JP5930742B2 - 免疫抑制された患者のためのワクチン免疫療法 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、癌患者についてのワクチン療法に関する。より詳細には、本発明は、内因性および外因性の腫瘍ペプチドまたはタンパク質の両方に関して、免疫抑制を有している癌患者を免疫するワクチン免疫療法に関する。
ヒトの癌は、宿主の免疫システムによって反応すると腫瘍退行を導く抗原を有することが如々に明らかになっている。これらの抗原は、血清学的アプローチおよび細胞免疫アプローチの両方によって定義されている。この定義によって、B細胞およびT細胞の両方のエピトープの定義が導かれている(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。これらの結果に基づいて、これが、腫瘍の退行を導くための癌の免疫療法の目的となってきた。しかし、歴史的には、成功した結果はあまりなく、そして一般的には頻度および大きさにおいては数が少ない。
ある。
本発明に従うと、ナイーブT細胞の産生を誘導し、T細胞の免疫を回復するこ
とによって免疫低下を克服するための方法が提供される。すなわち、本発明は、
免疫回復を提供する。本発明はさらに、ナイーブT細胞の産生を誘導する工程、
および適切な部位でナイーブT細胞に内因性抗原または外因性抗原へ曝露する工
程を包含する、ワクチン免疫療法の方法を提供する。さらに本発明は、局所リン
パ節での未成熟な樹状細胞の分化および成熟の促進、ならびに得られる成熟樹状
細胞によりプロセシングされたペプチドの提示を可能にし、それによってT細胞
の免疫を得るためにT細胞に対して腫瘍ペプチドを曝露することによる、局所リ
ンパ節での免疫の障害を除去するための方法を提供する。さらに本発明は、アジ
ュバントとして有効量の天然のサイトカイン混合物を、癌または他の持続性病巣
の内因性抗原または外因的に投与される抗原に与えることによる、癌および他の
持続性病巣の処置方法を提供する。
(項目1) 局所リンパ節での免疫の障害を取り除くための方法であって
、該方法は、以下:
局所リンパ節中の未成熟の樹状細胞の分化および成熟を促進する工程;ならび
に
得られた成熟樹状細胞によるT細胞への抗原の提示を可能にして、該抗原に対
するT細胞の免疫を獲得する工程、
による、方法。
(項目2) 前記促進する工程がさらに、処置される病巣に対して、局所
リンパ節中に流れ出るリンパ管へと、リンパ管周辺で天然のサイトカイン混合物
(NCM)を投与する工程として定義される、項目1に記載の方法。
(項目3) 前記病巣がガンまたは他の持続性病巣である、項目2に記
載の方法。
(項目4) 前記提示される病巣が感染性である、項目3に記載の方法
。
(項目5) 前記抗原が内因性抗原である、項目1に記載の方法。
(項目6) 前記抗原が外因性抗原である、項目1に記載の方法。
(項目7) 前記投与する工程がさらに、前記NCMを、リンパ管周辺、
リンパ管内、結節内、脾臓内、皮下、筋肉内、または皮内で注射する工程として
定義される、項目2に記載の方法。
(項目8) ガンまたは持続的病巣に対する免疫の誘導方法であって、該
方法は、以下:
外因性抗原および天然のサイトカイン混合物(NCM)からなるアジュバント
の有効量を投与する工程、
による、方法。
(項目9) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−6
、IL−8、δIFN、およびTNFαを含むNCMを投与する工程として定義
される、項目7に記載の方法。
(項目10) 前記投与する工程がさらに、前記NCMを、リンパ管周辺
、リンパ管内、結節内、脾臓内、皮下、筋肉内、または皮内で注射する工程とし
て定義される、項目8に記載の方法。
(項目11) ナイーブT細胞の産生を誘導する工程による、弱い〜中程
度のT細胞の減少を克服するため、およびT細胞免疫応答を回復させるための、
方法。
(項目12) 前記誘導する工程がさらに、天然のサイトカイン混合物(
NCM)を投与する工程として定義される、項目11に記載の方法。
(項目13) 前記投与する工程がさらに、前記NCMを、リンパ管周辺
、リンパ管内、結節内、脾臓内、皮下、筋肉内、または皮内で注射する工程とし
て定義される、項目11に記載の方法。
(項目14) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−
6、IL−8、δIFN、およびTNFαを含むNCMを注射する工程として定
義される、項目12に記載の方法。
(項目15) 前記投与する工程が、前記NCM中、1回の注射について
約150〜600単位のIL−2を投与することを含む、項目14に記載の方
法。
(項目16) 前記ブロックおよび誘導する工程がさらに、シクロホスフ
ァミドおよび非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID)を同時送達する工程とし
て定義される、項目11に記載の方法。
(項目17) ガンまたは持続性病巣に由来する内因性抗原または外因的
に投与される抗原に対するアジュバントとして有効量の天然のサイトカイン混合
物を投与することにより、免疫抑制された患者のガンまたは他の持続性病巣を処
置する、方法。
(項目18) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−
6、IL−8、TNFα、およびδIFNを含むNCMを注射する工程として定
義される、項目14に記載の方法。
(項目19) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−
6、IL−8、TNFα、およびδIFNを含むNCMを注射する工程として定
義される、項目18に記載の方法。
(項目20) 処置される内因性病巣による、直接的または間接的なT細
胞の内因性抑制をブロックする工程をさらに包含する、項目17に記載の方法
。
(項目21) 前記ブロックおよび誘導する工程がさらに、シクロホスフ
ァミドおよび非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID)を同時送達する工程とし
て定義される、項目17に記載の方法。
(項目22) 前記NSAIDが、インドメタシン、イブプロフェン、ビ
オックス、セレブレックス、および他の関連化合物を含む群より選択される、請
求項21に記載の方法。
(項目23) ワクチン免疫療法の方法であって、該方法は、以下:
ナイーブT細胞の産生を誘導する工程、および
内因性または外因性の抗原に対して該ナイーブT細胞を曝露する工程、
を包含する、方法。
(項目24) 前記曝露する工程が、病巣を有している患者の局所的節中
に残存している内因的に処理されたペプチド調製物への前記ナイーブT細胞を曝
露する工程としてさらに定義される、項目23に記載の方法。
(項目25) 前記病巣がガンまたは感染性である、項目24に記載の
方法。
(項目26) 前記曝露する工程がさらに、外因的に産生される抗原を投
与する工程として定義される、項目23に記載の方法。
(項目27) 前記抗原が他の場合には非免疫原性ペプチドである、請求
項23に記載の方法。
(項目28) 前記曝露する工程がさらに、処置される病巣から遠位のリ
ンパ節において、成熟ペプチドを提示する樹状細胞で前記ナイーブT細胞を免疫
する工程として定義される、項目23に記載の方法。
(項目29) 有効量の天然のサイトカイン混合物の投与による、リンパ
球減少症の処置方法。
明を参照してさらに理解されることが容易に認識される。
一般的には、本発明は、ワクチン免疫療法を利用して患者を処置するための方
法を提供する。ここでは、患者は免疫抑制される。免疫抑制によって、患者が低
下した細胞性免疫を有し、従って新しい抗原に応答する能力が損なわれているこ
とが意味される。さらに詳細には、血液中のTリンパ球の数が減少し、そして/
またはこれらの細胞の機能が、例えばPHA増殖アッセイによって示されるよう
に、損なわれる。
診断である;既存の胸腺細胞の機能の損傷は他の特徴である。Tリンパ球減少症
を処置するための一般的に受け入れられている(臨床的に証明されている)方法
