JP5944932B2 - 経粘膜フィルム投与形態物 - Google Patents
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Description
健常(正常)な被験体(即ち、代謝疾患及び/又はそのキー要素に罹患していない種の痩せたメンバー)の場合、日常のプロラクチン放出プロファイルは十分に予測可能である。ヒトの場合、このような放出プロファイルは、起きている時間(日中)はプロラクチンレベルが低く比較的一定であり、それに続いて睡眠中(夜間)はピークまで鋭く上昇した後、朝までには起きている時間のレベルまで徐々に低下することによって特徴付けられる。一以上のドーパミン作動薬をそれを必要とする被験体に投与して日常プロラクチンレベルリズムの異常を修正し、種及び性別が同じ痩せた若い健常なメンバーの正常な日中血漿プロラクチンレベルリズムと位相(phase)や振幅(amplitude)が類似するか又はより近似するようにすることができる。例えば、米国特許第5,468,755号、5,496,803号、5,344,832号、5,585,347号、5,830,895号及び6,855,707号、及びPCT出願US93/12701号及びUS95/09061号を参照のこと(尚、該特許の開示内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する)。このようなプロラクチンリズムの調節によって、2型糖尿病や肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症又は高血糖症、高リポ蛋白血症、過食症、肥満、インスリン抵抗性(耐糖能障害)、高脂血症等の治療が行われている。
患者に投与するドーパミン作動薬の量は、例えば、患者の重量や代謝疾患又はそのキー要素の性質や重症度に応じて変わり得る。ドーパミン作動薬の有効量は、一以上の投与形態物において同時に投与しても異なる時間に投与してもよく、また、ドーパミン作動薬は他のドーパミン作動薬と別々に投与しても一緒に投与してもよい。
水や光は、光酸化や光還元、水を伴う酸化還元反応(例えば、過剰な水や湿気へ曝露した際のブロモクリプチンからブロモクリプチニンへの分解)によって麦角型化合物の分解を促進し得る。従って、麦角関連ドーパミン作動薬を含有する安定な非経口投与製剤の調製は、光への曝露や水の吸収を最小限に抑えて行う必要がある。
ドーパミン作動薬は容器1では非水系溶媒に溶解させるか又は小さい凝集径のコロイド懸濁液とし、容器2では液状担体において容器1の場合よりも凝集径が大きいコロイド懸濁液(例えば、微粒化ドーパミン作動薬が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない)して全量を0.02〜50.0mgとする。
エアロゾル投与形態物は一般に、液状投与形態物に不活性ガス(例えば、窒素)を添加して調製することができる。
ドーパミン作動薬は低湿度環境下で非水系溶媒(例えば、無水エタノール)に可溶化し、必要に応じて粘膜組織刺激抑制剤と混合した後、不活性ガス(例えば、窒素)で加圧した金属製又は硬プラスチック製キャニスタの一チャンバ内に入れる。キャニスタには、エアロゾル噴霧形態等において1回の投与当り5〜100μLの範囲で定量噴霧するためのメカニズムが設けられている。必要に応じて、上述のエタノールへの可溶化後、ドーパミン作動薬を粘膜投与部位から体循環へ容易に粘膜送達するのに当該技術分野で公知の浸透化剤(例えば、胆汁塩や界面活性剤、脂肪酸及び誘導体、キレート剤、シクロデキストリン、キトサン、低級アルコール)、生体接着剤(例えば、Carbopol 934PやCarbopol 974P、lVeveouAA-1、ポリビニルピロリドン)、及び/又は安定剤(例えば、ポリエチレングリコール)をドーパミン作動薬溶液に添加する。更に、溶質成分の溶解性を改善し、エタノール濃度を低下させるための一定量の無水ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)をドーパミン作動薬−エタノール溶液に添加する。
ドーパミン作動薬は、水系溶媒又は非水系溶媒(例えば、エタノール)の約10〜50μLに対し0.1〜5.0mgの濃度で溶媒に添加する。この溶液に、少量(溶液体積の25%)の粘膜組織刺激抑制剤(例えば、オリーブ油や鉱油)を添加する。必要に応じて、この混合物に粘膜取り込み増強剤(例えば、遊離脂肪酸)及び/又は生体接着剤(例えば、ポリビニルピロリドン)を添加する。ドーパミン作動薬が十分に溶解するまで溶液を混合した後、不活性ガス(例えば、窒素)で加圧されていると共に、1回の投与当り10〜100μL(ドーパミン作動薬の用量:0.1〜5.0mg)で定量噴霧するためのメカニズムが設けられた遮光性デバイス内に溶液を入れる。
ドーパミン作動薬を直径が0.1〜1.0μmとなるまで微粒化した後、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)、脂肪酸又は植物油(例えば、鉱油等)に添加して、媒体10〜50μL当りドーパミン作動薬が0.1〜5.0mgのコロイド懸濁液を形成する。懸濁液に少量(懸濁液体積の25%)の粘膜組織刺激抑制剤(例えば、オリーブ油や鉱油)を添加する。この懸濁液に粘膜取り込み増強剤(例えば、遊離脂肪酸)及び/又は生体接着剤(例えば、ポリビニルピロリドン)を添加する。不活性ガス(例えば、窒素)で加圧されていると共に、1回の投与当り10〜100μL(ドーパミン作動薬の用量:0.1〜5.0mg)で定量噴霧するためのメカニズムが設けられた遮光性デバイス内に懸濁液を入れる。
