebeads）（对于球状蛋白的分子量排除极限为5,000,000，粒径为45至105μm），100ml水、50ml、2N的氢氧化钠和17ml环氧氯丙烷混合，并在40℃下反应2小时。反应结束后，用水彻底清洗珠体得到环氧化的纤维素珠。向所获得的环氧化的纤维素珠中加入107ml、58%的葡聚糖硫酸钠（硫含量为18%）水溶液以调节pH值为9，并将其整体在45℃下振荡22小时。然后将凝胶滤出并用水清洗。接下来，向凝胶中加入1.2ml的单乙醇胺并将其整体在45℃下振荡2小时以使未反应的环氧基团失活。然后将产物用水彻底清洗以给出硫酸葡聚糖固定化的纤维素珠（吸附剂A）。
制备人类sFlt-1溶液
用磷酸盐缓冲的盐水（PBS）/0.1%BSA将昆虫细胞重组人类sFlt-1（InsectcellrecombinanthumansFlt-1）（由RDI制造）调节到预定浓度。
评价吸附剂
用生理盐水使葡聚糖硫酸钠固定化的纤维素珠平衡。将0.5ml的纤维素珠放置于试管中，并除去过量的生理盐水。向试管中加入3ml含有约4500pg/ml人类sFlt-1的人类血清，将其整体在37℃下振荡2小时，然后移出2.5ml上清液（上清液A）。
处理之后，向吸附剂浆液中加入3ml洗脱液（5%的氯化钠水溶液），将其整体在37℃下振荡2小时，然后移出2.5ml上清液（上清液B）。
分别地，将3ml含有约4500pg/ml人类sFlt-1的人类血清加入到0.5ml生理盐水中替代吸附剂。将其整体在37℃下振荡2小时以制备对照溶液。
分析方法
利用R&DSystems公司制造的用于测量人类sFlt-1的ELISA试剂盒，测量评价过程中制备的每个上清液中的sFlt-1浓度，且根据所获得的sFlt-1浓度，计算吸附率和回收率。分析结果列于表1中。
针对吸附率和回收率的计算公式在下面示出。
吸附率（%）=(Cc1-Ca1)/Cc1×100
回收率（%）=(4×Ca2-Ca1)/(3.5×(Cc1-Ca1))×100
Cc1：对照溶液中的sFlt-1浓度
Ca1：上清液A中的sFlt-1浓度
Ca2：上清液B中的sFlt-1浓度
实施例2：
除了使用多孔纤维素珠（对于球状蛋白的分子量排除极限为2,000,000，粒径为45至105μm）以外，按照与实施例1所描述的相同的方式，获得硫酸葡聚糖固定化纤维素珠体（吸附剂B）。所获得的吸附剂B的评价按照与实施例1相同的方式进行。
实施例3：
除了使用多孔纤维素珠（平均粒径为195μm）以外，按照与实施例1所描述的相同的方式，获得硫酸葡聚糖固定化的纤维素珠（吸附剂C）。所获得的吸附剂C的评价按照与实施例1相同的方式进行。
实施例4：
制备吸附剂
首先，加入100ml多孔纤维素珠（对于球状蛋白的分子量排除极限为50,000,000，平均粒径为约450μm），22ml水、31ml、4N的氢氧化钠和32ml环氧氯丙烷，并将其整体在40℃下搅拌2小时以使其反应。反应后，用水彻底清洗珠体得到环氧化的纤维素珠。将7.5g的硫酸葡聚糖（硫含量为约18%）溶解在25ml水中以制备硫酸葡聚糖水溶液，然后将该溶液加入到5ml环氧化的纤维素珠中。用氢氧化钠水溶液将混合物调节为碱性，然后在45℃下反应1.5小时。反应后，将珠体用水和氯化钠水溶液彻底清洗。接下来，加入50ml溶解有0.77g的L-色氨酸的稀氢氧化钠水溶液，并使其整体在50℃下反应8小时。然后将珠体用水和氯化钠水溶液彻底清洗以给出硫酸葡聚糖和色氨酸固定化的纤维素珠（吸附剂D）。所获得的吸附剂D的评价按照与实施例1相同的方式进行。
分别使用吸附剂A至吸附剂D的实施例1至实施例4的分析结果列于表1中。
表1
吸附剂 吸附率% 回收率%
A 90 80
B 85 81
C 36 81
D 42 19
实施例5.体外（身体外）除去sFlt-1
计算的对于sFlt1的等电点是9.78。我们假定生理pH值为7.5，则sFlt1蛋白将主要带正电。多数血浆蛋白的等电点在4-6之间，这表明在生理pH值下，它们主要带负电。因此，我们假定包含带负电的材料的体外柱会结合sFlt1，因而将有助于除去具有先兆子痫患者体内的sFlt1。目前，市场上有许多可商购得到的产品，它们用于除去带正电的载脂蛋白从而用于治疗家族性同型结合的高血脂症（伴随LDL受体中的突变）。我们利用废弃的人类血液（大约900cc全血）掺入（spikedwith）50ml含有浓度大约为50ng/ml的内源性sFlt1的人羊水进行体外实验，且在灌注柱3次后进行清除研究，如下面所示。Pre0代表最初的血液浓度，而pre1、pre2、和pre3代表通过该柱1、2或3轮之后的血液浓度。两种不同类型的硫酸葡聚糖柱（LA15和DL75）（一种为阴离子型聚丙烯酸酯柱（Dali）、而一种为基于肝素的柱（Braun））的数据在下面的表中示出。这些数据表明硫酸葡聚糖柱非常有效地除去人类血液中的sFlt1。硫酸葡聚糖柱可以用于治疗患有先兆子痫的患者，特别是特征为高循环的sFlt1的那些患者。
表2
sFlt1pg/ml 清除%