は存在しない。骨髄移植(±胸腺移植)は重症複合型免疫不全(SCID−先天
性、放射線照射または化学療法によって誘導される)の症例において使用されて
いる。組み換えIL2は、大きな毒性によりいくらか影響があるものの、AID
Sにおいて試されている。
する。1つの方法(rIL−2療法の場合)は、すでに抹消中にあるT細胞(す
なわち、記憶T細胞(CD45RO)(血液、リンパ節、および脾臓))を増大
させる。他の方法は、胸腺中での骨髄由来の新しいT細胞(得られる前駆体)の
処理に関する。これは、子供においては通常に生じるが、成体では生じない。こ
れらの新しい細胞は、最近は「胸腺移住者(thymic emigres)」
と呼ばれ、そして「ナイーブ」T細胞(すなわち、CD45RA)の表面マーカ
ーを有する。NCM療法(およびサイモシンα1)は、これらの新しいT細胞の
産生、ならびに以前から存在している記憶T細胞の増大を生じる。
に対する免疫応答を提供するための免疫に関係している、新しい発見を利用する
。このような抗原は、過去に免疫原性であると考えられたことがあるが、本発明
で使用した他の抗原は、以前には非免疫原性であると考えられ得た。このような抗原の例は、MAGE−1タンパク質由来のEADPTGHSY(黒色腫)、M
AGE−3由来のEVDPIGHLY(肺癌腫)、MAGE−3由来のEVDP
IGHLY(肺癌腫)などである(Belloneら、Immunology
Today、第20巻、No.10、457−462頁、1999を参照のこと
)。
免疫を得るために、いくつかの一般的な新しく導かされた方法工程を利用する。
さらに詳細には、本発明は、ナイーブT細胞の産生の誘導による、免疫低下を克
服するための方法を提供する。用語「ナイーブ」T細胞は、新しく産生された(
成体においてもなお)T細胞を意味することになる。ここでは、これらのT細胞
は抗原に対してはまだ曝露されていない。このようなT細胞はこの段階では、そ
れらに曝露される抗原(例えば、腫瘍ペプチド)を有している成熟樹状細胞によ
る提示の際に特異的になることがまだ可能である、非特異性である。このように
、本発明によって、新しいT細胞を補充するかまたは作成する。これは一般的に
は、天然のサイトカイン混合物(NCM)の投与によって達成される。NCMは
、IL1、IL2、IL6、IL8、IL10、IL12、δIFN、TNFα
、ならびにG−CSFおよびGM−CSFを含む。これらの構成要素の量および
割合は以下に詳細に記載される。好ましくは、約150〜600単位のIL2が
NCM中に含まれる。
巣)に対して局所的なリンパ節中に流れ出るリンパ系周辺に注射される。病巣(
例えば、癌)に対して局所であるリンパ節に流れ出るリンパ系へのリンパ管周囲
での投与が重要である。腫瘍周辺での注射は、ほとんど応答と関連せず、進行と
すら関連するので、禁忌とされている。10日の注射計画が最適であり、そして
20日の注射プロトコールは、臨床的には有効ではあるが、TH1応答を低下さ
せる傾向があり、そして癌へのリンパの浸潤によって測定される場合には、所望
されるTH2応答を減少させるようにシフトする。両側からの注射が有効である
。根治的頚部郭清術が行われる場合は、反対側(contralaterial
)での注射が有効である。
ブロックすることが好ましい。ブロックは、低用量のシクロホスファミドおよび
非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID)の同時送達によって達成される。選択
されるNSAIDはインドメタシンである。インドメタシンは最も有効なNSA
IDであるが、これはおそらく最も毒性が強くもある。Celebrex(セレ
ブレックス)(登録商標)およびVioxx(ビオックス)(登録商標)、Co
x II NSAIDSはあまり有効ではない。Vioxx(登録商標)はより
毒性が強く、それによって多くの患者において胃炎を生じ得る。イブプロフェン
は有効であるが、組織学的応答はTH1媒介性応答よりもむしろTH2の特徴で
あり、これはあまり望ましくない。NSAIDSの副作用は、プロトンインヒビ
ターおよびプロスタグランジンEアナログで集中的に処置される。亜鉛および総
合ビタミン剤は、T細胞免疫の回復を助けるための有用な物質である。出願人ら
は、反対抑制(contrasuppresion)を伴う処置およびNCMを
伴わない亜鉛が効果がないことを見出した。
る反対抑制と組み合わせてNCMを用いるリンパ管周囲での処置である。別のレ
ジメは、亜鉛およびビタミンをさらに含み、可能であればセレニウムの添加を含む、以前に記載されているレジメである。好ましい亜鉛の用量は50から75m
gである。標準的な総合ビタミン剤が投与され得る。亜鉛は、利用可能なグルコ
ン酸塩であり得る。
球の浸潤の程度および型が重要である。90:10の比のリンパ球:顆粒球また
はマクロファージの浸潤が最適である。T細胞および/またはB細胞の浸潤は、
好ましくは拡散性であり、かつ激しく、そして周辺にはない。20%未満の軽度
の浸潤は、強い臨床応答には関係しない。腫瘍の縮小および組織学的サンプルの
断片化が、良好な応答の反映に好ましい。
る。リンパ節の拡大、および誘導された腫瘍の大きさの縮小の単なる反転ではな
く、正常と比較して全体的な大きさの増大が好ましい。増大したT細胞およびB
細胞の面積は免疫を示す。洞組織球増殖症(SH)は、摂取されそしてプロセシ
ングされた腫瘍抗原を有するが、成熟することができず、そして細胞毒性T細胞
およびB細胞を導くTH1およびTH2効果細胞(effective cel
l)を刺激することができるナイーブT細胞に対してこれらの腫瘍ペプチドを提
示する、未成熟の樹状細胞の蓄積であると考えられている。SHの逆転が好まし
い。
熟を促進し、従って、得られた成熟樹状細胞が、T細胞へ小ペプチド(一般的に
は、9アミノ酸の長さ)を提示して、T細胞の免疫を獲得することを可能にする
ことによる、局所リンパ節での免疫の障害の除去を提供する。さらに、成熟樹状
細胞の誘導が必要である。最後に、内因性腫瘍ペプチドを提示する樹状細胞に応
答することができるナイーブT細胞の誘導の存在下で、Tリンパ球減少症患者に
抹消血Tリンパ球を動員することが所望される(Sprentら、Scienc
e、第293巻、2001年7月13日、245−248頁を参照のこと)。
成熟であり、これによって有効なペプチド抗原の提示を生じる。以下に示される
実施例に基づくと、CD45 RAポジティブである確約されていないナイーブ
T細胞の増大が認められている。抗原を用いると、これによってT細胞およびB
細胞クローン性の増大が導かれ、患者において免疫が生じる。これにより生じる
血行性の拡散による腫瘍への浸潤によって、確固たる腫瘍の崩壊が導かれる。結
果は、以下のデータに見られるように、免疫学的記憶に起因する生存性の増大で
ある(Sprentら(前出)を参照のこと)。
(前出)を参照のこと)が、予め感作させられたかもしくは同時に感作された局
所リンパ節または遠位リンパ節に送達され得、そして腫瘍抗原特異的T細胞(B
細胞を伴うかまたは伴わない)を生じることが、理論上推測される。3つの実験
が以下に示される。上記を考慮して、NCMおよび他の薬剤の作用が、任意の腫
瘍抗原(合成および内因性のペプチドおよびタンパク質)について有用であると
結論付けられ得る。これらのペプチドの多くは通常は免疫原性ではなく、そして
成熟した活性化された樹状細胞によって提示された場合にのみ、これらはナイー
ブT細胞の免疫に有効である。このように、免疫T細胞の出現は、事実上、樹状
細胞が生じるかまたは適切に働くようにされることを意味する。また、事実上は
、樹状細胞の活性化および成熟は、癌、免疫不全、ならびにT細胞の周知の欠損(例えば、数の減少およびアネルギーを伴う機能、ならびに推定されるアポトー
シス)の重要な要因と考えられている。
及すると、本発明は、患者(例えば、癌患者、ならびに他の病巣または抗原を産
生する疾患状態の患者)を免疫するために、天然のサイトカイン混合物(NCM
)を利用する。さらに詳細には、本発明は、NCMおよび腫瘍関連抗原をその中
に含有している組成物(NCMは、免疫応答を生じるためのアジュバントとして
作用する)の有効量の投与によって、癌に対する癌患者の免疫応答を強化する方