本発明の固形で安定な非経口投与形態物は次のように調製する。(1)小さい粒径と低速溶解及び吸収用の比較的大きな粒径とを有する0.02〜50.0mgのドーパミン作動薬を酸化防止剤(例えば、クエン酸)と混合し、(2)混合物を担体(例えば、マンニトール)と混合した後、崩壊剤及び生体接着剤(例えば、BenecalやKollidon CL)、及び結合剤としての無水ポリマー(例えば、セルロースやセルロース類似体)、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は植物油と混合し、(3)必要に応じて、少量の無水粘膜組織刺激抑制剤(例えば、オリーブ油や鉱油)、及び(4)必要に応じて、更に無水浸透化剤、生体接着剤及び/又は安定剤を添加した後、潤滑剤(例えば、ステアリン酸塩やヒマシ油)を添加して最終重量を200mg以下とし、ドーパミン作動薬(最終用量:0.02〜50.0mg)が高速及び低速で持続的に吸収される高速溶解固形投与形態物を得る。これらの成分はこの順序で混合物に添加するのが好ましい。
本発明の固形で安定な非経口投与形態物は次のように調製する。(1)直径が(a)0.1〜5.0μm及び(b)10〜200μmの微粒化ドーパミン作動薬(全量:0.02〜50.0mg)を酸化防止剤(例えば、クエン酸)と混合し、(2)混合物を担体(例えば、マンニトール)と混合した後、崩壊剤及び生体接着剤(例えば、Kollidon CL)、及び結合剤としての無水ポリマー(例えば、セルロースやセルロース類似体)、ポリエチレングリコール、脂肪酸又は植物油と混合し、(3)必要に応じて、少量の無水粘膜組織刺激抑制剤(例えば、オリーブ油や鉱油)、及び(4)必要に応じて、更に無水浸透化剤、生体接着剤及び/又は安定剤を添加した後、潤滑剤(例えば、ステアリン酸塩やヒマシ油)を添加して最終重量を250mg以下とし、ドーパミン作動薬(最終用量:0.02〜50.0mg)が高速及び低速で持続的に吸収される高速溶解固形投与形態物を得る。これらの成分はこの順序で混合物に添加するのが好ましい。
ドーパミン作動薬を低湿度環境下で水系溶媒又は無水溶媒(例えば、エタノール)に添加し、溶媒約50〜250μL当りの濃度を0.1〜50.0mgとする。ドーパミン作動薬が溶媒に十分に溶解した際に、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)、脂肪酸又は植物油を添加して溶媒/他の剤の約70/30溶液を生成する。溶液に少量(溶媒体積の25%)の粘膜組織刺激抑制剤(例えば、オリーブ油や鉱油)を添加する。この溶液に粘膜取り込み増強剤(例えば、遊離脂肪酸)及び/又は生体接着剤(例えば、ポリビニルピロリドン)を添加する。次いで、ドーパミン作動薬−溶液を高速溶解をもたらす結合剤やマトリックス(例えば、植物ゴムやゼラチン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油)と混合することができ、乾燥後、粘膜送達用固形投与形態物の一部分(投与1回当り0.1〜50.0mg)とする。
ドーパミン作動薬を直径が0.1〜1.0μmとなるまで微粒化した後、無水ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)、脂肪酸又は植物油に添加して、媒体10〜25μL当りドーパミン作動薬が0.1〜1.0mgのコロイド懸濁液を形成する。懸濁液に少量(懸濁液体積の25%)の粘膜組織刺激抑制剤(例えば、オリーブ油や鉱油)を添加する。この懸濁液に粘膜取り込み増強剤(例えば、遊離脂肪酸)及び/又は生体接着剤(例えば、ポリビニルピロリドン)を添加する。次に、ドーパミン作動薬懸濁液を結合剤又はマトリックス(例えば、植物ゴムやゼラチン、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸塩)と混合する。次いで、ドーパミン作動薬−コロイド懸濁液を高速溶解をもたらす結合剤やマトリックス(例えば、植物ゴムやゼラチン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸塩、ヒマシ油)と混合することができ、乾燥後、粘膜送達用固形投与形態物の一部分(投与1回当り0.1〜50.0mg)とする。
一実施形態によると、固形舌下錠剤投与形態物は、一以上の有効剤と、放出マトリックス(約3〜50%)と、流動促進剤(約0.5〜10%)と、溶解性増強剤(約70%以下)と、生体接着性増強剤(約25%以下)と、浸透増強剤(約30%以下)と、崩壊剤(約95%以下)と、充填剤(約95%以下)と、発泡剤(約65%以下)とを含む。
本発明の経皮ゲル製剤は、安定剤(例えば、クエン酸やアスコルビン酸等の酸化防止剤)を界面活性剤(例えば、ラウリン酸やオレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸、ポリエチレングリコール)に溶解して調製する。更に非水系溶媒(例えば、プロピレングリコールやグリセロール、短鎖置換又は非置換アルコール(例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール))を添加して超音波処理する。必要に応じて、超音波処理の前に生体接着剤/活性作動薬放出マトリックスを非水系溶媒に添加することができる。浸透化剤(例えば、胆汁酸塩や脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪酸エステル、エナミン誘導体、α−ケトアルデヒド、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム(EDTA)、アプロチニン、アゾン、5−メトキシサリチル酸ナトリウム、1−オレイルアザシクロヘプタン−2−オン、及び/又は水系溶媒に対する親和性が高いシリカ(例えば、商標Syloid(登録商標)でよく知られている沈降シリカ)、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、界面活性剤、キレート剤、シクロデキストリン、キトサン、低級アルコール)を手動撹拌及び超音波処理を利用して溶液に徐々に添加する。
