JP5963688B2 - 免疫抑制された患者のためのワクチン免疫療法 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、癌患者についてのワクチン療法に関する。より詳細には、本発明は、内因性および外因性の腫瘍ペプチドまたはタンパク質の両方に関して、免疫抑制を有している癌患者を免疫するワクチン免疫療法に関する。
ヒトの癌は、宿主の免疫システムによって反応すると腫瘍退行を導く抗原を有することが如々に明らかになっている。これらの抗原は、血清学的アプローチおよび細胞免疫アプローチの両方によって定義されている。この定義によって、B細胞およびT細胞の両方のエピトープの定義が導かれている(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。これらの結果に基づいて、これが、腫瘍の退行を導くための癌の免疫療法の目的となってきた。しかし、歴史的には、成功した結果はあまりなく、そして一般的には頻度および大きさにおいては数が少ない。
本発明に従うと、ナイーブT細胞の産生を誘導し、T細胞の免疫を回復することによって免疫低下を克服するための方法が提供される。すなわち、本発明は、免疫回復を提供する。本発明はさらに、ナイーブT細胞の産生を誘導する工程、および適切な部位でナイーブT細胞に内因性抗原または外因性抗原へ曝露する工程を包含する、ワクチン免疫療法の方法を提供する。さらに本発明は、局所リンパ節での未成熟な樹状細胞の分化および成熟の促進、ならびに得られる成熟樹状細胞によりプロセシングされたペプチドの提示を可能にし、それによってT細胞の免疫を得るためにT細胞に対して腫瘍ペプチドを曝露することによる、局所リンパ節での免疫の障害を除去するための方法を提供する。さらに本発明は、アジュバントとして有効量の天然のサイトカイン混合物を、癌または他の持続性病巣の内因性抗原または外因的に投与される抗原に与えることによる、癌および他の持続性病巣の処置方法を提供する。
(項目1) 局所リンパ節での免疫の障害を取り除くための方法であって、該方法は、以下:
局所リンパ節中の未成熟の樹状細胞の分化および成熟を促進する工程;ならびに
得られた成熟樹状細胞によるT細胞への抗原の提示を可能にして、該抗原に対するT細胞の免疫を獲得する工程、
による、方法。
(項目2) 前記促進する工程がさらに、処置される病巣に対して、局所リンパ節中に流れ出るリンパ管へと、リンパ管周辺で天然のサイトカイン混合物(NCM)を投与する工程として定義される、項目1に記載の方法。
(項目3) 前記病巣がガンまたは他の持続性病巣である、項目2に記載の方法。
(項目4) 前記提示される病巣が感染性である、項目3に記載の方法。
(項目5) 前記抗原が内因性抗原である、項目1に記載の方法。
(項目6) 前記抗原が外因性抗原である、項目1に記載の方法。
(項目7) 前記投与する工程がさらに、前記NCMを、リンパ管周辺、リンパ管内、結節内、脾臓内、皮下、筋肉内、または皮内で注射する工程として定義される、項目2に記載の方法。
(項目8) ガンまたは持続的病巣に対する免疫の誘導方法であって、該方法は、以下:
外因性抗原および天然のサイトカイン混合物(NCM)からなるアジュバントの有効量を投与する工程、
による、方法。
(項目9) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−6、IL−8、δIFN、およびTNFαを含むNCMを投与する工程として定義される、項目7に記載の方法。
(項目10) 前記投与する工程がさらに、前記NCMを、リンパ管周辺、リンパ管内、結節内、脾臓内、皮下、筋肉内、または皮内で注射する工程として定義される、項目8に記載の方法。
(項目11) ナイーブT細胞の産生を誘導する工程による、弱い〜中程度のT細胞の減少を克服するため、およびT細胞免疫応答を回復させるための、方法。
(項目12) 前記誘導する工程がさらに、天然のサイトカイン混合物(NCM)を投与する工程として定義される、項目11に記載の方法。