法を利用する。腫瘍関連抗原は、癌患者の所属節に内在する内因的に処理された
腫瘍ペプチド調製物、またはこれらの節もしくはその付近に外部から投与された
腫瘍抗原調製物との組み合わせのいずれかであり得る。腫瘍ペプチドならびに抗
原は、たとえ腫瘍関連タンパク質抗原が完全であるので、それらが免疫原性であ
る可能性がより高い場合に、免疫原性であるとは予想されないとしても、本明細
書中に含まれる。
または腫瘍特異的抗原(低用量のシクロホスファミド、シクロオキシゲナーゼイ
ンヒビター、および本発明の組成物の作用をさらに増大させることが示されてい
る他の同様の化合物とともに以下で定義される)の投与が含まれる。
アジュバント」によって、特定の抗原に対する免疫応答を強化する能力を有する
組成物が意味される。有効であるためには、アジュバントは抗原部位にまたはそ
の付近に送達されなければならない。このような能力は、免疫媒介型の防御の有
意な強化によって証明される。免疫の増大は、典型的には、抗原に対して惹起さ
れた抗体の力価の有意な増大(通常は10倍を超える)によって証明される。細
胞性免疫の強化は、ポジティブ皮膚反応テスト、細胞毒性T細胞アッセイ、δI
FNまたはIL−2についてのELISPOTアッセイ、あるいは腫瘍中へのT
細胞の浸潤(以下に記載される)によって測定され得る。
細胞のエキソビボでのパルスによって作用することが以前に示されている)、あ
るいは他の同等の抗原が意味される。これには、PSMAペプチド、MAGEペ
プチド(Sahin Uら、Curr Opin Immunol 9:709
−715、1997;Wang RFら、Immunologic Revie
ws 170:85−100、1999)、パピローマウイルスペプチド(E6
およびE7)、MAGEフラグメント、NY ESO−1、または他の同様の抗
原が挙げられ得るがこれらに限定されない。以前にはこれらの抗原は、それらの
大きさ(すなわち、これらは小さすぎる)またはそれらが免疫原性特性(すなわ
ち、自己抗原)を有さないと以前には考えられていことのいずれかに基づいて、
患者の処置には有効ではないと考えられていた。
号および同第5,698,194号に示されているように定義される。簡潔には
、NCMは4−アミノキノロン抗生物質の継続的存在の下で、そして有糸分裂促
進物質(これは好ましい実施態様においてはPHAである)の継続的存在または
律動的存在の下で、調製される。
られたNCMが提供される。このNCMの頭部および頸部のガンを有する免疫抑
制された患者への投与の際に、NCMで処置されたガン患者の血中へのTリンパ
球の動員によって、CD2およびCD45 RAの両方を有している未成熟のナ
イーブT細胞の増大を生じることが、本出願においてはじめて実証された。これ
は、成体のヒトがナイーブT細胞を作製することができることの最初の実証であ
る。先行する参考文献:Mackallら(New England Jour
nal of Medicine(1995)、第332巻、143−149頁
);およびMackallによる総説(Stem Cells 2000、第1
8巻、10−18頁)は、子供ではなく成体で新しいT細胞を作製することは不
可能であると議論しており、そしてガンの化学療法および/または放射線治療後
にT細胞を再び補充する試みの問題点を議論している。一般的には、新しいT細
胞は成体のヒトでは作製されないという定説が存在する。しかし、強い化学療法
のための骨髄移植後には、新しいT細胞が成体において作製され得るという証拠
が存在している。今日までには、これを達成することができる分子療法は存在し
ていないが、リンパ球数の増大は、HIV感染した患者において、組み換えイン
ターロイキン−2での延長されたそして強い治療を用いて達成されている。これ
らは、胸腺由来T細胞であることが明かに実証されてはおらず、そしておそらく
既存の末梢T細胞の増大である。
て天然のIL−2をリンパ管周辺で使用し、そしていくつかの腫瘍退行を誘導し
(Cortesina Gら、Cancer 62:2482−2485、19
88)、白血球によるいくらかの腫瘍の浸潤を伴った(Valente Gら、
Modern Pathol 3(6):702−708、1990)。処置す
ることができない再発が生じ、そして応答は非特異的で記憶を伴わず、従って非
免疫原性であった(Cortesina Gら、Br J Cancer 69
:572−577、1994)。組み換えIL−2を用いた最初の観察を確認す
るための反復的な試みは、実質的には成功しなかった(Hadden JW、I
nt’l J Immunopharmacol 11/12:629−644
、1997)。
なリンパ管周辺での注射、または当業者に公知の他の注射でNCMを使用するこ
とを含む。好ましい実施形態においては、注射は頸部に行われるが、処置される
疾患によって必要とされる場合には、他の位置に適用され得る。この処置によっ
て、改善され、再発のない生存をもまた示す患者の高い割合において臨床的な退
行を誘導した(Hadden JWら、Arch Otolaryngol H
ead Neck Surg.120:395−403、1994;Menes
ses Aら、Arch Pathol Lab Med 122:447−4
54、1998;Barrera Jら、Arch Otolaryngol
Head Neck Surg 126:345−351、2000;Whit
esideら、Cancer Res.53:564−5662、1993)。
Whitesideら(Cancer Res.53:5654−5662、1
993)は、頭部および頸部のガンにおいて、組み換えインターロイキン2の腫
瘍注射によって、Tリンパ球の浸潤が生じたが、有意な臨床応答は伴わなかった
ことを観察した。150人までの患者でのリンパ管周辺での注射と組み合わせた
Multikine(Celsci Website)の腫瘍周辺での注射は、
有意な腫瘍応答(すなわち、11人の患者のみにおいて50%以上の腫瘍の縮小
)を生じた。これによると、それらの応答率は、本研究で観察される高い程度の応答(40%)と比較して、10%未満である。さらに、彼らは、本出願人らが
わずか20%と観察した、応答しない人を50%と記録した。
ルに対してポジティブな応答を有した患者においてもなお疾患の進行を伴うこと
があり、従ってその利点が取り消され得ることを観察した。従って、腫瘍周辺で
の注射は禁忌であり、そして本発明の部分から排除される。これによって本出願
人らは、腫瘍が免疫の部位ではないという解釈を導き、そして本出願は、限局性
リンパ節が免疫の部位である証拠を示す。次いで、限局性リンパ節の未公開の分
析によってなお、限局性リンパ節が、仮定される腫瘍抗原についての免疫の部位
であることを示すデータを明らかにした(図14〜18)。多数の種々の腫瘍抗
原の同定によって、このような抗原の存在を仮定すると、それらが免疫プロトコ
ールにおいて有効には使用されていないという難問がここ10年間にわたって存
在していた。時々生じるポジティブな例が報告されているが、主には、データは
ネガティブである。抗原提示の問題は、ここ10年間に興味が集まっており、そ
して樹状細胞が、腫瘍由来の小ペプチドの提示における重要な役者として明らか
にされている。DeLaughおよびLotts,Current Opini
on In Immunology,2000,第12巻、583−588頁;
Banchereauら、Annual Reviews of Immuno
logy,(2000)、第18巻、767−811頁;また、Albertら
、Nature、第392巻、86−89頁(1998)を参照のこと。
ではなくアポトーシスから生じなければならない(Albert、Nature
、39、2:86−87、1997)。これらは、大きな組織球の形態を有する
未成熟の樹状細胞によって捕捉される必要がある。これらの未成熟の樹状細胞は
抗原をプロセシング(エンドサイトーシス、食作用、および消化)し、そしてT
細胞への提示のためのMHC溝中に消化された抗原のペプチドフラグメント(一
般的には9個のアミノ酸)を提示する成熟樹状細胞に進化する。応答するために
は、T細胞はMHC溝中でそれらに対して提示された抗原、および種々の同時刺
