JP5918386B2 - キラル触媒およびそれらの塩の製造方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／５６５，４４９号の優先権の利益を主張し、その全内容を参照することにより本明細書に援用する。

連邦政府支援の研究開発がなされた発明についての権利に関する声明
該当なし

コンパクトディスクで提出した添付の「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストへの参照
該当なし

「（−）−ＭＩＴＨ」の略称をもち、γ−アミノチオールリガンドに分類される、（（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオールは、特定の反応において不斉炭素中心の立体選択的な形成を誘導する有効な触媒である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５）。（−）−ＭＩＴＨ（ＣＡＳ番号：８７４８９６−１６−９）は、（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−モルホリノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオールという系統名および構造：

を有する。

略称ＭＩＴＨは、本明細書において、（−）−ＭＩＴＨおよびそのエナンチオマーである（＋）−ＭＩＴＨ（（＋）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール）を指すものとして使用する。これは、メチル化、エチル化、ビニル化、プロパルギル化、およびアリール化を含む、α−ケトエステルおよびアルデヒド類への有機亜鉛付加反応におけるキラル触媒として特に有用である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５；Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ Ｊ．２０１２，７，２９２１−２９２４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，５９３５−５９３７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００９，２０，１８３７−１８４１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，６４４５−６４４７；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ８，１６８，８３５；米国特許出願第２０１１／０２６９９５５参照）。

ＭＩＴＨは、不斉炭素−炭素結合形成反応において高い立体選択性を誘導するのに有用であることであることが示された。しかしながら、その物理的性質（すなわち、周囲条件下において、非固体の油性形態であり不安定であること）のため、報告されてきた合成方法では、製薬業界において十分に有用な程度の大規模製造に非常に制限がかかる。審査文献に開示されたＭＩＴＨの合成では、市販の出発原料であるカンファースルホン酸から製品にするために、６つの主要な反応工程および様々なワークアップおよび精製工程が関与する（図１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５参照）。合成経路自体は効率的であるものの、全収率が２５％の場合、この合成経路は大規模製造に不向きである。規模の拡大は、上記で述べた理由を含む数多くの理由により不適切である。

例えば、スルホニルクロリド中間体（図１のＡ−２）を還元して所望のチオールにするには、トリフェニルホスフィンが必要である。この反応のホスフィンオキシド副生成物の除去には問題があり、複数回にわたるＡ−２の再結晶化とそれに続くカラムクロマトグラフィー精製が必要であった。

規模の拡大には、保護および脱保護工程が必要なのでさらに複雑となる。チオール中間体Ａ−２は反応性が高いため、チオール官能基を、ベンジルチオエーテルとして保護した（図１のＡ−３）。ベンジルチオエーテルは、脱保護してチオール化合物を回収するのが困難であり、最終脱保護工程では厳しい反応条件が必要であった。脱保護工程におけるバーチ還元反応を利用するには、ナトリウム金属を取り扱い、そして液体アンモニア中においてそれを溶解することが必要である。ナトリウムは、水分、水、酸およびアルコールのようなプロトン性溶媒と接触すると引火性なので、規模を拡大すると危険性が高くなる。さらに、アンモニアは、−３３℃で沸騰するので、危険な圧力上昇を防止するためにかなりの低温（−７８℃）を要する。このような条件を採用するのは、製造規模では安全性を考慮して避けるべきである。

加えて、複数のカラム精製操作が必要なので、規模の拡大に適合させるのに制限がかかる。既知の合成経路には、６つのクロマトグラフィー精製工程の使用が必要である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５参照）。また、生成物それ自体は油であり、カラムクロマトグラフィーにより精製される。製造において、カラムクロマトグラフィーを用いて有機化合物を精製すると、典型的に、他の精製方法と比べ必要な時間および材料が増えるので、製造コストが高くなる。大量の有機溶媒をリサイクルまたは廃棄する必要があるので、環境面および金銭面で負担となる。従って、クロマトグラフィーを用いないＭＩＴＨおよびＭＩＴＨアナログの合成工程は、非常に有益で、製薬および化学産業におけるＭＩＴＨの触媒または化学量論的試薬としての有用性が拡大することになるだろう。

米国特許出願第２０１１／０２６９９５５号では、以前に使用していたベンジル保護基の代わりにマスクされたチオールとしてモルホリノスルホンアミド官能基を使用することを含む合成経路が開示されている。これは、還元剤としてＬｉＡｌＨ₄を用いて最終中間体Ｂ−６からチオール（すなわち、ＭＩＴＨ）への直接的かつ１工程での変換を可能にした（図２）。この合成では、元の方法における危険な脱保護工程を削除することにより規模拡大の可能性が改善されたものの、全体的な収率は低減した（２０％）。さらに、米国特許出願第２０１１／０２６９９５５号に開示されたこの方法は、以下の理由により、産業上の観点で未だ問題がある：ｉ）モルホリノスルホンアミド置換基を有する全ての合成中間体はＵＶ透過性なので、通常のＵＶ−ＨＰＬＣによる反応モニタリングの妨げとなる。反応モニタリングにより、再現可能な収率および生成物の品質をもたらす反応の効果的な制御を確実にするインプロセス制御が可能になるので、製造時に非常に重要である。；ｉｉ）カラムクロマトグラフィーによるいくつかの中間体の精製が必要である；そしてｉｉｉ）大量の水素化アルミニウムリチウムが最終還元工程で使用されるが、これはかなり自然発火性があるので、製造規模では特にその取り扱いが危険である。