Liposorber D DL-75(Kaneka)
Pre 0 4576
Pre 1 2273 50.3
Pre 2 1611 64.8
Pre 3 1185 74.1
Liposorber LA 15（Kaneka）
Pre 0 3791
Pre 1 2225 41.3
Pre2 1110 70.72
Pre 3 376 90.81
Dali（Fresenius）*
Pre 0 4747
Pre 1 3646 23.17
Pre 2 1870 60.59
Pre 3 1574 66.84
H.E.L.P（Braun）**
Pre 0 2170
Pre 1 1882 13.27
Pre 2 1409 35.69
Pre 3 854 60.64
*具有10ml的涂覆有阴离子型聚丙烯酸酯的珠体的小型柱。
**包括了用于比较的。
其它实施方式
为了具体说明的目的给出本发明的实施方式的说明。并不意在以本文所描述的特定形式穷举或限制本发明的范围。尽管已经根据几个实施方式描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解，可以不脱离权利要求中所阐述的本发明的主旨和范围做出各种修改，本文中援引的所有的专利、专利申请、和公开文本通过引用结合在此。
其它实施方式列于权利要求中。

Claims (88)

1.一种包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯的药剂在制造用于治疗或改善具有上升的可溶性Flt-1(sFlt-1)水平的怀孕受试者的妊娠相关高血压疾病的至少一种症状的药物中的应用，所述治疗或改善包括体外除去来自所述怀孕受试者的sFlt-1的步骤，其中所述除去包括分离步骤，其中所述分离步骤包括使用硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯来结合所述sFlt-1，其中所述分离步骤足以治疗或改善妊娠相关高血压疾病的至少一种症状。
2.一种药剂在制造用于治疗或改善具有上升的sFlt-1水平的怀孕受试者的妊娠相关高血压疾病的至少一种症状的药物中的应用，所述治疗或改善包括体外除去来自所述怀孕受试者的sFlt-1的步骤，其中所述除去包括分离步骤，其中所述分离步骤包括使用一种与带正电的蛋白结合的药剂，所述带正电的蛋白包括选自由脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白所组成的组的蛋白，其中所述药剂结合所述sFlt-1并且所述分离步骤足以治疗或改善妊娠相关高血压疾病的至少一种症状。
3.一种包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯的药剂在制造用于降低怀孕受试者体液中sFlt-1水平的药物中的应用，所述降低包括体外除去来自所述怀孕受试者的sFlt-1的步骤，其中所述除去包括分离步骤，其中所述分离步骤包括使用硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯来结合所述sFlt-1，且其中所述分离步骤足以依受试者所需降低其sFlt-1水平。
4.一种药剂在制造用于降低怀孕受试者体液中sFlt-1水平的药物中的应用，所述降低包括体外除去来自所述怀孕受试者的sFlt-1的步骤，其中所述除去包括分离步骤，其中所述分离步骤包括与带正电的蛋白结合的药剂，所述带正电的蛋白包括选自由脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白所组成的组的蛋白，且其中所述药剂结合所述sFlt-1并且所述分离步骤足以依受试者所需降低其sFlt-1水平。
5.根据权利要求2或4所述的应用，其中所述药剂包括至少一种选自由带负电的聚合物和带负电的多糖组成的组中的组分。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述带负电的聚合物包括至少一种选自由聚苯乙烯磺酸和聚丙烯酸组成的组中的组分。
7.根据权利要求5所述的应用，其中所述带负电的多糖包括磺化多糖。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述磺化多糖包括至少一种选自由透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角蛋白、硫酸肝素和硫酸葡聚糖组成的组中的组分。
9.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述药剂包括阴离子型聚丙烯酸酯。
10.根据权利要求1或3所述的应用，其中所述药剂包括硫酸葡聚糖。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述分离步骤包括使用LIPOSORBER柱。