激シグナルを有さなければならない。参考文献:BanchereauおよびD
eLaugh。
いで腫瘍抗原でパルスされた樹状細胞を利用し、そして前立腺特異的膜抗原ペプ
チドに対して患者を免疫することにおいて小さい程度の成功を達成した。残念な
ことに、樹状細胞をパルスするこのアプローチは扱いにくく、そしてどちらかと
いえば不十分である。本発明では、本出願人らは、リンパ節洞(こではガンにお
いて蓄積する)に存在する細胞が樹状細胞の系統の細胞であること、そしてNC
Mプロトコールを用いるインビボでの処置の後、これらの細胞が消滅し、次いで
最終的には抗原がT細胞について免疫原性になることを示した。次いで、これら
は腫瘍に応答することが可能である。従って、本発明の重要な局面は、限局性リ
ンパ節中に、有効な抗原のプロセシングおよび提示を可能にする微環境を作製す
ることができる。それが誘導する免疫は、T細胞が病巣に移動することを可能に
し、そして腫瘍崩壊は、事実上は、樹状細胞による適切な抗原プロセシングの証
明である。さらに、NCMで処置した患者は全て、遠位での転移(これは、臨床
的には15%まで、そして病理学的には50%までと予想される)を生じなかっ
た。このことは、単なる局所免疫ではなく全身免疫が、処置によって誘導された
ことを示す。これは先行技術の組成物を上回る劇的な進歩である。なぜなら、先
行技術の組成物は、最良でも、転移性疾患に対しては有効性が一貫しなかったからである。本発明の組成物が全身免疫を作製する能力は、より有効でありそして
十分な患者の処置を可能にする。さらに、全身性応答が大きいことは、処置の有
効性を制限することなく、そして毒性を有することなく、より少ない用量を個体
に投与することを可能にする。
l 11/12:629−644、1997;Hadden JW.Immun
ology and Immunotherapy of breast ca
ncer:An update:Int’l J Immunopharmac
ol 21:79−101、1999)は、ガンの2つの主要なタイプであるS
CCと腺癌の両方について、限局性リンパ節が、洞組織球増殖症、リンパ減少、
および多くの場合はアネルギー性腫瘍関連リンパ球(IL−2を使用してエキソ
ビボでの増大および回復を伴って腫瘍細胞に対して反応することができる)の存
在を含む腫瘍に関係する異常を反映する。次いで、転移を伴って、リンパ減少お
よび機能低下が生じる。さらに、このような患者の無関係な頸部リンパ節は、平
均の大きさの減少、ならびに頭部および頸部のガンに関係している洞組織球増殖
症の増大を示した(図14〜17を参照のこと)。
内因性または外因性のいずれかの腫瘍関連抗原を含む。さらに、低用量のシクロ
ホスファミド、シクロオキシゲナーゼインヒビター、亜鉛、および他の同様の化
合物が、本発明の組成物の作用をさらに増大させることが示されている。
る細胞性免疫不全の患者の処置のための免疫が、本発明の組成物を用いて達成さ
れ得る。
本発明の化合物(NCMを含む)および外因性抗原は、個々の患者の臨床的症
状、投与部位および方法、投与スケジュール、患者の年齢、性別、体重を考慮し
て、最適な免疫を達成するように投与されそして服用される。従って、本明細書
中の目的のための薬学的「有効量」は、当該分野で公知であるようなこのような
考慮によって決定される。この量は、免疫(改善された腫瘍の縮小、断片化、お
よび浸潤、生存率、またはさらに迅速な回復を含むがこれらに限定されない)、
あるいは症状の改善または排除を達成するために有効でなければならない。
れらが、化合物としてまたは薬学的に受容可能な塩として投与され得、そして単
独で、あるは薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、アジュバント、およびビヒ
クルと組み合わせて有効成分として投与され得ることに留意するべきである。化
合物は、皮内または皮下、リンパ管周辺またはリンパ管内、結節内または脾臓内
(intrasplenically)または筋肉内、腹腔内、および胸郭内(
intrathorasically)で投与され得る。化合物の移植もまた有
用であり得る。処置される患者は、温血動物(特に、ヒトを含む哺乳動物)であ
る。薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、アジュバント、およびビヒクル、な
らびに移植のキャリアは、一般的には、本発明の有効成分とは反応しない、不活
性な非毒性の固体または液体の増量剤、希釈剤、またはカプセル化材料をいう。
る。
形態(溶液、懸濁物、乳濁物)で処方される。注射に適切な薬学的処方物には、
滅菌の水溶液または分散物、および滅菌の注射可能な溶液または分散物への再構
成のための滅菌の粉末が含まれる。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリ
オール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体のポリエチレング
リコールなど)、それらの適切な混合物、および植物油を含有している溶媒また
は分散媒体であり得る。
散物の場合には必要な粒子の大きさの維持によって、そして界面活性剤の使用に
よって、維持される。非水溶性のビヒクル(例えば、菜種油、ゴマ油、オリーブ
オイル、大豆油、コーン油、ヒマワリ油、またはピーナッツ油)およびエステル
(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)もまた、化合物の混合のための溶媒シス
テムとして使用され得る。さらに、種々の添加物(組成物の安定性、滅菌性、お
よび等張性を強化する)(抗菌性保存料、抗酸化剤、キレート化剤、および緩衝
剤を含む)が添加され得る。微生物の作用の防御は、種々の抗生物質および抗真
菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など)に
よって確実にされ得る。多くの場合は、等張化剤(例えば、糖、塩化ナトリウム
など)を含むことが所望される。注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、吸収遅
延剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の使用によって
もたらされ得る。しかし、本発明に従うと、使用されるすべてのビヒクル、希釈
剤、または添加物は、化合物と適合性である必要がある。
ミンのようなキャリアに結合され得る。
量の適切な溶媒中に、本発明の実施に利用される化合物を取り込むことによって
調製され得る。
ル、添加物、および希釈剤)を含有している注射可能な処方物で患者に投与され
得る;または本発明で利用される化合物は、徐放皮下移植物の形態で、または、
モノクローナル抗体、ベクターによる送達、イオン導入法、ポリマーマトリック
ス、リポソーム、およびミクロスフェアのような標的化送達システムで患者に非
経口的に投与され得る。本発明において有用な送達システムの例には、以下が含
まれる:第5,225,182号;第5,169,383号;第5,167,6
16号;第4,959,217号;第4,925,678号;第4,487,6
03号;第4,486,194号;第4,447,233号;第4,447,2
24号;第4,439,196号;および第4,475,196号。多くの他の
このような移植、送達システム、およびモジュールが、当業者に周知である。
いずれか)に対してガン患者を免疫するためのアジュバントとしてNCMを使用
するためのプロトコールを提供する。
やすく、そして頸部は体のリンパ節の30%より多くを含み、そして全身免疫が
得られることが予想され得るからである。
において、細胞性免疫を増大させるため、およびリンパ球による抑制を減少させ
るために使用されている(Berd D.,Progress in Clin
Biol Res 288:449−458、1989;Berd D.ら、
Cancer Research 47:3317−3321、1987)。そ
してこれは、ガン患者の有効な免疫療法に使用されている(Weber J.,
Medscape Anthology 3:2、2000;Murphy G