また、固体ではなく油であるＭＩＴＨなどの有機化合物は、製造時に、以下の点を含む不利益がある：ｉ）これらの有機化合物は、多くの場合、固形物よりも不安定であり、従って不活性雰囲気および／または低温下といった長期保存条件が必要となり不便である；ｉｉ）これらの有機化合物は、例えば、反応器に試薬を投入するのに必要な、ある容器から別の容器への移動が困難である。ＭＩＴＨは、周囲条件下でたったの数日から数週間の期間のみ安定である。ＭＩＴＨまたはＭＩＴＨアナログの固体、好ましくは結晶形態は、より安定しているので輸送および保存がしやすく、工業規模の化学変換における取り扱いが容易であろうことから、とても有利だろう。

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）

の化合物を調製する方法を提供する。

当該方法は：ｉ）式（ＩＩ）

のスルホンアミドを、式（ＩＩＩ）

のジスルフィド化合物を提供するのに十分な条件下で、第一還元剤と接触させる；そして
ｉｉ）式（ＩＩＩ）のジスルフィド化合物を、式（Ｉ）の化合物を形成するのに適した条件下で、第二還元剤に接触させる
（式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合により
Ｒ³、Ｒ⁴およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る）ことを含む。

第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。当該方法は：ｉ）式（Ｖ）

の化合物を式（ＶＩＩ）

の化合物に変換する；そして
ｉｉ）式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、上述の定義の通りである）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する、ことを含む。

第３の態様において、本発明は：

（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、上述の定義の通りであり、ＨＸはブレンステッド酸であり、ここで、Ｈはプロトンであり、Ｘは共役塩基である）を含む新規化合物を提供する。

第４の態様において、本発明は、生成物を立体選択的に提供するための不斉変換において式（Ｉｓ）、（ＩＩＩ）、または（ＸＩ）の化合物を、反応体に接触させることを含む不斉合成方法を提供する。

図１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５に開示のＭＩＴＨ合成の模式図を示す。

図２は、米国特許出願第２０１１／０２６９９５５に開示のＭＩＴＨ合成の模式図を示す。

図３は、本発明の方法に係るＭＩＴＨ、ＭＩＴＨ・ＨＣｌ、およびアナログの合成の模式図を示す。

図４は、式（ＶＩＩ）のエナミン化合物を介した式（Ｉ）のＭＩＴＨ型化合物の合成の模式図を示す。

図５は、ポリマーに担持されたＭＩＴＨアナログを示す。

図６は、ＭＩＴＨ・ＨＣｌの結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。

図７は、ＨＰＬＣにより評価した周囲温度での保存におけるＭＩＴＨおよびＭＩＴＨ・ＨＣｌの安定性を示す。

図８は、ＨＰＬＣにより評価したＭＩＴＨ、ＭＩＴＨ・ＨＣｌおよび式（ＩＩＩａ）のジスルフィドにより触媒されるベンズアルデヒドの付加反応生成物への不斉変換を示す。

本発明は、不斉合成で使用するための光学活性触媒の合成方法を提供する。これらの触媒は、金属のリガンドとして作用する。本発明は、式（Ｉ）の化合物が、中間体化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を介し穏やかな条件下で生成できるという驚くべき発見に基づく。本発明の方法において鍵となる生成物および中間体は、高価なクロマトグラフィー工程を必要とせずに単離および精製できる。特に、ベンジルスルホンアミド、ジスルフィド、および触媒塩は、効率的な単離および精製が可能になる溶解特性を有することが予想外に見出された。さらに、スルホンアミドを還元する新規な方法により、他の経路よりも良好な収率および品質で、チオール含有触媒が得られることが予想外に見出された。従って、本発明の方法により、触媒の工業的用途への規模の拡大が可能になる。また、本発明は、本明細書に開示されるように、新規化合物および不斉合成方法を提供する。

本明細書において用いる場合、用語「接触」は、少なくとも二つの異なる種が反応可能になるように接触させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は添加した試薬の間における反応から直接製造されるか、またはこの反応混合物中において生成し得る１つ以上の添加した試薬から生じる中間体から製造されることもあると理解すべきである。

本明細書において用いる場合、用語「還元剤」は、別の化合物を還元できる薬剤を指す。還元剤は、金属、有機化合物、無機化合物、金属および無機化合物の錯体、または金属および有機化合物の錯体であってもよい。還元剤の例として、アルカリ金属、金属水素化物、チオールおよびホスフィン系の還元剤、アスコルビン酸、等が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキル置換基は、他の炭化水素置換基と同様、置換基中の炭素原子の数を示す指示子（すなわち、Ｃ₁〜Ｃ₈は、１〜８個の炭素を意味する）を含んでもよいが、このような指示子を省略してもよい。特に断りのない限り、本発明のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。例えば、アルキル基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、３〜４、３〜５、３〜６、４〜５、４〜６または５〜６個の炭素原子を含み得る。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、等が挙げられる。