(項目13) 前記投与する工程がさらに、前記NCMを、リンパ管周辺、リンパ管内、結節内、脾臓内、皮下、筋肉内、または皮内で注射する工程として定義される、項目11に記載の方法。
(項目14) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−6、IL−8、δIFN、およびTNFαを含むNCMを注射する工程として定義される、項目12に記載の方法。
(項目15) 前記投与する工程が、前記NCM中、1回の注射について約150〜600単位のIL−2を投与することを含む、項目14に記載の方法。
(項目16) 前記ブロックおよび誘導する工程がさらに、シクロホスファミドおよび非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID)を同時送達する工程として定義される、項目11に記載の方法。
(項目17) ガンまたは持続性病巣に由来する内因性抗原または外因的に投与される抗原に対するアジュバントとして有効量の天然のサイトカイン混合物を投与することにより、免疫抑制された患者のガンまたは他の持続性病巣を処置する、方法。
(項目18) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−6、IL−8、TNFα、およびδIFNを含むNCMを注射する工程として定義される、項目14に記載の方法。
(項目19) 前記投与する工程がさらに、IL−1、IL−2、IL−6、IL−8、TNFα、およびδIFNを含むNCMを注射する工程として定義される、項目18に記載の方法。
(項目20) 処置される内因性病巣による、直接的または間接的なT細胞の内因性抑制をブロックする工程をさらに包含する、項目17に記載の方法。
(項目21) 前記ブロックおよび誘導する工程がさらに、シクロホスファミドおよび非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID)を同時送達する工程として定義される、項目17に記載の方法。
(項目22) 前記NSAIDが、インドメタシン、イブプロフェン、ビオックス、セレブレックス、および他の関連化合物を含む群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目23) ワクチン免疫療法の方法であって、該方法は、以下:
ナイーブT細胞の産生を誘導する工程、および
内因性または外因性の抗原に対して該ナイーブT細胞を曝露する工程、
を包含する、方法。
(項目24) 前記曝露する工程が、病巣を有している患者の局所的節中に残存している内因的に処理されたペプチド調製物への前記ナイーブT細胞を曝露する工程としてさらに定義される、項目23に記載の方法。
(項目25) 前記病巣がガンまたは感染性である、項目24に記載の方法。
(項目26) 前記曝露する工程がさらに、外因的に産生される抗原を投与する工程として定義される、項目23に記載の方法。
(項目27) 前記抗原が他の場合には非免疫原性ペプチドである、項目23に記載の方法。
(項目28) 前記曝露する工程がさらに、処置される病巣から遠位のリンパ節において、成熟ペプチドを提示する樹状細胞で前記ナイーブT細胞を免疫する工程として定義される、項目23に記載の方法。
(項目29) 有効量の天然のサイトカイン混合物の投与による、リンパ球減少症の処置方法。
一般的には、本発明は、ワクチン免疫療法を利用して患者を処置するための方法を提供する。ここでは、患者は免疫抑制される。免疫抑制によって、患者が低下した細胞性免疫を有し、従って新しい抗原に応答する能力が損なわれていることが意味される。さらに詳細には、血液中のTリンパ球の数が減少し、そして/またはこれらの細胞の機能が、例えばPHA増殖アッセイによって示されるように、損なわれる。
本発明の化合物(NCMを含む)および外因性抗原は、個々の患者の臨床的症状、投与部位および方法、投与スケジュール、患者の年齢、性別、体重を考慮して、最適な免疫を達成するように投与されそして服用される。従って、本明細書中の目的のための薬学的「有効量」は、当該分野で公知であるようなこのような考慮によって決定される。この量は、免疫(改善された腫瘍の縮小、断片化、および浸潤、生存率、またはさらに迅速な回復を含むがこれらに限定されない)、あるいは症状の改善または排除を達成するために有効でなければならない。