P、Tjoa BA、Simmons SJ.The prostate.38
:43−78、1999;Hadden JWら、Arch Otolaryn
gol Head Neck Surg.120:395−403、1994)
。
マウスにおいては免疫回復的である(Hadden JW.,Int’l J
Immunopharmacol 17:696−701、1995;Saha
A.,ら、Int’l J Immunopharmacol 17:729
−734、1995)。
ロスタグランジンを産生し、そして宿主マクロファージのプロスタグランジン産
生を誘導する(Hadden JW.The immunopharmacol
ogy of head and neck cancer:An updat
e.Int’l Immunopharmacol 11/12:629−64
4、1997)。プロスタグランジンはT細胞について免疫抑制性であることが
公知であるので、PG合成のシクロオキシゲナーゼインヒビターでの阻害が適切
である。
Marshakら「Strategies for Protein Pur
ification and Characterization.A lab
oratory course manual.」CSHL Press,19
96。
1〜1000μg(好ましくは、10〜500);形態−可溶性(必要な場合
には、部分的に重合されるかまたはキャリアに結合させられる)
スケジュール:1日目、12日目、21日目
(Pre−Rx):12日目、21日目、31日目
注射部位:局所注射(すなわち、頸部での注射)
予想される応答:腫瘍の縮小
腫瘍の病理学的変化(縮小、断片化、リンパの浸潤)
抗原に対する体液性免疫(RAIまたはELISA)
抗原に対する細胞性免疫(ELISPOTアッセイの、インビトロでのリン
パ球増殖、皮内皮膚反応テスト)
PSMA、MAGEフラグメント、E6、E7ペプチドのようなオリゴペプチ
ドは、樹状細胞に対してパルスされてもなお免疫原として貧弱であることを記憶
しておくこと。従って、有効な免疫は、生じるとは予想されない。有効な免疫を
用いてもなお、腫瘍退行が、特に前立腺と頸部とのような距離で、この方法によ
って驚くべきことに認められる。転移性疾患の退行は、常に、免疫療法での驚く
べき事象である。臨床応答の程度および頻度は、有効性の要因であり、従ってこ
のアプローチの新規性である。
ある。患者は、IRX−2(NCM)を用いて良好な応答を誘導するように予め
処置され得る(NCM、PHA皮膚テスト、およびリンパ球数の増大、ならびに
リンパ節の異常の反転)。
免疫回復とアジュバンシー(adjuvancy)の組み合わせ
ペプチドおよびタンパク質を免疫原性にする
一定の距離で腫瘍退行を達成するための免疫応答の程度を得る。
テンの全ての形態に拡大することができる。
腎臓移植、老化などのような適用の領域に拡大することができる。
テストされる。100μgの1つ以上の腫瘍ペプチドが、NCMシリーズの1日
目および10日目について以下に議論されるように、NCMプロトコールを使用
してNCMとともに頸部のリンパ管周辺に投与される。組み合わせが、21日目
に繰り返される。腫瘍応答および組織学に加えて、ペプチドに対する免疫反応が
、皮膚テストの反復によって、または当該分野で公知の他の手段によってモニタ
ーされる。
細胞培養に関する全ての工程を、滅菌条件下で行う。本明細書中には記載しな
い細胞免疫学の一般的な方法は、MishellおよびShiigi(Sele
cted Methods in Cellular Immunology,
1981)のような細胞免疫学的技術についての一般的な参考文献に記載されて
いるように、そして当該分野で公知であるように行う。
複数のHIV陰性肝炎ウイルス陰性ドナー由来のヒト血液の軟膜白血球を回収する。別の実施形態においては、動物が獣医学的用途のための細胞供給源であり
得る。ドナー由来の細胞をプールし、そしてficoll hypaque勾配
(Phaemacia)上に重層して、好中球および赤血球を含まないリンパ球
を得る。当該分野で公知であるように同じ出発リンパ球の集団を生じる別の方法
を使用し得る。
養フラスコ(MICROCELLECTOR.TM.T−25 Cell Cu
lture Flasks)(その中には、刺激薬(すなわち、PHAのような
有糸分裂促進物質)が固定されている)に対して、X vivo−10媒体(W
hittaker Bioproducts)中に分配する。1つの実験のセッ
トでは、X vivo−15およびX vivo−20媒体を示すように使用し
た。刺激薬の固定プロセスは、フラスコ中でのパンニング手順(すなわち、細胞
の分離)のための種々の物質の固定について製造業者によって記載されていると
おりである。あるいは、リンパ球を、刺激薬(例えば、PHA)に対して2〜4
時間曝露し、次いで3回洗浄する。
ロフフロキサシン(Miles Lab)とともに、CO2/空気インキュベー
ター中で37℃でインキュベートする。あるいは、RPMI 1640培地を使
用することができる(Webbら、1973)。一般的には、HSAを、0.1
から0.5%で(重量/容量)で使用する。インキュベーション後、上清を流し
出し、そして回収する。ヒト血清アルブミン(HSA)を含まない培地を作製の
ために使用する場合には、インターロイキンをさらに安定化させるためにヒト血
清アルブミン(HSA)を添加し得る。上清を4℃から−70℃で保存する。
プールした上清を、IL−2については生体アッセイによって、そして残存し
ているインターロイキンIL−1〜IL−15、CSF、TNF、およびIFN
についてはELISAによって、サイトカイン含有量の測定によって特徴付ける
。滅菌性を、チオグリコレート培地中での培養によって試験し、そして内毒素を
、当該分野で公知であるようにlimulus溶解物アッセイによって測定する
。
それぞれの上清を、比較ができるように、投与される濃度または量のいずれか
によって標準化する。
使用される場合には、DNAおよびウイルスの排除には、限外濾過、カラムク
ロマトグラフィー、ウイルス保持フィルター、エタノール分配、ポリエチレング
リコール/ベントナイト沈殿、ガンマ線照射、および/または溶媒/界面活性剤
処理(静脈内でのガンマグロブリンおよびモノクローナル抗体について使用され
ているような)のような技術を使用する(例えば、IGIV News Upd
ateパンフレット)。
他に記載されていない限りは、高齢のマウスでのヒドロコルチゾンによって誘
導した胸腺の縮小のモデルを使用した(Hadden JWら、Int’l J
Immunopharmacol 17:821−828、1995)。
胸腺の退縮が始まっている繁殖引退した年齢の(8〜9ヶ月)を雌性BALB
/cマウス(Life Science,St.Petersburg,Fla
.)を、インビボ試験で使用した。マウスの体重を合わせ、そして5個のグルー
プにランダムにプールした。動物を、飲料水は制約なく与えて、標準的な研究用
食餌を与えた。対象群を除く全てのマウスを、化学的胸腺摘出および脾臓の重量
の減少を導くために、ヒドロコルチゾン(0.1mlの0.9%の塩化ナトリウ
ム中で5mg/マウス)で腹腔内(i.p.)で2日間連続して処置した。
0%未満)および脾臓の大きさの減少(対照の80%未満)を示し、10日まで
に徐々に回復した。
それぞれの処置群は5匹の動物を有し、そしてそれぞれの実験を2〜5回繰返
した。処置を、3日目に腹腔内(i.p.)で開始し、そして全部で5日間の間
1日に1回続けた。処置群に、本文に示すような以下のインビボ処置の1つを注
射した:
・1.発熱物質を含まない生理食塩水(対照);
・2.組換えインターロイキン−1(rIL−1;4ng);
・3.組換えインターロイキン−2(rIL−2;50単位);
・4.rIL−1+rIL−2(それぞれ、4ng+50単位)
・5.天然のサイトカイン混合物(NCM;50単位のIL−2等量)。
脾臓および胸腺を回収しそして秤量した。器官を細かく刻み、残っている赤血球
を塩化アンモウムを使用して溶解させ(MishellおよびShiigi、1
981)、そして細胞を計数した。