一実施形態によると、経皮ゲル投与形態物は、一以上の有効剤と、溶媒(約5〜95%)と、増粘剤(約1〜30%)と、安定剤(0.5〜10%)と、生体接着性増強剤(約35%以下)とを含む。
本発明の固形で安定な非経口投与形態物は、(1)単一又は二種の異なる粒径(0.02〜5.0μm)を有する溶解状態のドーパミン作動薬と、(2)エタノールやイソプロパノール、プロパノール等の無毒性の有機溶媒(5〜100μL)とを含むように調製し、必要に応じて、無水浸透化剤(例えば、ポリエチレングリコールや脂肪酸、植物油)を添加する。
ドーパミン作動薬製剤の低速放出成分に末梢作用剤を添加することができる。その際、末梢作用剤は製剤からゆっくりと放出され、投与から約4〜12時間に亘って持続的に放出される。望ましいある場合には、末梢作用剤をドーパミン作動薬製剤の高速放出成分に添加して、末梢作用剤を速く放出することもできる。更に他の場合には、末梢作用剤をドーパミン作動薬製剤の低速放出成分及び高速放出成分の両方に添加し、血漿内で急速に上昇させた後、約4〜12時間に亘ってピークレベル又は近ピークレベルを持続させることができる。
ドーパミン作動薬の舌下又は口腔投与用の固形で安定なフィルム剤は、ポリビニルピロリドンやポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマーを用いて調製する。このようなポリマーを用いることによって、水ではなく非水系溶媒のみを製剤用溶媒として用いることができる。これは、水中で不安定な麦角関連化合物等の特定のドーパミン作動薬を用いる際には重要である。
ベース組成物の調製は、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon 90FやKollidon VA64)及び界面活性剤(例えば、ラウリン酸やオレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸、ポリエチレングリコール)を非水系溶媒(例えば、無水エタノール)に添加して行う。必要に応じて、更なる非水系溶媒(例えば、プロピレングリコールやグリセロール、短鎖置換又は非置換アルコール(例えば、エタノールやイソプロパノール、プロパノール)をベース組成物に添加することができる。ベース組成物は、ガラスロール瓶内で室温にて中速で24時間混合する。
一実施形態によると、フィルム投与形態物は、一以上の有効剤と、フィルム形成剤(約0.5〜10%)と、安定剤(約5〜20%)と、生体接着性増強剤(約10〜95%)と、溶解性増強剤(約50%以下)とを含む。
有効剤は40メッシュ篩を通して乳化剤に懸濁させる。この溶液に媒体又はマトリックス(例えば、合成油、半合成油又は天然油(好ましく用いることのできるのは、カルボン酸部分の鎖長がC8〜C10の中鎖長トリグリセリド)、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、上述の油の少なくとも二以上の混合物又は対応する硬化油、ベントナイト、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース又はその誘導体、植物ゴム、各種サイズのポリエチレングリコール、メタ水酸化アルミニウム、寒天−寒天及びトラガカントゴム、ゼラチン、上述の物質の二以上の混合物)を添加する。得られる透光性で均一な有効剤エマルジョンは、一旦滅菌フィルターを通過させてから非経口投与に用いることができる。投与直前にはエマルジョンを十分に振るとよい。
一実施形態によると、皮下投与形態物は、一以上の有効剤と、乳化剤(約5〜20%)と、医薬用媒体(約80〜95%)とを含む。
手順
錠剤の硬度は、硬度試験機(Model #PAH01、500N、Pharma Alliance Group)を用いて試験することができる。限界点における力を錠剤の硬度(即ち、錠剤の破砕強度)として記録した。4kgを超える値は一般に許容可能であると見なした。
通常、サンプルは全て調製/回収直後に解析してAPIの分解を抑制した。以下の条件によって逆相HPLC解析を行った。
セットアップ:Waters 484MS調整可能吸光度検出器及びWaters 600E多溶媒送達システムを設けたWISPサンプル冷却ユニットを有するWISP712自動注入システム(Waters)、Eppendorf CH-30カラムヒータ/TC−50コントローラ、及びShodex溶媒脱気ユニット(Model KT-375)
HPLCカラム:Waters Symmetry Shield RP-18、4.6×150mm、3.5μM
検出波長:300nm
分析方法:A相は水95%/アセトニトリル5%、0.1%TFA;B相はアセトニトリル、0.1%TFA;B相の20〜35%勾配が5分間、それに続くB相の35〜40%勾配が15分間。APIの保持時間は約12.3minであった。
検量線:APIの0.1%クエン酸溶液
固形非経口投与形態物1S〜3Sは以下のように調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ポリビニルピロリドン系固形製剤投与形態物(4S、5S)は以下のように調製した。
リン酸バッファーの代わりにクエン酸バッファーを用い、製剤6Sの溶解速度について試験した。製剤6Sは最初の2時間以内にブロモクリプチンの50%を放出した後、ブロモクリプチン濃度が低下した。この濃度低下はブロモクリプチンの分解に起因するものではなかった。