Marshakら「Strategies for Protein Purification and Characterization.A laboratory course manual.」CSHL Press,1996。
1〜1000μg(好ましくは、10〜500);形態−可溶性(必要な場合には、部分的に重合されるかまたはキャリアに結合させられる)
スケジュール:1日目、12日目、21日目
(Pre−Rx):12日目、21日目、31日目
注射部位:局所注射(すなわち、頸部での注射)
予想される応答:腫瘍の縮小
腫瘍の病理学的変化(縮小、断片化、リンパの浸潤)
抗原に対する体液性免疫(RAIまたはELISA)
抗原に対する細胞性免疫(ELISPOTアッセイの、インビトロでのリンパ球増殖、皮内皮膚反応テスト)
PSMA、MAGEフラグメント、E6、E7ペプチドのようなオリゴペプチドは、樹状細胞に対してパルスされてもなお免疫原として貧弱であることを記憶しておくこと。従って、有効な免疫は、生じるとは予想されない。有効な免疫を用いてもなお、腫瘍退行が、特に前立腺と頸部とのような距離で、この方法によって驚くべきことに認められる。転移性疾患の退行は、常に、免疫療法での驚くべき事象である。臨床応答の程度および頻度は、有効性の要因であり、従ってこのアプローチの新規性である。
免疫回復とアジュバンシー(adjuvancy)の組み合わせ
ペプチドおよびタンパク質を免疫原性にする
一定の距離で腫瘍退行を達成するための免疫応答の程度を得る。
細胞培養に関する全ての工程を、滅菌条件下で行う。本明細書中には記載しない細胞免疫学の一般的な方法は、MishellおよびShiigi(Selected Methods in Cellular Immunology,1981)のような細胞免疫学的技術についての一般的な参考文献に記載されているように、そして当該分野で公知であるように行う。
複数のHIV陰性肝炎ウイルス陰性ドナー由来のヒト血液の軟膜白血球を回収する。別の実施形態においては、動物が獣医学的用途のための細胞供給源であり得る。ドナー由来の細胞をプールし、そしてficoll hypaque勾配(Phaemacia)上に重層して、好中球および赤血球を含まないリンパ球を得る。当該分野で公知であるように同じ出発リンパ球の集団を生じる別の方法を使用し得る。
プールした上清を、IL−2については生体アッセイによって、そして残存しているインターロイキンIL−1〜IL−15、CSF、TNF、およびIFNについてはELISAによって、サイトカイン含有量の測定によって特徴付ける。滅菌性を、チオグリコレート培地中での培養によって試験し、そして内毒素を、当該分野で公知であるようにlimulus溶解物アッセイによって測定する。
それぞれの上清を、比較ができるように、投与される濃度または量のいずれかによって標準化する。
使用される場合には、DNAおよびウイルスの排除には、限外濾過、カラムクロマトグラフィー、ウイルス保持フィルター、エタノール分配、ポリエチレングリコール/ベントナイト沈殿、ガンマ線照射、および/または溶媒/界面活性剤処理(静脈内でのガンマグロブリンおよびモノクローナル抗体について使用されているような)のような技術を使用する(例えば、IGIV News Updateパンフレット)。
他に記載されていない限りは、高齢のマウスでのヒドロコルチゾンによって誘導した胸腺の縮小のモデルを使用した(Hadden JWら、Int’l J Immunopharmacol 17:821−828、1995)。
胸腺の退縮が始まっている繁殖引退した年齢の(8〜9ヶ月)を雌性BALB/cマウス(Life Science,St.Petersburg,Fla.)を、インビボ試験で使用した。マウスの体重を合わせ、そして5個のグループにランダムにプールした。動物を、飲料水は制約なく与えて、標準的な研究用食餌を与えた。対象群を除く全てのマウスを、化学的胸腺摘出および脾臓の重量の減少を導くために、ヒドロコルチゾン(0.1mlの0.9%の塩化ナトリウム中で5mg/マウス)で腹腔内(i.p.)で2日間連続して処置した。