5%のウシ胎児血清、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(1
00μg/ml)、および2−メルカプトエタノール(2×10−5M)を有し
ているRPMI 1640倍地中での37℃、5%のCO2での細胞培養のため
に、調製した。細胞を、1.5×106/mlの濃度で4連で0.2mlのマイ
クロウェル中にプレートし、そして本文に示すように以下の1つとともに72時
間インキュベートした:
・1.対照希釈物(完全なRPMI 1640培地)
・2.rIL−1(1ng/ml)
・3.rIL−2(2単位/ml)
・4.NCM(IL−2等量の2単位/ml)
・5.コンカナバリンA(Con A;1.5μg/ml)
・6.フィトヘマグルチニン(PHA;0.5μg/ml)。
H−Thymidine;New England Nuclear,Bost
on,Mass.;比活性6.7Ci/mM)の18時間のパルスを用いた細胞
増殖物を、複合型自動サンプル回収装置を用いて回収し、そして液体シンチレー
ションカウンティングのために処理した。マーカーの研究をまた、Hadden
ら(1992)によって記載されているように行った。結果を、それぞれの動物についての3個のサンプルによるcpmの数学的平均として表す。種々の動物を
用いて得られたデータの提示を簡単にするために、種々の動物での結果をプール
し、そしてまとめて計算し、そしていくつかの場合には、対照に対する比率とし
て表し、そして他のものは平均の標準誤差(SEM)について平均+括弧として
表す。
StudentのT検定を、適切である場合にはデータを分析するために使用
した。
目的は、血清の非存在下で高レベルのインターロイキン−2を産生するように
リンパ球を刺激する方法であって、そしていかなる方法においても、上清中には
有意な量のPHAは生じない方法を見つけることである。これを行うために、P
HAを、「パンニング」細胞分離について製造業者の説明書に記載されているよ
うに、細胞のサブセットの選択のための表面活性化細胞培養フラスコ(AIS
MICROCELLECTOR.TM.T−25プレート)上に固定したか、ま
たは細胞中へパルスし、続いて洗浄した(パルス技術)。
であり、そしてこれは、インターロイキン−2−リンホカイン活性化キラー(L
AK)細胞プロトコルについて、米国食品医薬品局によりヒトへの投与について
是認されている。最少必須培地(MEM)またはRPMI−1640(Sigm
a)と同様に、ヒトのリンパ球の増殖をサポートし得る血清を含まない培地もま
た、使用することができた。
Ltd.,Dartford,U.K.)を製造業者によって記載されている技
術によって固定することができたこと、および7.5〜15×106/mlの細
胞数、24時間〜48時間の曝露時間、および25または50μg/mlのPH
A濃度の最適条件下で、血清を含まない上清中で高収量のインターロイキン−2
を得ることができたことを示した。この収量は、PHA(NI)への簡単な曝露
、それに続く洗浄、および続く血清を含まない培地中でのシプロフロキサシン(
NIM)との培養を使用するパルス技術よりも優れていた(表1)。
てCTLL IL−2依存性細胞株を使用して上清中で測定した。IL−2を、
640単位(Pharmacia AB)を含有している既知の標準に対して国
際単位で定量した。
存しているPHAが増殖性応答を生じるための十分な量で存在するかどうかを決
定するために、ヒトリンパ球に対して試験した。0.01μg/mlより多い残
存しているPHAは、このような応答を生じる。細胞の非存在下では、少量のP
HAは、40〜48時間で上清中で観察された。しかし、PHA(25μg/m
l)を24時間だけ使用した場合は、これらのレベルはごくわずかであった。従
って、24時間のインキュベーションが最適と考えた。本発明においてX vi
vo−10、X vivo−15、およびX vivo−20(Whittak
er)、ならびにMEMの比較を行い、そして図1〜3に示した。X vivo
−10およびX vivo−15は、インターロイキン−2−リンホカイン活性
化キラー(LAK)細胞プロトコルについて、米国食品医薬品局によりヒトへの
投与について是認されている。NCMの生成を、1μg/mlのPHAに対する
持続的な曝露対律動的な曝露を利用して、種々の培地中で比較した(図1)。細
胞濃度の影響を、1μg/mlのPHA(図2)および2μg/mlのPHA(
図3)への持続的な曝露を用いて調査した。これらの因子の最適な組み合わせが
、PHAを2μg/mlで用いて2.5もしくは5.0×106/mlの細胞濃
度で、またはPHAを1μg/mlで用いて5×106細胞/mlで、X−vi
vo−10中での固定化による持続的な曝露であることを見出した。細胞あたり
の収量は、2.5×106細胞/mlで最大効率であるので、2μg/mlでP
HAを用いるその濃度が、最適として選択される。
プロフロキサシンおよび2つの他の4−アミノキノロン抗生物質(ノルフロキサ
シンおよびオフロキサシン)についてのパラメーターを決定するために、予備実
験を、フラスコではなくむしろチューブ内で行った。表IIIは、これらの4−
アミノキノロン抗生物質のそれぞれの80μl/mlがIL−1、IL−2、I
L−6、IFNγ、TNFα、及びG−CSFの産生を増強したことを示す。I
L−8の産生は最大であった。IL−3、IL−4およびIL−7は、全ての上清中でこれらの環境下では検出できなかった。これらの結果は、これらの血清を
含まない条件下では、80μg/mlで試験した全ての4−アミノキノロンが、
血清を含まない条件下でPHAによって誘導されるサイトカインの産生を増強し
たことを示す。
そしてインターロイキンを産生するように誘導する)を、これらの条件下で刺激
薬として使用することができたこともまた決定した。表IIIは、実施例1に示
すように、OKT−3が、フラスコ中でインキュベートした細胞を用いて、PH
Aおよびシプロフロキサシンによって誘導されるものと同様にサイトカインを誘
導したことを示す。IL−3、IL−4、IL−5、およびIL−7は、刺激薬
のいずれのセットを用いても検出されなかった。OKT−3は、PHAおよびシ
プロフロキサシン(CIPRO)と組み合わせた場合に、いくつかのILについ
ての小さい付加的効果を生じた。
ウスの脾臓細胞および胸腺細胞を、生物アッセイによって決定したIL2および
滴定したチミジンの取り込みによって測定したDNA合成に匹敵するレベルで、
MEMおよびrIL−2を用いて培養した。NCMは、IL2含有量に基づくr
IL−2よりも大きい脾臓細胞(図4)および胸腺細胞(図5)の増殖を誘導し
た。
を、rIL−1、rIL−2、これらの因子の組み合わせ、NCM、または生理
食塩水(コントロール)を用いてインビボで処置した。脾臓および胸腺を取り出
し、インターロイキン(IL−1、IL−2)、NCM、および有糸分裂促進物
質ConAに対する細胞増殖性応答について細胞を試験した。結果を、生理食塩
水で処理したコントロールに対する比として表す。rIL−1、rIL−2、お
よびそれらの組み合わせ(rIL−1およびrIL−2)を用いたインビボでの
処置は、IL−1、IL−2、NCM、またはConAでのインビトロでの刺激
に対しては、脾臓細胞(図6)または胸腺細胞(図7)の増殖性応答を増大させ
ることについて有意な影響を有さなかった。インビボでのNCM処置は、4個の
全ての刺激に対して脾臓細胞および胸腺細胞の両方を有意に増大させた。これら
の結果は、刺激に対するこれらの細胞の感度の増大、および/または応答性細胞
の数の増大と一致する。
CM処置の影響を示す。未成熟のT細胞を−−によって示し、そしてこれは特に
胸腺中にTリンパ球前駆体を提示し得る。NCMは、脾臓および胸腺中の集団を
比例的に増大させた。未成熟のT細胞を++によって示し、そしてこの集団は、
NCM処置によって胸腺中で比例的に減少される。成熟T細胞を、CD4+およ
びCD8+によって示す。NCMは、胸腺中の成熟T細胞の割合および脾臓での
それらの数を増大させた。これらの結果は、T細胞前駆体を増大させ、そして胸
腺での成熟T細胞へのそれらの発達を促進するNCMの作用と一致する。
NCMでのインビボでの処置後の、培地(RPMI)、rIL−1(IL1)、