本発明の固形非経口投与形態物(7S〜10S)を調製した。製剤7Sは実験の範囲内で良好な安定性を示した。製剤7Sは4時間後には薬物の50%、6時間後には薬物の70%を放出し、優れた全放出プロファイルを示した。また、この製剤によって、かなりの流動特性や均一性を有すると共に脆さが抑制された高品質の錠剤を製造することができた。7Sに基づいて更なる実験を行い、APIの放出速度を若干上昇させ、4時間での目標値を>80%までにするための他の戦略について検討した。しかし、微結晶セルロースのレベルを上昇させると放出時間が短縮したため、これを用いてドーパミン作動薬の口腔製剤の放出を抑制させることができた。次の反復ラウンドにおいては、製剤9S及び10Sをクエン酸によって増強させ、ステアリン酸マグネシウムに代わりに流動促進剤としてステアリン酸を含有させた(分解抑制のため)。7Sと比べて、9Sではクエン酸を1.4%含むため、APIの放出が促進され、3時間で86%、4時間で100%となった。10Sは7Sと比べて含有するHPMCが少なく、APIの放出は3時間で70%、4時間で95%であった。9S及び10Sは両方とも安定性が良好で、優れた錠剤を形成し、13〜15分の範囲内で崩壊時間が短縮した。
次の実験ラウンドにおいては、クエン酸のレベルを上昇させた製剤11Sを調製し、浸透増強剤(シクロデキストリン)によって製剤12Sを補足した。製剤11S(クエン酸増加、9Sに対して2.9%)は、「バースト放出」特性を示すことが分かった。クエン酸レベルをこの量まで増大させた結果、ドーパミン作動薬製剤に関してこれまで記載されておらず、予期されなかった作用が得られる。
コレステロール低下剤であるシンバスタチンを製剤11Sに添加し、製剤20Sを生成した。11S製剤には、ドーパミン作動薬の放出プロファイルをさほど変えることなくスタチンファミリー由来の剤を更に配合できることが分かった。
抗高血圧剤であるラミプリルを製剤11Sに添加し、製剤21Sを生成した。11S製剤には、ドーパミン作動薬の放出プロファイルをさほど変えることなくアンジオテンシン変換酵素阻害剤ファミリー由来の剤を更に配合できることが分かった。
製剤22Sは、ドーパミンD1受容体作動薬であるブロモクリプチンとドーパミンD2受容体作動薬であるSKF−38393の組合せであり、この2種類の有効剤と共に11Sのベース製剤を用いた。各ドーパミン作動薬の放出プロファイルは非常に類似しており、11S製剤と非常に類似した溶解プロファイルを示した。短期研究を行いSKF−38393の安定性を確実にした。酸で緩衝した水中では12時間以内には分解が生じないことが分かった。これに対し、アルコール溶液中では、APIは急速に分解し、最初の1時間以内に>5%のAPIが既に消失した。多量のSKF−38393を用いたにも関わらず、この製剤は良好な流動特性を示し、良質の錠剤が得られた。
11S及び12S製剤の結果に基づき、次の製剤シリーズ(23S、24S)を調製し、ドーパミン作動薬製剤の錠剤崩壊時間と溶解時間の両方を更に促進させた。これは、Explotab(登録商標)R崩壊剤の代わりにPharmaburst(登録商標)崩壊剤を用いることによって効果的に行うことができ、崩壊時間が13〜15分から約5分に短縮し、100%溶解に要する溶解時間は約4時間から約1.0〜2.0時間へと促進された。製剤23S及び24Sは優れた流動特性を示し、崩壊時間が速く非常に強固で硬い錠剤が得られたが、24Sの方が23Sに比べて若干速く崩壊した。これらの知見は、Cavitronが崩壊時間を短縮させるという先の結果(例えば、11S対12S)と一致した。
23Sと24Sの中間の放出プロファイルを得るために二重層錠剤30DLを設計した。錠剤はCarverプレスを用いて製造し、予想された放出特性を示した。この実験によって、二重層錠剤を用いて他の製剤を微調整し、ドーパミン作動薬の所望のピーク−プラトー放出プロファイルを得る(また、ピークまでの時間を速め、テールプラトー時間を短縮させて該放出プロファイルを変更する)可能性を確認する。
製剤25Sにおいては、製剤12Sのブロモクリプチンの代わりにドーパミン作動薬であるエルゴクリプチンを用いた。各ドーパミン作動薬の放出プロファイルは非常に類似しており、12S製剤と非常に類似した溶解プロファイルを示した。
良好な製品安定性(即ち、有効期間)を有し、ドーパミン作動薬の粘膜投与、経皮投与及び/又は皮下投与に用いる一連のゲル製剤(26S、31Gel及び34Gel)を構築した。アクリル系製剤はドーパミン作動薬(特に麦角ファミリーの作動薬)を分解するため、アクリル成分を用いずに許容し得るピーク及びプラトーの薬物動態プロファイルが得られる別の製剤を構築した。
この実施例においては、製剤23SにおけるHPMC/PVP生体接着剤の量を変更した。製剤27Sに含まれるHPMC/PVP生体接着剤系の量は23Sに比べて20%多い。23Sの場合と比べて、27Sは実質的に遅い放出を示し、薬物の放出は1時間で60%、2時間で94%であった。高レベルの生体接着剤成分を用いることは、ドーパミン作動薬の急速なピークとそれに続く低速放出を得るための戦略としては不適切に思われる。
製剤29SではHPMCに代えてキサンタンガムを、他の錠剤成分に対する割合を23Sの場合と同様にして配合し、このようなゴムが錠剤の崩壊やドーパミン作動薬溶解プロファイルに及ぼす影響について検討した。この変更によってドーパミン作動薬の放出が有意に抑制された。従って、キサンタンガムは、単独では低レベルでHPMC/PVP系の代替として考慮することができ、或いは、低レベルで「超高速」崩壊錠剤(後述の製剤40SuF参照)と組み合わせてピーク−プラトー溶解曲線を得ることができる。