12.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述分离步骤包括抽出所述怀孕受试者的血液并引导所述血液流经包含所述药剂的体外回路。
13.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中在妊娠期间至少重复一次所述分离步骤。
14.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者具有多于一种的妊娠相关高血压疾病的症状。
15.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者被诊断为患有妊娠相关高血压疾病。
16.根据权利要求3或4所述的应用，其中，与正常的参照、标准或水平相比较，所述怀孕受试者具有升高的sFlt-1水平或降低的VEGF或PlGF蛋白水平。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，相对于所述正常的参照、标准或水平，所述怀孕受试者具有升高的sFlt-1水平。
18.根据权利要求16所述的应用，其中所述正常的参照是来自所述受试者的先前的样品。
19.根据权利要求16所述的应用，其中所述正常的参照是来自未患有妊娠相关高血压疾病的受试者的样品。
20.根据权利要求16所述的应用，其中所述怀孕受试者具有至少5ng/ml的sFlt-1水平。
21.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者至少妊娠17周。
22.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者是在妊娠中三月。
23.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者是在妊娠末三月。
24.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述妊娠相关高血压疾病选自由先兆子痫、子痫、妊娠高血压、慢性高血压、HELLP综合症和具有小于胎龄(SGA)的胎儿的妊娠组成的组。
25.根据权利要求24所述的应用，其中所述妊娠相关高血压疾病是先兆子痫或子痫。
26.根据权利要求3或4所述的应用，其中所述分离步骤降低所述sFlt-1水平至少20％。
27.根据权利要求26所述的应用，其中所述分离步骤降低所述sFlt-1水平至少50％。
28.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，进一步包括监测所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病，其中，所述监测包括测量来自所述受试者的样品中的sFlt-1、游离VEGF、游离PlGF、或可溶性内皮因子多肽的水平。
29.根据权利要求28所述的应用，其中所述监测包括测量sFlt-1和PlGF水平并利用sFlt-1/PlGF比率计算sFlt-1对PlGF的比率，其中，相对于阳性参照、标准或水平，所述分离步骤之后sFlt-1/PlGF水平的降低表明改善了所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病。
30.根据权利要求28所述的应用，其中测量所述sFlt-1或可溶性内皮因子水平，且当与阳性参照、标准或水平相比较，所述分离步骤之后所述sFlt-1或可溶性内皮因子水平的降低表明改善了所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病。
31.根据权利要求28所述的应用，其中测量所述游离VEGF或游离PlGF水平，且与参照、标准或水平相比较，所述分离步骤之后所述游离VEGF或游离PlGF水平的升高表明改善了所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病。
32.根据权利要求28所述的应用，其中所述监测用来确定所述分离步骤是否应当重复，其中所述分离步骤之后，sFlt-1或可溶性内皮因子水平没有降低或游离VEGF或游离PlGF水平没有升高，则表明需要至少进行一次额外的分离步骤。
33.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中，提供所述分离步骤直至所述受试者中的sFlt-1水平低于5ng/ml。
34.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，进一步包括在所述分离步骤之前测量所述sFlt-1水平，以及在所述分离步骤期间或之后测量所述sFlt-1水平，其中，进行所述分离步骤直至与所述分离步骤之前的sFlt-1水平相比较，在所述分离步骤期间或之后的所述sFlt-1多肽水平被降低了至少10％。