rIL−2(IL2)、またはNCMに対するインビトロでの脾臓細胞および胸
腺細胞の応答を示す。マウスを、本明細書中で上記に記載するように処置した。
これらのデータは、NCMがバックグラウンドの脾臓細胞応答、IL−1および
IL−2に対する脾臓細胞応答を増大させたが、NCMは、バックグラウンドの
胸腺細胞応答、ならびにIL−1、IL−2、およびNCMに対する胸腺細胞応
答は増大させなかったことを示す。
の、ConAおよびPHAに対するインビトロでの脾臓細胞および胸腺細胞の応
答を示す。マウスを、本明細書中で上記に記載したように処置した。
おいて等量でrIL−2よりもNCMが優れていることを示す。胸腺細胞に対す
る影響は、分化の十分な促進を反映する。NCM組成物は、rIL−1、rIL
−2、さらにこれらの組み合わせとも異なり、インビボでのTリンパ球の作用(
IL応答)および発達(有糸分裂促進物質の応答および細胞マーカー)を強力に
促進する。これは、免疫システムの刺激を必要とする任意の治療的測定に、また
はなお、免疫システムの損傷または不全の部分的な作用の回復にも、治療的に関
係している。例えば、化学治療剤は損傷細胞であり得、これには免疫応答に関係
しているTリンパ球が含まれる。Tリンパ球の機能および発達を刺激することに
よる本発明は、損傷した際には、免疫システムのこの特徴を部分的または完全の
いずれかに回復させることができる。
NCMおよび低用量のシクロホスファミド、インドメタシン、および亜鉛を有
している、頸部の局所的なリンパ管周辺での注射が、扁平上皮細胞頭頸部の癌(
H&NSCC)を有する患者の高い割合において臨床的な退行を誘導したことを
示す(Hadden JWら、Arch Otolaryngol Head
Neck Surg.120:395−403、1994;Meneses A
ら、Arch Pathol Lab Med 122:447−454、19
98;Barrera Jら、Arch Otolaryngol Head
Neck Surg 126:345−351、2000)。これには、再発を
伴わない生存の改善の証拠を伴う。全体的には、主要ではない応答(25%〜5
0%)、腫瘍の退縮、および病理学的標本中での腫瘍の縮小を含み、90%より
多くが応答し、そして大部分は50%を超える腫瘍の縮小を有した。
Bリンパ球およびTリンパ球の両方について、腫瘍への浸潤を観察したからである。この治療は、有意な毒性を伴わなかった。
く。
1)NCMの組み合わせでのリンパ球減少性の癌患者の処置によって、顕著なリ
ンパ球の固定を生じた;分析した際には、これらの患者は、CD45RAポジテ
ィブT細胞(すなわち、ナイーブT細胞)の増大を示した(表IV)。
2)H&NSCCの患者でのNCMの腫瘍内または腫瘍周辺での注射は、可逆性
の免疫療法によって誘導された腫瘍の退行、または腫瘍の進行のいずれかを生じ
た。従って、腫瘍は、免疫部位以外である。
3)所属リンパ節の分析は、所属リンパ節が仮定される腫瘍抗原に対しての免疫
部位であることを示す未公開データを明らかにした(図14〜18を参照のこと
)。
4)NCMで処置したこれらの患者は全て、臨床的には15%、そして病理学的
には50%までにおいて予想される転移は生じなかった。このことは、単なる局
所免疫が誘導されることではなく全身免疫が誘導されることを示す。
5)患者を、処置の前に0.1mlのNCMに対する皮膚反応テストを用いて予
めテストした。ポジティブ皮膚反応テスト(24時間で>0.3mm)を用いる
と、これらの90%より多くが、強い臨床応答および病理学的応答を有した。ネ
ガティブ皮膚反応テストを行った患者は、弱い応答を有したかまたは応答を有さ
なかった。従って、皮膚反応テストは、良好に応答する患者を選択するようであ
る。
Tリンパ球数(CD2)において観察した (正常=1600に対してT細胞数
752)。「ナイーブ」CD45RAポジティブT細胞(532→782)で対
応する増大が存在したことが重要である。上記のように、これらの増大は、一般
的には、NCMのような薬理学的治療を用いて、特に成体においては生じるとは
考えられない。これらの細胞は、おそらく新生胸腺の移住者であり、そして腫瘍
抗原のような新しい抗原に応答する主要な新規の能力が考えられ得る。既存のC
D45RAポジティブ細胞は、腫瘍抗原には応答せず、そして腫瘍によって誘導
される免疫抑制(アネルギー)に起因して、そのように行うことが十分にはでき
ない場合がある。
11/12:629−644、1997;Hadden JW、Int’l J
Immunopharmacol 21:79−101、1999)は、癌の
主用な2つのタイプであるSCCおよびアデノ腺癌の両方について、所属リンパ
節が、以下を含む腫瘍に関係している異常を反映することを示す:洞組織球増殖
症、リンパ球の減少、および多くの場合は、腫瘍細胞(IL−2を有する)に反
応し得る腫瘍関連リンパ球の存在。転移を有する場合は、リンパ球の減少および
機能低下が生じる。無関係の頸部のリンパ節10 H&NSCCおよび10個の
コントロールの未公開の分析は、平均の大きさの減少およびH&NSCCに関係
している洞組織球の増大を示した(図14〜17)。
ら、Arch Otolaryngol Head Neck Surg.12
0:395−403、1994;Meneses Aら、Arch Patho
l Lab Med 122:447−454、1998;Barrera J
ら、Arch Otolaryngol Head Neck Surg 12
6:345−351、2000)の後、無関係な頸部のリンパ節は、図14〜1
7に示す変化を示した。NCMで処置しなかったH&NSCC患者の所属リンパ
節に対して比較すると、これらの節は大きさ、T細胞の面積および密度において
有意な増大を示し、そして胚中心の数、ならびに洞組織球増殖症および密集の低
減を示した。処置した患者のリンパ節は全て刺激され、そしてコントロールの節
よりも大きく、増大したT細胞面積および密度を有した。従って、これらの節は
正常にまで回復しただけではなく、H&NSCCでの生存性との既知のポジティ
ブな相関関係である、T細胞の支配の証拠をまた示した(Hadden JW.
Int’l J Immunopharmacol 11/12:629−64
4、1997)。
T細胞およびB細胞の浸潤を反映するそれらの腫瘍中での変化に関係する場合に
は、高い程度の相関関係が、T細胞(p.<0.01)およびB細胞(s.<0
.01)について、そして存在する全てのリンパについて(p.<0.001)
得られた(図18)。次いで、これらの変化は、病理学的および臨床的な基準に
よる腫瘍の縮小に関係する。これらの知見は、腫瘍の反応が、リンパ節の変化に
直接およびポジティブに相関していること、および腫瘍の反応が、従属型可変性
としてリンパ節の変化を反映することを示す。これらの知見は、一般的に免疫シ
ステムがどのように作用するかについての知見(Roitt I,Brosto
ff J,Male D.Immunology、JB Lippincott
Co,Phila,PA,1989)、およびそれに続くサイトカイン遺伝子
での腫瘍トランスフェクションについての知見(Maass Gら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995、92:5540−5542)
とまとめて、NCMプロトコルが、リンパ節のレベルでいまだ同定されていない
腫瘍抗原に対するこれらの患者を免疫することを示す。自己の腫瘍抗原での免疫
を反映するリンパ節の変化についての証拠を示した研究者は、以前にはいなかっ
た。これらのデータによって、出願人は、これが、離れた場所の転移の退行を生
じる作用において、従来の不十分であるかまたはあまり有効ではない腫瘍抗原で
の免疫を誘導する試みについての、良好な出発点を構成することを確信する。
頭頸部のリンパ腫を有する2人の患者を処置した。
あった。以後の計画は以下のとおりであった。
行った。この場所に印をつけ、そして24時間後にテストを読み取った。テスト
では、誘導および紅斑が3mmに等しいかまたはそれよりも大きい場合に、ポジ
ティブと考えた。
1日目:低用量のシクロホスファミド(300mg/m2 i.v.)