錠剤製剤中の生体接着剤に対するドーパミン作動薬の比を増大させる作用について検討した。組成物32F及び33Sはそれぞれ、23S及び24S製剤の類似体として調製したが、生体接着剤系に対するドーパミン作動薬の比は、約2.5/10対1/10とした。予想通り、32F製剤は23Sと同様の放出プロファイルを示した。新しい組成物33Sは24Sに比べて3倍多くブロモクリプチンを有するが、24Sと比べて有意に異なる放出プロファイルを示した。実際、33Sの放出プロファイルは24Sよりも23Sの方に類似しており、全ての薬物は約120分で放出された。生体接着剤系に対する有効剤の比を増大させると共にシクロデキストリンを添加することによって薬物リザーバーに過負荷をかけたと思われ、その結果、より多くの薬物が初期に放出された。この製剤は、薬物を高速で送達した後、シクロデキストリン等の浸透増強剤の添加によって低速放出を行うのに有用となり得る。シクロデキストリン含有製剤においては、薬物の初期放出がシクロデキストリンとの相互作用の因子ではないように製剤中のシクロデキストリンに対する薬物の比を単に増大させることによって、初期の薬物送達速度を調整することができる。シクロデキストリンと相互作用する薬物の割合を低下させることによって、錠剤からの薬物の初期放出を促進することができる。
製剤35Fは、錠剤当りの有効剤が1mgである23Sの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
製剤36Sは、錠剤当りの有効剤が3mgである23Sの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
製剤37Fは、錠剤当りの有効剤が1mgである24Sの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
製剤38Sは、錠剤当りの有効剤が3mgである24Sの類似体であり、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた。
超高速放出錠剤製剤(40SuF)は発泡型崩壊剤を用いて調製した。製剤40SuFにおいては、生体接着剤系のレベルを2倍とした(全HPMC/PVPの約25%とした)。この製剤によって錠剤が急速に崩壊し(4分)、非常に望ましい「バースト」放出と、それに続くほぼ直線形の低速放出の「テーリング」が生じた。
本発明の非経口投与形態物をシリアンハムスターに投与し、ドーパミン作動薬のインビボバイオアベイラビリティについて示した。シリアンハムスターの大きな食物貯蔵嚢は、化合物や医薬製剤の粘膜輸送を研究するには理想的な生物学的組織である。また、シリアンハムスターは、医薬製剤の経皮輸送の研究に用いることのできる皮膚組織も有する。本発明のドーパミン作動薬医薬製剤を麻酔したシリアンハムスターに投与した(各群n=2〜9)。血液サンプルの採取は、薬物投与前と投与後30分、60分、90分、120分及び180分、また、必要に応じて投与後240分及び300分に行い、血漿中のブロモクリプチン(即ち、これらの製剤中のドーパミン作動薬)のレベルを測定した。ブロモクリプチンは血漿から抽出し、サンプルの解析はHPLC法により標準に対して行った。バイオアベイラビリティデータはCmaxの%で表す。
250μLの血漿を125μLの0.5M NHClバッファー(pH9.2)及び900μLのヘキサン/1−ブタノール(5/1)と混合した。この混合物をボルテックスし(3分間)、遠心分離した(1000×g、3分間)。上清を新しいチューブ一式に移した後、250μLの0.025M H2SO4をチューブに添加した。混合物を再度ボルテックスし(3分間)、遠心分離した(1000×g、3分間)。上部有機相を吸引した後、500μLのジクロロメタンと150μLのNDClバッファーを添加し、その後ボルテックス及び遠心分離を行った。上部水層を吸引除去し、底部層を55℃で濃縮した。乾燥後、残渣はHPLCで解析を行うまで−70℃で保存した。
上述の抽出物を50μLの50%エタノールに溶解した。10又は15μLを注入し、HPLC解析を行った。
条件:
移動相:0.1Mリン酸二カリウム(pH7.5):アセトニトリル(1:1)
流量:0.4mL/分
カラム:C183ul、100×2mm
検出器:UV(300nm)
実行時間:2×ブロモクリプチンの保持時間
バイオアベイラビリティはCmaxの%で表す。データは処理群当りで得た最適曲線を示す。
23S製剤のバイオアベイラビリティは、薬物の粘膜投与から30分以内の血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークと、その直後の血漿中レベルの低下によって特徴付けられた。シクロデキストリンを23S製剤に添加し、生体接着性と浸透性を向上させて24S製剤を調製した場合、そのバイオアベイラビリティは、薬物の粘膜投与から30分以内に血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが現れた後、ドーパミン作動薬レベルがCmax濃度の約>50%となるプラトーが2.5〜4.5時間続くことによりCmaxが23S製剤と比べて2〜3倍大きいピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が得られることによって特徴付けられた。
32F製剤のバイオアベイラビリティは、粘膜投与後30〜90分以内に血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが現れた後、血漿中ドーパミン作動薬レベルがCmaxの約≧50%となるプラトーが最大3.5時間続くことによって特徴付けられた。この製剤は、23Sと24Sとの間のバイオアベイラビリティ曲線を示したが、これは、生体接着剤に対するドーパミン作動薬の比(32F対23S)に起因してこれらの製剤のインビトロ溶解プロファイルや成分特性から予想した通りであった。