35.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，进一步包括使用抗凝血药物化合物或抗高血压药物化合物。
36.根据权利要求35所述的应用，其中所述抗高血压化合物选自由烟碱、茶碱、腺苷、硝苯吡啶、米诺地尔和硫酸镁组成的组。
37.根据权利要求3或4所述的应用，其中所述体液是血液、血清或血浆。
38.根据权利要求3或4所述的应用，其中所述受试者是具有发展为妊娠相关高血压疾病的风险的怀孕的人类受试者。
39.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述分离步骤进一步包括利用洗脱液再生所述药剂。
40.根据权利要求39所述的应用，其中所述洗脱液包括无机盐溶液。
41.根据权利要求40所述的应用，其中所述无机盐溶液包括0.5-25w/v％的盐溶液。
42.根据权利要求40所述的应用，其中所述无机盐溶液包括3-10w/v％的盐溶液。
43.根据权利要求40所述的应用，其中所述无机盐溶液包括4-6w/v％的盐溶液。
44.根据权利要求43所述的应用，其中在用所述分离步骤治疗期间进行所述再生。
45.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中所述药剂利用水不溶性多孔载体固定。
46.根据权利要求45所述的应用，其中所述水不溶性多孔载体包括至少一种选自由多糖和亲水聚合物组成的组中的组分。
47.根据权利要求46所述的应用，其中所述多糖包括至少一种选自由纤维素、果胶、甲壳素、琼脂糖、卡拉胶和葡聚糖组成的组中的组分。
48.根据权利要求46所述的应用，其中所述亲水聚合物包括至少一种选自由聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸和硅胶组成的组中的组分。
49.根据权利要求45所述的应用，其中所述水不溶性多孔载体包括至少一种选自由纤维素和聚丙烯酸组成的组中的组分。
50.一种包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯的与带正电的蛋白结合的药剂在制造用于治疗具有升高的sFlt-1水平的怀孕受试者中的妊娠相关高血压疾病的药物中的应用，所述带正电的蛋白包括选自由脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白所组成的组的蛋白，其中所述药剂被结合至体外设备，且其中所述治疗包括使用所述体外设备对体液进行分离，且其中所述分离使得从所述体液中除去sFlt-1。
51.根据权利要求50所述的应用，其中所述分离步骤包括抽出所述怀孕受试者的血液并引导所述血液流经包含所述药剂的体外回路。
52.已离体降低sFlt-1的自体体液在制造用于治疗怀孕受试者中的妊娠相关高血压疾病的药物中的应用，其中，通过分离步骤已经减少了所述sFlt-1，其中所述分离步骤包括使用与带正电的蛋白结合的药剂，所述带正电的蛋白包括选自由脂蛋白、载脂蛋白、纤维蛋白原、球蛋白、和C反应蛋白所组成的组的蛋白，并且其中所述药剂包括硫酸葡聚糖或阴离子型聚丙烯酸酯。
53.根据权利要求52所述的应用，其中所述自体体液是怀孕受试者的血液，且其中所述sFlt-1通过引导所述血液流经包含结合有带正电的蛋白的所述药剂的体外回路而被除去。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，其中在所述怀孕受试者妊娠期间至少重复一次所述分离步骤。
55.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，其中所述怀孕受试者具有多于一种的妊娠相关高血压疾病的症状。
56.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，其中所述怀孕受试者被诊断为患有妊娠相关高血压疾病。
57.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，其中与正常的参照、标准、或水平相比较，所述怀孕受试者具有升高的sFlt-1水平或降低的VEGF或PlGF蛋白水平。
58.根据权利要求57所述的应用，其中相对于所述正常的参照、标准、或水平，所述怀孕受试者具有升高的sFlt-1水平。
59.根据权利要求57所述的应用，其中所述正常的参照是来自所述受试者的先前的样品。
60.根据权利要求57所述的应用，其中所述正常的参照是来自未患有妊娠相关高血压疾病的受试者的样品。
61.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，其中所述怀孕受试者的sFlt-1水平至少为5ng/ml。
62.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者至少妊娠17周。