それぞれの処置群は5匹の動物を有し、そしてそれぞれの実験を2〜5回繰返した。処置を、3日目に腹腔内(i.p.)で開始し、そして全部で5日間の間1日に1回続けた。処置群に、本文に示すような以下のインビボ処置の1つを注射した:
・1.発熱物質を含まない生理食塩水(対照);
・2.組換えインターロイキン−1(rIL−1;4ng);
・3.組換えインターロイキン−2(rIL−2;50単位);
・4.rIL−1+rIL−2(それぞれ、4ng+50単位)
・5.天然のサイトカイン混合物(NCM;50単位のIL−2等量)。
・1.対照希釈物(完全なRPMI 1640培地)
・2.rIL−1(1ng/ml)
・3.rIL−2(2単位/ml)
・4.NCM(IL−2等量の2単位/ml)
・5.コンカナバリンA(Con A;1.5μg/ml)
・6.フィトヘマグルチニン(PHA;0.5μg/ml)。
StudentのT検定を、適切である場合にはデータを分析するために使用した。
目的は、血清の非存在下で高レベルのインターロイキン−2を産生するようにリンパ球を刺激する方法であって、そしていかなる方法においても、上清中には有意な量のPHAは生じない方法を見つけることである。これを行うために、PHAを、「パンニング」細胞分離について製造業者の説明書に記載されているように、細胞のサブセットの選択のための表面活性化細胞培養フラスコ(AIS MICROCELLECTOR.TM.T−25プレート)上に固定したか、または細胞中へパルスし、続いて洗浄した(パルス技術)。
NCMおよび低用量のシクロホスファミド、インドメタシン、および亜鉛を有している、頸部の局所的なリンパ管周辺での注射が、扁平上皮細胞頭頸部の癌(H&NSCC)を有する患者の高い割合において臨床的な退行を誘導したことを示す(Hadden JWら、Arch Otolaryngol Head Neck Surg.120:395−403、1994;Meneses Aら、Arch Pathol Lab Med 122:447−454、1998;Barrera Jら、Arch Otolaryngol Head Neck Surg 126:345−351、2000)。これには、再発を伴わない生存の改善の証拠を伴う。全体的には、主要ではない応答(25%〜50%)、腫瘍の退縮、および病理学的標本中での腫瘍の縮小を含み、90%より多くが応答し、そして大部分は50%を超える腫瘍の縮小を有した。
1)NCMの組み合わせでのリンパ球減少性の癌患者の処置によって、顕著なリンパ球の固定を生じた;分析した際には、これらの患者は、CD45RAポジティブT細胞(すなわち、ナイーブT細胞)の増大を示した(表IV)。
2)H&NSCCの患者でのNCMの腫瘍内または腫瘍周辺での注射は、可逆性の免疫療法によって誘導された腫瘍の退行、または腫瘍の進行のいずれかを生じた。従って、腫瘍は、免疫部位以外である。
3)所属リンパ節の分析は、所属リンパ節が仮定される腫瘍抗原に対しての免疫部位であることを示す未公開データを明らかにした(図14〜18を参照のこと)。
4)NCMで処置したこれらの患者は全て、臨床的には15%、そして病理学的には50%までにおいて予想される転移は生じなかった。このことは、単なる局所免疫が誘導されることではなく全身免疫が誘導されることを示す。
5)患者を、処置の前に0.1mlのNCMに対する皮膚反応テストを用いて予めテストした。ポジティブ皮膚反応テスト(24時間で>0.3mm)を用いると、これらの90%より多くが、強い臨床応答および病理学的応答を有した。ネガティブ皮膚反応テストを行った患者は、弱い応答を有したかまたは応答を有さなかった。従って、皮膚反応テストは、良好に応答する患者を選択するようである。
頭頸部のリンパ腫を有する2人の患者を処置した。
1日目:低用量のシクロホスファミド(300mg/m2 i.v.)