35F製剤のバイオアベイラビリティは、血漿中ドーパミン作動薬レベルのピークが粘膜投与後180分で現れ、Cmaxの約>50%であるレベルのプラトーがその後60分間続いた後、血漿中ドーパミン作動薬レベルが低下することによって特徴付けられた。35F製剤においては、a)生体接着剤に対する有効剤の比を増大させると共に、b)23S製剤からクエン酸をアスコルビン酸によって置換した。23S製剤に対するこれらの操作の各々は、本願で上述したように、インビトロでの有効剤の溶解速度を遅らせることが分かった(即ち、35Fのバイオアベイラビリティ曲線はそのインビトロでの溶解特性と一致した)。35F製剤内でのこのような操作は、インビボでの有効剤の放出や吸収を過度に促進させ得る23S製剤に対する他の如何なる追加事項にも対抗するように為すことができ、そのバイオアベイラビリティは23S製剤の約2倍であった。
34gel製剤のバイオアベイラビリティは、ドーパミン作動薬レベルのピークがその非経口投与(粘膜、経皮又は皮下投与)後60〜90分以内で現れた後、Cmaxの約≧50%である血漿中レベルのプラトーが最大1.5〜3時間続いたことによって特徴付けられた。この製剤は、粘膜投与、経皮投与又は皮下投与であっても、ピーク−プラトーバイオアベイラビリティプロファイルを示す。また、このブロモクリプチン製剤は、1日の適切な時間に非経口投与を行うと、以前に同じ動物モデル系において代謝障害の治療に用いた従来のブロモクリプチン製剤(実施例30〜31参照)と比べて、非常に望ましく、驚くほど効果的に代謝障害の改善をもたらした。この以前の製剤は、幾つかの理由(例えば、安定性が非常に悪く、投与部位で厄介な副作用が生じるため、治療には使用できない等)から医薬用途には不適切であった。
エタノール−水溶媒(30:70)に溶解したブロモクリプチンをシリアンハムスターのインスリン抵抗性状態を抑制するために先に示した用量(5mg/kg)で腹腔内投与した際の血漿中レベルを、本発明の上述した製剤を非経口(粘膜、経皮又は皮下)投与後の同じ動物モデルにおける血漿中ブロモクリプチンレベルと比較した。本発明のブロモクリプチン製剤(特に、32F、33S、26S、34Gel、35F及び40SuF製剤)をシリアンハムスターに粘膜、経皮又は皮下投与(10〜20mg/kg)すると、血中ブロモクリプチンレベルは、先の製剤(エタノール/水媒体に溶解)を動物に腹腔内投与(5mg/kg)した場合と同様であった。従って、本発明の製剤を非経口経路で送達し、代謝疾患を有する動物モデルの代謝障害を抑制するのに必要なドーパミン作動薬の治療有効用量を得ることができる。
16週齢の雄性自発性高血圧ラット(SHR)の処理を毎日、製剤34Gelと30%エタノール媒体の非経口注入(10mg/kg体重)(n=100)又は30%エタノール媒体(n=10)によって7日間、これらのラットにおける日常の自発運動活性の開始時(最初の消灯時)に行った。血圧、血漿グルコースレベル及び血漿インスリンレベルを測定し、血漿グルコースレベル及び血漿インスリンレベルからインスリン感受性を求めた。媒体対照に対し、34Gel処理によって、インスリン抵抗性(HOMA−IR)が12から2.65に低下し(図1)、高インスリン血症が抑制され(2.4〜0.5ng/mL)(図2)、収縮期血圧及び拡張期血圧が低下し(各々25mmHg低下)(図3)、体重がベースラインから50g変化し(対照ラットの場合、18gの増加)(図4及び5)、血漿エンドセリン−1レベルが47%低下した(図6)。これらの結果から、1日の所定時間に34Gelを非経口投与することによって、血漿中レベルのピークが90分以内で現れた後、Cmaxの≧50%である血漿中レベルが少なくとも60〜90分間続くブロモクリプチンのバイオアベイラビリティ曲線が得られ、代謝疾患が十分に確立されたSHRラットモデルにおいて代謝障害が改善(抑制)されることが分かった。
水分吸収用乾燥剤を含む低密度ポリエチレン容器内にブロモクリプチン製剤を入れ、50℃、相対湿度60%で5日間保った。次に、この製剤をHPLC解析用に用意し、ブロモクリプチン及びブロモクリプチニン(即ち、ブロモクリプチンの主な分解物)量の解析をブロモクリプチン及びブロモクリプチニンの標準試料に対して行った。
口腔ドーパミン作動薬製剤の溶解プロファイルに対する数種類の賦形剤の影響については、様々な口腔/舌下/粘膜用錠剤製剤(7S〜24S製剤)の溶解曲線を以下のように比較することによって容易に理解することができる。先ず、急速(短い)Tmax(約1〜90分)の後にCmaxの50%〜100%でプラトーが持続(約60〜360分間)するインビボ薬物動態プロファイル(望ましいピーク−プラトーPKプロファイル)を得るため、製剤によって(スロープAの)高速溶解(及び吸収)の後に(スロープ<Aの)低速で一定の溶解(及び吸収)(望ましい放出プロファイル)を行うことができる。プロソルブ(ミクロセルロース充填剤)やBenecel(登録商標)(生体接着剤、ドーパミン作動薬放出マトリックス)の賦形剤の錠剤中レベルを上昇させて(初期及び後期の)溶解速度を低下させる。これに対し、クエン酸やPharmaburstの賦形剤によって、ドーパミン作動薬の初期溶解速度及び全溶解速度がそれぞれ促進される。このような状況下で、7S製剤にクエン酸を添加し、そのBenecel(登録商標)レベルを低下させると、9Sのように、ドーパミン作動薬の全溶解速度が上昇しながら、望ましい初期高速溶解とそれに続く低速の一定溶解が維持されることを示した。また、錠剤中のプロソルブレベルを上昇させると、全溶解速度は実質的に低下する(8S製剤)。10Sのようにシクロデキストリンを9S製剤に添加すると、この望ましい放出プロファイルを更に向上させながら、製剤の吸収特性を高めることができる。11S製剤のように9S錠剤中のクエン酸レベルを更に上昇させると、製剤の初期バースト放出が顕著に高まって最初の30分で約40%が放出し、その後、210分間に亘って低速で一定の放出が続く。この望ましい放出プロファイルは、12Sのようにシクロデキストリンを添加することによって更に向上し、また、製剤の吸収特性も向上する。Explotab(登録商標)崩壊剤の代わりにPharmaburstを用いた場合、崩壊時間は促進される(約15分から5分)。