JP5944318B2 - 特異的免疫寛容を誘導するための組成物 - Google Patents
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Description
-ポンペ病を治療するためのアルファグルコシダーゼ酵素、例えば、Myozyme(登録商標);
-MPS Iを治療するためのラロニダーゼ、例えば、Aldurazyme(登録商標);
-ファブリー病を治療するためのアルファガラクトシダーゼAまたはアガルシダーゼアルファ、例えば、Fabrazyme(登録商標)およびReplagal(登録商標)。
1-ヘマトクリット値が65%以上で等張液へ赤血球ペレットを懸濁して+1から+8℃の間に冷却するステップ、
2-前記赤血球ペレットの赤血球サンプルを使用して浸透圧脆弱性を測定するステップ、
ステップ1および2は任意の順序(同時も含む)で行うことができる、
3-同じチャンバー内において+1から+8℃の間で一定に維持された温度でAPを溶解および内部移行するプロセスステップであって、ヘマトクリット値が65%以上の赤血球の懸濁液と、+1から8℃の間に冷却された低張の溶解液とを透析用カートリッジを通過させることを含み、溶解パラメータが、先に測定された浸透圧脆弱性に従って調節されるステップ、ならびに
4-内部温度が+30から+40℃の間の第2のチャンバーにおいて高張液の存在下で行われる再封入するプロセスステップ。
カラム低張透析(column hypotonic dialysis)を使用してFITC-デキストラン蛍光色素(70kDa)をマウス起源(OF1マウス)の赤血球中にカプセル化した。血液を遠心分離し、その後、PBSにより3回洗浄する。透析前に、最終濃度が8mg/mlになるように添加するFITC-デキストランの存在下で、ヘマトクリットを70%に調節する。容量オスモル濃度が低い溶解バッファに対して赤血球を2ml/分の速度で透析する(対流量15ml/分)。容量オスモル濃度が高い溶液および37℃での30分のインキュベーションを使用してカラムを出た溶解した赤血球を再封入する。グルコースを含有するPBSにより数回洗浄した後、細胞のヘマトクリットを50%にする。
1.7×106細胞/μlにされる前に、FITC-デキストランをカプセル化した赤血球の懸濁液をPBSにより数回洗浄し、2mM BS3の1容量の緩衝液(BS3溶液は、グルコース0.09%およびリン酸緩衝液を含有する、pH7.4)と混合して最終BS3濃度の1mMを得る。細胞を室温で30分間インキュベートする。1容量の20mM トリス-HCl、NaCl 140mMを添加することによって反応をクエンチする。室温で5分間インキュベートした後、混合物を800gで5分間、4℃において遠心分離する。その後、最終生成物を構成するためにヘマトクリットを50%に調節する前に、グルコースを含有するPBSにより2回(800gで遠心分離)、さらにSAG-BSA 6%により1回(1000gで遠心分離)10分間、細胞を洗浄する。
1.7×106細胞/μlにされる前にFITC-デキストランをカプセル化した赤血球の懸濁液をPBSにより数回洗浄し、10mM BS3の1容量の緩衝液(BS3溶液は、グルコース0.09%およびリン酸緩衝液を含有する、pH7.4)と混合して最終BS3濃度の5mMを得る。細胞を室温で30分間インキュベートする。1容量の20mM Tris-HCl、NaCl 140mMを添加することによって反応をクエンチする。室温で5分間インキュベートした後、混合物を4℃において800gで5分間遠心分離する。その後、最終生成物を構成するためにヘマトクリットを50%に調節する前に、グルコースを含有するPBSにより2回(800gで遠心分離)、さらにSAG-BSA 6%により1回(1000gで遠心分離)10分間、細胞を洗浄する。
FITC-デキストランを含有する赤血球の懸濁液をHepes 10mM、NaCl 140mM、BSA 0.1%、CaCl2 2.5mMを含有するバッファAにより1回洗浄し、その後、バッファAを使用して懸濁液を1.106細胞/マイクロリットルに希釈する。DMSOに濃縮されているイオノフォアをバッファAにより希釈し、その後、細胞懸濁液に添加して最終濃度の0.15、0.2または0.3μMを得る。細胞を37℃で30分間インキュベートする。混合物を4℃において800gで6分間遠心分離する。その後、グルコースを含有するPBSにより2回(遠心分離800g)およびSAG-BSA 6%により1回(遠心分離1000g)細胞を洗浄し、最終生成物を得る。
実施例1で得られるとおりの、FITC-デキストランを含有するマウスOF1の赤血球およびBS3またはイオノフォアにより処理されたものまたは処理されていないもの(実施例2〜4による)の以下の5つのバッチを調製した:
バッチ1:未処理
バッチ2:BS3 1mM
バッチ3:BS3 5mM
バッチ4:イオノフォア 0.2μM
バッチ5:イオノフォア 0.3μM。
実施例1で得られるとおりの、FITC-デキストランを含有するマウスOF1の赤血球およびBS3またはイオノフォアにより処理されたものまたは処理されていないもの(実施例2〜4による)の5つのバッチを調製した:
バッチ1:未処理
バッチ2:BS3 1mM
バッチ3:BS3 5mM
バッチ4:イオノフォア 0.2μM
バッチ5:イオノフォア 0.3μM。
変形例1:
低張透析法により透析用チューブで、オボアルブミン(45kDaのタンパク質、雌鶏の卵オボアルブミン)をマウスの赤血球(OF1マウスまたはC57BL/6マウス)中にカプセル化した。透析のためにヘマトクリットを70%にする前に、赤血球懸濁液を数回洗浄した。熱処理後に透析を行った場合は、透析用チューブにおいて容量オスモル濃度が低い溶解緩衝液中で約1時間または30分間透析を行った。その後、容量オスモル濃度が高い溶液により赤血球を30分間再封入した。数回の洗浄後に、最終生成物を緩衝液、Sag-マンニトールに溶解させ、ヘマトクリットを50%にした。
ここでは、低張透析法により透析カラムで、オボアルブミンをマウスの赤血球中にカプセル化した。透析のためにヘマトクリットを70%にする前に赤血球懸濁液を数回洗浄した。透析カラムにおいて容量オスモル濃度が低い溶解緩衝液中で約10分間透析を行った。カラムから出るとすぐに、容量オスモル濃度が高い溶液により赤血球を37℃で30分間再封入した。数回の洗浄後に、最終生成物を、グルコースSAGマンニトールを含有するNaClグルコース緩衝液または補体除去した血漿に溶解させ、ヘマトクリットを50%に戻した。
低張透析によってオボアルブミン(Worthington Biochemical Corporation、レイクウッド、ニュージャージー州)をマウスの赤血球中にカプセル化した。リチウムヘパリンに収集されたC57BL/6マウス血液から赤血球懸濁液を調製した。簡単にいえば、生理食塩水により赤血球を3回洗浄し、透析の前に血液のヘマトクリット(Hct)を70%に調節した。赤血球懸濁液にOVAを5または0.5mg/mlの最終濃度で添加した。80中空繊維透析装置(Gambro、リヨン、フランス)に逆流(15ml/分)して循環する細胞溶解緩衝液(容量オスモル濃度が50mOsmol/kg)に対して透析を行った(細胞流速2ml/分)。0.4g/lのアデニン(Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)、15.6g/lのイノシン(Sigma-Aldrich)、6.4g/lのピルビン酸ナトリウム(Sigma-Aldrich)、4.9g/lのリン酸一ナトリウム無水物(Sigma-Aldrich)、10.9g/lのリン酸二ナトリウム十二水和物(Sigma-Aldrich)、11.5g/lのグルコース一水和物(Sigma-Aldrich)および50g/lのNaCl(Sigma-Aldrich)を含有する高張液(1900mOsmol/kg)を添加する(10%最終容量)ことによって赤血球を「オンライン」で再封入した。赤血球を高張液とともに37℃で30分間インキュベートした。実施例15に記載されるように、0.9%NaCl 0.2%グルコース(Bioluz、サン-ジャン-ド-リュズ、フランス)により何回か洗浄した後、Hepes 10mM、NaCl 140mM、BSA 0.1%、CaCl2 2.5mMを含有するバッファAにより生成物を1回洗浄し、バッファAにより1.106細胞/μlに希釈し、0.15μMのカルシウムイオノフォアA23187(Sigma)により37℃で30分間処理した。0.9%NaCl 0.2%グルコースによる3回の洗浄後に、最終生成物を再懸濁し、補体除去したC57BL/6マウス血漿により最終生成物のヘマトクリットを50%に調節した(15%最終容量)。そのように得られた生成物を2〜8℃で保管した。
低張透析によってオボアルブミン(Worthington Biochemical Corporation、レイクウッド、ニュージャージー州)をマウスの赤血球中にカプセル化した。リチウムヘパリンに収集されたC57BL/6マウス血液から赤血球懸濁液を調製した。簡単にいえば、生理食塩水により赤血球を3回洗浄し、透析の前に血液のヘマトクリット(Hct)を70%に調節した。赤血球懸濁液にOVAを5または0.5mg/mlの最終濃度で添加した。透析用チューブに逆流(15ml/分)して循環する細胞溶解緩衝液(容量オスモル濃度が50mOsmol/kg)に対して透析を行った(細胞流速2ml/分)。