1〜21日目:インドメタシン 25mg p.o. 1日3回
硫酸亜鉛 50mg p.o. 1日1回
3〜12日目:頸部のリンパ管周辺で1mlの皮下としてNCMの200単位を
5回。
患者は、左の下顎部の領域に3ヶ月の腫瘍の存在の以前の病歴を有し、他の症
状は有さない、23歳の男性であった。緊急治療室では、この患者は、深いレベ
ルで部分的に固定された非常に固い約6.5cmの直径の左の顎下三角のリンパ
節の腺症が見つかった。残りの身体検査は正常であった。切開による生検によっ
ては、ホジキンリンパ腫を示した。病巣は、ステージECIIAであった。NC
Mの1サイクルの処置を行い、これによって、直径が1cm減少した大きさの腺
腫として、小さい応答を生じた。NCM処置後に得られた生検の報告は、病巣の
60%が正常なリンパ浸潤を示したこと、そして残りの新生物(40%)は壊死
を示したことを示した。生存可能な腫瘍は見られなかった。
は疾患を有していない。
患者は、有痛の頸部中央部の腫瘍塊の2ヶ月の病歴、ならびに10kgの体重
の減少を示した、82歳の男性である。身体検査では、患者は、右側の口蓋扁桃
に腫瘍を示し、これは、扁桃の中心に核を有して約4×3cmにまで大きくなっ
た。頸部では、右側の下顎骨のリンパ節で約2×2cmを測定し、そしてリンパ
節の塊は約5×5cmのレベルIIおよびレベルIIIであった。残りの検査で
は正常であった。扁桃および頸部のリンパ節の1つの切開による生検では、中程
度の段階の定義された混合型非ホジキンリンパ腫を示した。
瘍が20%、断片化されそして壊死性が30%、そして正常なリンパ浸潤が50
%であることを示した。
radの総線量で外部放射線治療(RT)を行った。この患者は、RTの8ヶ月
後に再発し、後頭に副腎過形成を有した。患者は、頸部の疾患の兆候の3ヵ月後
に死亡した。
未処置の初期段階(臨床段階IB1、IB2、およびIIA)の子宮頸癌の1
0人の患者を、IRX−2として局所的注射、リンパ管周辺での注射(10回の
毎日の注射)、それに続く21日目での放射線子宮摘出術で処置した。IRX2
の開始1日前に、患者に、300mg/m2でシクロホスファミドの単回のIV
用量を与えた。経口で、インドメタシンまたはイブプロフェンならびに硫酸亜鉛
を、1日目から21日目まで投与した。臨床および病理学的応答、毒性および疾
患を有さない生存性を評価した。
臨床応答が50%の患者に見られた(3人で部分的な応答(PR)、2人で小さ
い応答(MR)(>25%<50%の縮小))。7人の患者に外科手術を行った
。腫瘍の断片化を伴う病理学的な腫瘍の縮小が、5つの症例で見られた。むしろ
、リンパ球、血漿細胞、好中球、マクロファージ、および好酸球を含む、腫瘍に
浸潤する細胞型の異質のパターンが存在した。処置を、注射の間の穏やかな痛み
および少量の出血、ならびにインドメタシンに対する胃の不耐を除いて、十分に
寛容化した。追跡調査の24ヶ月目には、9人の患者が疾患を有していない。
置の子宮頸癌において、免疫媒介性の腫瘍応答を誘導することを示す。
原発性肝細胞癌からの肝臓転移を有する2人の患者を、脾臓内NCM(1回ま
たは3回の注射)で処置した。プロトコルは、それ以外は、H&NSCC、子宮
頸癌、またはリンパ腫の症例について先に記載したとおりであった。進行した肝
細胞癌を有する1人の患者は、断層撮影法によって確認した部分的な応答を有し
、病歴は入手することができなかった。他の患者は、外科手術によって確認した
部分的な応答を有した。組織学的試験は、腫瘍の縮小、断片化、およびリンパ浸
潤を示した。
陰茎の扁平上皮癌(ヒトパピローマウイルスに関係する)の4人の患者を、上
記のようなNCMプロトコルで処置した;4人全てが、部分的な応答を臨床的に
示し、そして外科手術による検体は、腫瘍の縮小および断片化、ならびにH&N
SCC癌患者の特徴であるリンパ浸潤を示した。
マウスを、アジュバントとしてミョウバンを用いて(1:1容量)3つの位置
(1日目、14日目、21日目)でオボアルブミン100μgと組み合わせたP
MSAペプチドで免疫した(5匹)か、またはNCM(20単位のIL2等量)
(5匹)動物を、28日目にオボアルブミン(100μg)(2匹)またはペプチド(100μg)(3匹)を用いて皮膚反応テストした。オボアルブミンおよ
びNCMで、ペプチドを含まずに処置した2匹の動物は、ポジティブ皮膚反応テ
ストでオボアルブミンに応答した。オボアルブミンおよびミョウバンで処置した
2匹の動物は応答しなかった。オボアルブミンとペプチド、およびNCMで処置
した3匹の動物のうちの2匹が応答した。オボアルブミンとペプチド、およびミ
ョウバンで処置した動物は全て、応答しなかった。従って、NCMが、抗原とし
ての腫瘍ペプチドおよびオボアルブミンの両方について、ミョウバンより優れた
アジュバントであった。
特許番号によって引用されている。刊行物についての全ての引用文献を以下に列
挙する。これらの刊行物および特許の開示は、それらの全体において、本発明が
属する分野の状態をより完全に記載するために、本出願中に参考として援用され
る。
定よりもむしろ記述の言葉の性質において意図されることが理解される。
て可能である。従って、本発明が、詳細に記載されている以外で実施され得るこ
とが、本発明の範囲内であることが理解される。
Claims (9)
- 患者において少なくとも1つの外因性ペプチド抗原に対する増強された免疫応答を誘導するために、該少なくとも1つの外因性ペプチド抗原と組み合わせて使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、以下:
IL−1β、IL−2、IL−6、IL−8、IFN−γおよびTNF−αを含む天然のサイトカイン混合物
を含有し、該天然のサイトカイン混合物が、該少なくとも1つの外因性ペプチド抗原とともにアジュバントとして機能し、そして、該患者において該少なくとも1つの外因性ペプチド抗原に対する増強された免疫応答を刺激する、組成物。 - 前記少なくとも1つの外因性ペプチド抗原をさらに含有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記患者において少なくとも1つの外因性ペプチド抗原に対する増強された免疫応答を誘導することによって癌を処置するために、該少なくとも1つの外因性ペプチド抗原と組み合わせて使用するためのものである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの外因性ペプチド抗原が少なくとも1つの外因性腫瘍ペプチド抗原である、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記患者へのリンパ管周辺投与のためのものである、請求項3または4に記載の薬学的組成物。
- さらに、シクロホスファミドと組み合わせて使用するためのものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- さらに、シクロホスファミドおよび非ステロイド性抗炎症薬物(NSAID)と組み合わせて使用するためのものである、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記天然のサイトカイン混合物がさらに、GM−CSFおよびG−CSFを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの外因性腫瘍ペプチド抗原が、少なくとも1つの前立腺特異的膜抗原(PSMA)ペプチドである、請求項4に記載の薬学的組成物。
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