この崩壊促進は、患者の使用のコンプライアンスに追加し、また、それを容易にする錠剤の口腔/舌下/粘膜投与に関する望ましい特性である。また、Pharmaburstを用いることによって、製剤の全溶解プロファイルも促進される。ドーパミン作動薬の初期高速放出に続いて低速放出が持続する一般的な特性に従う正確な所望の放出プロファイルは、上述の放出速度(初期の高速放出や二次的な持続的低速放出)に影響を及ぼし、それを調節する賦形剤に対してわずかに調整を行って得られることが分かり得る。プロソルブ(ミクロセルロース充填剤)やBenecel(登録商標)(生体接着剤、ドーパミン作動薬放出マトリックス)の賦形剤の錠剤中レベルを上昇させて(初期及び後期の)溶解速度を低下させる。これに対し、クエン酸やPharmaburstの賦形剤によって、ドーパミン作動薬の初期溶解速度及び全溶解速度がそれぞれ促進される。11S及び12S製剤は所望の製剤放出プロファイルを示す。更に、この製剤によって、ドーパミン作動薬の同時併用(例えば、単一錠剤製剤内のドーパミンD1及びD2受容体作動薬)の状況下においても複数のドーパミン作動薬の溶解が非常に類似し得ることが分かった。また、このドーパミン作動薬製剤に他の代謝障害治療剤を添加することが可能である。このような添加の場合、後述の方法を用いてドーパミン作動薬放出プロファイルを改善又は促進するためにベース製剤に対する調整が必要なこともあるし、必要でないこともある。
メントール増強錠剤(46T)の製造は、33Sベース製剤を用い、味覚増強剤及び浸透増強剤としてメントールを添加して行った。メントールの添加によって、ドーパミン作動薬であるブロモクリプチンの薬物放出速度が33S製剤と比べて低下した。しかし、インビボにおいては、この低速溶解がメントールの浸透増強特性で相殺され、33S製剤で見られた所望のピーク−プラトーバイオアベイラビリティ曲線が得られると共に、ドーパミン作動薬の吸収が増強されるという付加価値が得られた。
実施例24:ヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶解性形態(Klucel(登録商標)LF)を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム製剤
ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンコポリマーを用いてドーパミン作動薬の経粘膜投与用フィルム剤を調製した。フィルム剤の生体接着性を高めるため、Klucel(登録商標)LFを用いた。Klucel(登録商標)LFを用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム投与形態物(41フィルム、42フィルム)は以下のように調製した。
本実施例においては、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)LF)の代わりにBenecel(登録商標)MP844(即ち、高分量グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース)を生体接着剤として用いた。Benecel(登録商標)MP844を用いたポリビニルピロリドン系経粘膜フィルム投与形態物(43フィルム〜45フィルム)は以下のように調製した。
本発明の経粘膜投与形態物(41フィルム〜45フィルム)をシリアンハムスターに投与し、ドーパミン作動薬のインビボバイオアベイラビリティについて示した。シリアンハムスターの大きな食物貯蔵嚢は、化合物や医薬製剤の粘膜輸送を研究するには理想的な生物学的組織である。各シリアンハムスター(1群当りn=8)に4mgのブロモクリプチンを投与した。血液サンプルの採取は、フィルム剤投与前と投与後30〜300分の所定の時間間隔で行い、血漿中ブロモクリプチンレベルを測定した。実施例18に記載のように、ブロモクリプチンは血漿から抽出し、サンプルの解析はHPLC法により標準に対して行った。バイオアベイラビリティデータはCmaxの%で表す。データは1処理群当りで得た最適曲線を表す。
経粘膜フィルム製剤のバイオアベイラビリティは、薬物の粘膜投与から30分以内の血漿中ブロモクリプチンレベルのピークと、その直後の血漿中レベルの低下によって特徴付けられた。41フィルム、42フィルム、43フィルム、44フィルム及び45フィルム製剤のCmax値はそれぞれ、15.2、36.1、3.8、17.6及び10.7ng/mL血漿であった。シクロデキストリン型分子を42フィルムに添加した。シクロデキストリン型分子によってドーパミン作動薬であるブロモクリプチンの吸収が高まった一方で、驚くべきことに、41フィルム(即ち、シクロデキストリン型分子を含んでいないことを除けば42フィルムと同様の製剤)では240分であったTmaxが60分に短縮された。一般にシクロデキストリン型分子を錠剤製剤に添加するとドーパミン作動薬の放出が抑制されるため、この結果は驚くべきことである。
42フィルム製剤にオレイン酸を浸透増強剤として添加し、47フィルムを形成した。オレイン酸を添加しても42フィルムの薬物放出特性はさほど変化しなかった。
ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンコポリマーを用いてリスリド及び/又はSKF−38393の経粘膜投与用フィルム剤を調製した。フィルム剤の生体接着性を高めるため、Klucel(登録商標)LFを用いた。この新しい製剤の薬物放出特性は、ドーパミン作動薬としてブロモクリプチンを含む42フィルムと本質的に同じであった。