1〜21日目:インドメタシン 25mg p.o. 1日3回
硫酸亜鉛 50mg p.o. 1日1回
3〜12日目:頸部のリンパ管周辺で1mlの皮下としてNCMの200単位を5回。
患者は、左の下顎部の領域に3ヶ月の腫瘍の存在の以前の病歴を有し、他の症状は有さない、23歳の男性であった。緊急治療室では、この患者は、深いレベルで部分的に固定された非常に固い約6.5cmの直径の左の顎下三角のリンパ節の腺症が見つかった。残りの身体検査は正常であった。切開による生検によっては、ホジキンリンパ腫を示した。病巣は、ステージECIIAであった。NCMの1サイクルの処置を行い、これによって、直径が1cm減少した大きさの腺腫として、小さい応答を生じた。NCM処置後に得られた生検の報告は、病巣の60%が正常なリンパ浸潤を示したこと、そして残りの新生物(40%)は壊死を示したことを示した。生存可能な腫瘍は見られなかった。
患者は、有痛の頸部中央部の腫瘍塊の2ヶ月の病歴、ならびに10kgの体重の減少を示した、82歳の男性である。身体検査では、患者は、右側の口蓋扁桃に腫瘍を示し、これは、扁桃の中心に核を有して約4×3cmにまで大きくなった。頸部では、右側の下顎骨のリンパ節で約2×2cmを測定し、そしてリンパ節の塊は約5×5cmのレベルIIおよびレベルIIIであった。残りの検査では正常であった。扁桃および頸部のリンパ節の1つの切開による生検では、中程度の段階の定義された混合型非ホジキンリンパ腫を示した。
未処置の初期段階(臨床段階IB1、IB2、およびIIA)の子宮頸癌の10人の患者を、IRX−2として局所的注射、リンパ管周辺での注射(10回の毎日の注射)、それに続く21日目での放射線子宮摘出術で処置した。IRX2の開始1日前に、患者に、300mg/m2でシクロホスファミドの単回のIV用量を与えた。経口で、インドメタシンまたはイブプロフェンならびに硫酸亜鉛を、1日目から21日目まで投与した。臨床および病理学的応答、毒性および疾患を有さない生存性を評価した。
原発性肝細胞癌からの肝臓転移を有する2人の患者を、脾臓内NCM(1回または3回の注射)で処置した。プロトコルは、それ以外は、H&NSCC、子宮頸癌、またはリンパ腫の症例について先に記載したとおりであった。進行した肝細胞癌を有する1人の患者は、断層撮影法によって確認した部分的な応答を有し、病歴は入手することができなかった。他の患者は、外科手術によって確認した部分的な応答を有した。組織学的試験は、腫瘍の縮小、断片化、およびリンパ浸潤を示した。
陰茎の扁平上皮癌(ヒトパピローマウイルスに関係する)の4人の患者を、上記のようなNCMプロトコルで処置した;4人全てが、部分的な応答を臨床的に示し、そして外科手術による検体は、腫瘍の縮小および断片化、ならびにH&NSCC癌患者の特徴であるリンパ浸潤を示した。
マウスを、アジュバントとしてミョウバンを用いて(1:1容量)3つの位置(1日目、14日目、21日目)でオボアルブミン100μgと組み合わせたPMSAペプチドで免疫した(5匹)か、またはNCM(20単位のIL2等量)(5匹)動物を、28日目にオボアルブミン(100μg)(2匹)またはペプチド(100μg)(3匹)を用いて皮膚反応テストした。オボアルブミンおよびNCMで、ペプチドを含まずに処置した2匹の動物は、ポジティブ皮膚反応テストでオボアルブミンに応答した。オボアルブミンおよびミョウバンで処置した2匹の動物は応答しなかった。オボアルブミンとペプチド、およびNCMで処置した3匹の動物のうちの2匹が応答した。オボアルブミンとペプチド、およびミョウバンで処置した動物は全て、応答しなかった。従って、NCMが、抗原としての腫瘍ペプチドおよびオボアルブミンの両方について、ミョウバンより優れたアジュバントであった。
Claims (7)
- 患者における癌の処置に使用するための薬学的組成物であって、以下:
IL−1、IL−2、IL−6、IL−8、IFN−γおよびTNF−αを含む天然のサイトカイン混合物(NCM)を含有し、
ここで、該癌が、子宮頸部癌、肝細胞癌、陰茎の扁平上皮細胞癌、および、リンパ腫からなる群から選択される、薬学的組成物。 - 前記患者へのリンパ管周辺投与のためのものである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- シクロホスファミドを含む投薬レジメにおいて使用するためのものである、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む投薬レジメにおいて使用するためのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記天然のサイトカイン混合物が、GM−CSFおよびG−CSFをさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、肝細胞癌である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、リンパ腫である、請求項1に記載の薬学的組成物。
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