63.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者是在妊娠中三月。
64.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述怀孕受试者是在妊娠末三月。
65.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述妊娠相关高血压疾病选自由先兆子痫、子痫、妊娠高血压、慢性高血压、HELLP综合症和具有小于胎龄(SGA)胎儿的妊娠组成的组。
66.根据权利要求65所述的应用，其中所述妊娠相关高血压疾病是先兆子痫或子痫。
67.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述分离步骤降低所述sFlt-1水平至少20％。
68.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述分离步骤降低所述sFlt-1水平至少50％。
69.根据权利要求50所述的应用，其中所述妊娠相关高血压疾病是先兆子痫或子痫，并且所述应用进一步包括监测所述受试者中的所述先兆子痫或子痫，其中所述监测包括测量来自所述怀孕受试者的样品中的sFlt-1、游离VEGF、游离PlGF、或可溶性内皮因子多肽的水平。
70.根据权利要求69所述的应用，其中所述监测包括测量sFlt-1和PlGF水平并利用sFlt-1/PlGF比率来计算sFlt-1对PlGF的比率，其中在所述分离步骤之后，与阳性参照、标准和水平相比较，所述sFlt-1/PlGF水平的降低表明改善了所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病。
71.根据权利要求69所述的应用，其中测量所述sFlt-1或可溶性内皮因子水平，且在所述分离步骤之后，与阳性参照、标准和水平相比较，所述sFlt-1或可溶性内皮因子水平的降低表明改善了所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病。
72.根据权利要求69所述的应用，其中测量所述游离VEGF或游离PlGF水平，且在所述分离步骤之后，与阳性参照、标准和水平相比较，所述游离VEGF或游离PlGF水平的升高表明改善了所述受试者中的所述妊娠相关高血压疾病。
73.根据权利要求69所述的应用，其中所述监测用来确定是否应当重复分离步骤，其中在所述分离步骤之后，sFlt-1或可溶性内皮因子水平没有降低或游离VEGF或游离PlGF水平没有升高，则表明需要至少进行一次额外的分离步骤。
74.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，其中提供所述分离步骤直至所述受试者中的sFlt-1水平低于5ng/ml。
75.根据权利要求50或51所述的应用，进一步包括在分离步骤之前测量sFlt-1水平，以及在所述分离步骤期间或之后测量sFlt-1水平，其中进行所述分离步骤直至与所述分离步骤之前的所述sFlt-1水平相比较，在所述分离步骤期间或之后的所述sFlt-1多肽水平被降低至少10％。
76.根据权利要求50至53中任一项所述的应用，进一步包括给予所述怀孕受试者抗凝血药物化合物或抗高血压化合物。
77.根据权利要求76所述的应用，其中所述抗高血压化合物选自由烟碱、茶碱、腺苷、硝苯吡啶、米诺地尔和硫酸镁组成的组。
78.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述分离步骤进一步包括利用洗脱液再生所述药剂。
79.根据权利要求78所述的应用，其中所述洗脱液包括无机盐溶液。
80.根据权利要求79所述的应用，其中所述无机盐溶液包括0.5-25w/v％的盐溶液。
81.根据权利要求79所述的应用，其中所述无机盐溶液包括3-10w/v％的盐溶液。
82.根据权利要求79所述的应用，其中所述无机盐溶液包括4-6w/v％的盐溶液。
83.根据权利要求79所述的应用，其中利用所述分离步骤治疗期间进行所述再生。
84.根据权利要求50-53中任意一项所述的应用，其中所述药剂利用水不溶性多孔载体固定。
85.根据权利要求84所述的应用，其中所述水不溶性多孔载体包括至少一种选自由多糖和亲水聚合物组成的组中的组分。
86.根据权利要求85所述的应用，其中所述多糖包括至少一种选自由纤维素、果胶、甲壳素、琼脂糖、卡拉胶和葡聚糖组成的组中的组分。
87.根据权利要求85所述的应用，其中所述亲水聚合物包括至少一种选自由聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸和硅胶组成的组中的组分。
88.根据权利要求85所述的应用，其中所述水不溶性多孔载体包括至少一种选自由纤维素和聚丙烯酸组成的组中的组分。
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