透析後に、0.4g/lのアデニン(Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)、15.6g/lのイノシン(Sigma-Aldrich)、6.4g/lのピルビン酸ナトリウム(Sigma-Aldrich)、4.9g/lのリン酸一ナトリウム無水物(Sigma-Aldrich)、10.9g/lのリン酸二ナトリウム十二水和物(Sigma-Aldrich)、11.5g/lのグルコース一水和物(Sigma-Aldrich)および50g/lのNaCl(Sigma-Aldrich)を含有する高張液(1900mOsmol/kg)を添加する(10%最終容量)ことによって赤血球を再封入した。実施例14に記載されるとおり、高張液とともに赤血球を37℃で30分間インキュベートし、その後、BS3により化学的に処理した。
インビボ試験のために109細胞/mlおよびインビトロ試験のために108細胞/mlにする前に、オボアルブミンをカプセル化した赤血球の懸濁液を数回洗浄する。それを抗TER119抗体(インビトロ試験のために10μg/mlおよびインビボ試験のために23μg/mlまたは5μg/ml)とともに4℃で30分間インキュベートする。数回の洗浄後に、最終生成物を注射可能な品質の緩衝液に溶解させ、ヘマトクリットを50%にする。
実施例9により得られる赤血球の樹状細胞による貪食効率に対する抗体処理の効果を、インビトロにおいて測定する。蛍光ラベル、CFSE(カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル)により、赤血球を4℃で20分間標識する。CFSEは、細胞膜を通って拡散する非蛍光色素である。細胞内に入ると、細胞内のエステラーゼによる切断後、分子が蛍光になる。
(A)オボアルブミンを加えた、CFSE蛍光色素により標識されていない赤血球、
(B)オボアルブミンを加えた、CFSEにより標識された赤血球、
(C)オボアルブミンを加えた、抗TER119抗体により処理され、CFSEにより標識された赤血球。
OF1マウスのオボアルブミンを含有する赤血球を、同族でないC57BL/6マウスに注射するためこの研究は同種異系間の研究である。
バッチ1:抗体処理なし
バッチ2:抗TER119抗体により処理される。
この研究の目的は、Poly(I:C)および抗体処理された(抗TER119)または未処理の、オボアルブミンを加えた赤血球の注射後に、C57BL/6マウスにおける制御性T細胞の百分率を測定することであった。
バッチ1:オボアルブミンを加えた赤血球およびPoly(I:C)
バッチ2:抗体処理されたオボアルブミンを加えた赤血球およびPoly(I:C)
PBSにより1.7×106細胞/μlにする前に、OVAをカプセル化する赤血球の懸濁液(実施例8)を数回洗浄し、2mM BS3の1容量の緩衝液(BS3溶液は、グルコース0.09%およびリン酸緩衝液を含有した、pH7.4)と混合して1mMの最終BS3濃度を得た。細胞を室温で30分間インキュベートした。1容量の20mM Tris-HCl、NaCl 140mMを添加することによって反応をクエンチした。室温で5分間インキュベートした後、混合物を4℃において800gで5分間遠心分離した。その後、補体除去した血漿によりヘマトクリットを50%に調節する前に、細胞をNaClグルコースにより10分間3回洗浄した(800gで遠心分離)。
OVAをカプセル化する赤血球の懸濁液(実施例8)をHepes 10mM、NaCl 140mM、BSA 0.1%、CaCl2 2.5mMを含有するバッファAにより1回洗浄し、その後、バッファAを使用して懸濁液を1.106細胞/μlに希釈した。DMSOに濃縮されているイオノフォアをバッファAにより希釈し、その後、細胞懸濁液に添加して0.15μMの最終濃度を得た。細胞を37℃で30分間インキュベートした。混合物を4℃において800gで6分間遠心分離した。その後、補体除去した血漿によりヘマトクリットを50%に調節する前に、細胞をNaClグルコースにより10分間3回洗浄した(800gで遠心分離)。
この研究の目的は、抗原輸送系として、肝臓を標的としAPCの炎症促進性反応を抑えるように処理されたRBCを使用することが、マウスの制御性T細胞の百分率を増加させることを実証することであった。
バッチ1:イオノフォア処理されたオボアルブミンを加えた赤血球
バッチ2:BS3処理されたオボアルブミンを加えた赤血球
バッチ3:抗体処理されたオボアルブミンを加えた赤血球
バッチ4:抗体処理されたオボアルブミンを加えた赤血球およびPoly(I:C)
この研究の目的は、肝臓を標的としAPCの炎症促進性反応を抑えるように処理された、OVAを加えたRBCの注射が、OVAおよびPoly(I:C)によって誘導されるOVA TおよびB細胞の応答を阻害することを実証することであった。