50mgのブロモクリプチンを40メッシュ篩を通過させ、20mLのシンチレーションバイアル内に入れ、1gのポリソルベート80に懸濁させた。この懸濁液を15分間超音波処理し、定期的にバイアルを手で振って壁への付着物を溶解させるようにした。ブロモクリプチンは徐々に溶解して透明な溶液となり、凝集物は殆ど残らなかった。この溶液にゴマ油を添加し、溶液を10分間超音波処理した。得られた半透明で均一なブロモクリプチンエマルジョン(約0.05%)は、一旦滅菌フィルターを通過させてから非経口投与に用いることができた。
調製直後に顕微鏡検査を行ったが、油とポリソルベート80の分離相の液滴は観察されなかった。観察限界は約5ミクロンであった。しかし、室温で2〜3日間静置させた後、エマルジョンは二成分層に分離した。手で激しく振るか、又は超音波処理することによって見かけ上の均一化を行うことができる。
Claims (18)
- 重量で、0.01〜25.0mgのブロモクリプチン、エルゴクリプチン、リスリド、ヒデルギン(ジヒドロエルゴトキシン)、アポモルヒネ、SKF75670、SKF82957、SKF81297、SKF82958、SKF82598、A77636、A68930、SKF82526、及びSKF38393からなる群より選択されるドーパミン作動薬と、1〜10%のフィルム形成剤と、5〜20%の安定化増強剤と、10〜95%の生体接着性増強剤と、0〜50%の溶解性増強剤とを含み、必要に応じて1〜10%のオレイン酸を含む投与形態物であり、
前記ドーパミン作動薬が、Tmaxが前記投与形態物の投与後1〜90分であることを含む薬物動態プロファイルを示し、該薬物動態プロファイルがさらに、Cmaxの少なくとも50%を持続する時間が90〜360分間である血漿中薬物濃度プラトーを示す、
経粘膜フィルム投与形態物。 - 前記投与形態物が、重量で、0.02〜25mgの前記ドーパミン作動薬と、10〜55%のポリビニルピロリドンと、0.5〜10%の酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体と、0.3〜5%のポリエチレングリコールと、10〜55%のヒドロキシプロピルセルロースと、0.5〜10%のグリセロールと、3〜30%のシクロデキストリンと、2〜20%のクエン酸とを含み、必要に応じて1〜5%のオレイン酸を含む、請求項1に記載の経粘膜フィルム投与形態物。
- 前記血漿中薬物濃度プラトーの240〜480分以内に血漿から前記ドーパミン作動薬の少なくとも約90%が除去される、請求項1又は2に記載の投与形態物。
- 前記ドーパミン作動薬は少なくとも1種の麦角アルカロイド誘導体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 前記少なくとも1種の麦角アルカロイド誘導体はブロモクリプチンである、請求項4に記載の投与形態物。
- コレステロール低下剤を更に含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 抗高血圧剤を更に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 代謝障害又はそのキー要素の治療を必要とする個体における代謝障害又はそのキー要素の治療用である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 前記代謝障害又はそのキー要素は、2型糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの増加、心血管関連炎症因子又は血管内皮障害増強物質の増加、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症、及び血圧上昇から成る群から選択される、請求項8に記載の投与形態物。
- 前記キー要素は、空腹時高血糖、耐糖能障害、腹囲の増加、内臓脂肪量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期血圧又は拡張期血圧の上昇、食後血漿トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環高凝固状態の増加、動脈硬化、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全等の腎疾患、脂肪肝及び脳血管疾患から成る群から選択される、請求項8に記載の投与形態物。
- 前記治療が、前記治療を必要とする個体に、少なくとも1種の前記ドーパミン作動薬を合計で0.02〜50.0mg含む用量を1日1回投与することを含む、請求項8〜10のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 前記治療が、前記投与形態物を1日1回朝に投与することを含む、請求項11に記載の投与形態物。
- 前記治療が、前記治療を必要とする個体と種及び性別が同じ健常な個体の中枢ドーパミン作動性ニューロン活性の概日リズムの自然1日ピーク時に前記投与形態物を投与することを含む、請求項11に記載の投与形態物。
- 前記投与形態物を朝の4:00〜12:00に投与する、請求項12又は13に記載の投与形態物。
- ブロモクリプチンを含む、請求項8〜14のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 2型糖尿病の治療用である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 前記治療が、前記治療を必要とする個体に、少なくとも1種の前記ドーパミン作動薬を合計で0.01〜25.0mg含む用量を1日1回投与することを含む、請求項8〜10のいずれか1項に記載の投与形態物。
- 前記治療が、前記治療を必要とする個体に、少なくとも1種の前記ドーパミン作動薬を合計で0.5μg/kg/日〜300.0μg/kg/日含む用量を1日1回投与することを含む請求項8〜10のいずれか1項に記載の投与形態物。
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