%=[1-(処理マウスの比率/未処理マウスの比率)]×100、比率=高CFSEの百分率/低CFSEの百分率
イオノフォア処理されたオボアルブミンを加えた赤血球の異なる2つのバッチを、異なる2つOVA濃度で調製した以外は、実施例17に記載されるように実験を実施した。これにより、1つのバッチ、バッチ1(実施例17のような1RBCあたり53250±6800 OVA分子)および別のバッチ、バッチ2(1RBCあたり8250±840分子)がもたらされた。
Claims (15)
- 抗体もしくはそのフラグメント、凝固因子もしくはそのフラグメント、酵素もしくはそのフラグメントまたは増殖因子もしくはそのフラグメント、
正常な組織構成要素であり、患者における有害な体液性または細胞性免疫応答の標的である、ペプチド性もしくはタンパク質性の自己抗原、および
腎臓、心臓または肝臓移植片拒絶に関与する、ペプチド性もしくはタンパク質性の抗原
からなる群より選択される、ペプチド性またはタンパク質性の有効成分に対する宿主の免疫寛容を誘導するための医薬として使用するための、前記ペプチド性またはタンパク質性の有効成分が封入された赤血球を含む組成物。 - 前記赤血球が、BS3により処理されている、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記有効成分が、酵素補充療法(ERT)に使用するための酵素である、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記有効成分が、リソソーム酵素である、請求項3に記載の使用のための組成物。
- 前記リソソーム酵素が、ポンペ病(糖原病II型)、ファブリー病またはムコ多糖症MPS Iにおける酵素補充療法(ERT)のための酵素である、請求項4に記載の使用のための組成物。
- 前記リソソーム酵素が、アルファグルコシダーゼ酵素、ラロニダーゼおよびアルファガラクトシダーゼAおよびアガルシダーゼアルファからなる群から選択される、請求項5に記載の使用のための組成物。
- 前記有効成分が、血友病を治療するための凝固因子である、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記凝固因子が、第VII因子、第VIII因子または第IX因子である、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記有効成分が、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、若年性糖尿病、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、乾癬または後天性の重症筋無力症に対するものである、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記有効成分が、多発性硬化症(MS)に対するミエリン塩基性タンパク質、若年性糖尿病に対するβ細胞抗原、プロインスリン、インスリン様増殖因子-2(IGF2)もしくはそれらの混合物、ぶどう膜炎に対する網膜S抗原または後天性の重症筋無力症に対するアセチルコリンレセプターである、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記赤血球が、(1)前記有効成分が封入され、(2)肝臓標的化を促進するために、前記赤血球の表面にあるエピトープを認識する免疫グロブリンとの免疫複合体の形態である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記赤血球が、抗アカゲザルまたは抗グリコホリンAまたは抗CR1抗体と免疫複合体を形成する、請求項11に記載の使用のための組成物。
- 前記赤血球が、橋架け剤または架橋剤による処理により修飾された表面を有し、表面修飾された赤血球が肝臓を標的とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 抗体もしくはそのフラグメント、凝固因子もしくはそのフラグメント、酵素もしくはそのフラグメントまたは増殖因子もしくはそのフラグメント、
正常な組織構成要素であり、患者における有害な体液性または細胞性免疫応答の標的である、ペプチド性もしくはタンパク質性の自己抗原、および
腎臓、心臓または肝臓移植片拒絶に関与する、ペプチド性もしくはタンパク質性の抗原
からなる群より選択される、ペプチド性またはタンパク質性の有効成分に対する宿主の免疫寛容を誘導するための医薬の調製のための、前記ペプチド性またはタンパク質性の有効成分が封入された赤血球を含む組成物の使用。 - 前記赤血球が、BS3により処理されている、請求項14に記載の使用。
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