本明細書において用いる場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個、または指定した原子数の環原子を含有する、飽和または場合により部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、または架橋した多環式環の集合体を指す。単環式環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルを含む。二環式および多環式環は、例えば、ノルボルネン、デカヒドロナフタレン、およびアダマンタンを含む。例えば、Ｃ₃₋₈シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、およびノルボルナンを含む。

本明細書において用いる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、３環員から約２０環員、および環頂点として１〜約５個のＮ、ＯおよびＳ等のヘテロ原子を有する環系を指す。また、加えて、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むヘテロ原子も使用できるがこれらに限定されない。また、ヘテロ原子は、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−のように酸化されてもよいが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルとして、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニル、キヌクリジニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、用語Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのヘテロ原子環員を環頂点に有する指定された数（４〜９）の４〜９員環（二環式および多環式環を含む）を指す。

本明細書において用いる場合、用語「アリール」および「芳香環」はそれ自体または別の置換基の一部として、単環または多環（３環まで）が一緒に縮合または共有結合した多価不飽和炭化水素基を指す。アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。

本明細書において用いる場合、用語「アリールアルキル」は、アルキル成分およびアリール成分を有し、当該アルキル成分が結合点で当該アリール成分に結合するラジカルを指す。アルキル成分が分子のその他の部分とアリール成分に結合するために、少なくとも二価である場合を除き、アルキル成分は先に定義した通りである。アリール成分は先に定義した通りである。アリールアルキル基の例として、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含有し、１〜４個の環原子はそれぞれＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子である、単環式、あるいは縮合二環式または三環式芳香環の集合体を指す。ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチエニルが挙げられる。例えば、用語Ｃ₅₋₉ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子環員を環頂点に有する指定された数（５〜９）の５〜９員環（二環式環を含む）を指す。

本明細書において用いる場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素のいずれかを指す。特に断りのない限り、本発明のアルケニル基は、２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基の例として、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、イソペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、または１，３，５−ヘキサトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において用いる場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合有する直鎖または分岐鎖炭化水素のいずれかを指す。特に断りのない限り、本発明のアルキニル基は、２〜８個の炭素原子を含む。アルキニル基の例として、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、ブタジイニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、１，３−ペンタジニル、１，４−ペンタジニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル、１，４−ヘキサジイニル、１，５−ヘキサジイニル、２，４−ヘキサジイニル、または１，３，５−ヘキサトリイニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「スルフィド」、「チオール」、および「メルカプト」は、硫黄が有機分子への結合点である−Ｓ−Ｈ構造を有するラジカルを指す。スルフィドは、Ｓ−Ｓ結合を含有するジスルフィドに酸化することができるが、当業者は、ジスルフィドは、スルフィドの酸化以外の他の経路を介しても得ることができることを理解するだろう。ジスルフィドは、Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ’構造（式中、ＲおよびＲ’は、上述の通り、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり得る）を有する混合ジスルフィドであってもよい。ある高反応性チオールを、ジスルフィドを還元するのに十分な還元剤として使用することができ；そのようなチオールの例として、ジチオスレイトール、β−メルカプトエタノール、等が挙げられる。

用語「スルホンアミド」は、硫黄が有機分子への結合点である−ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ”構造（Ｒ’およびＲ”は、上述の通り、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり得る。また、Ｎ、Ｒ’、およびＲ”も、上述の通り、一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し得る。）を有するラジカルを指す。

本明細書において用いる場合、用語「ポリマー担持体」は、本発明の化合物を含むように誘導化できるポリマー材料を指す。好適なポリマー担持体の例として、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。誘導体化用として意図した反応部位を除き、ポリマー担体材料は、一般に、それらが施される可能性がある様々な化学反応条件に耐えうる。当業者は、本発明において他のポリマー担持体も有用であることを理解するであろう。

本明細書において用いる場合、用語「脱離基」は、アミン、チオール、またはアルコールなどの求核基に置換される官能基を指す。いくつかの実施形態において、脱離基は、スルホンアミド部分を提供するアミンによって置換される。脱離基の例として、（塩化物およびフッ化物を含む）ハライド、（スルホニルエステルから変換した）活性化アルコール、（スルホン酸無水物から変換した）スルホン酸、（α−ジスルホンから変換した）スルフィン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において用いる場合、用語「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。用語「酸塩」は、特に、塩基性有機化合物と好適な酸との反応から得られるイオン性化合物を指す。好適な酸の例として、無機／鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、等）、カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸、等）塩、および有機スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、等）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において用いる場合、用語「不斉合成」は、１つ以上のキラリティーの新しい要素が基質分子内に形成され、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体生成物を不均等な量で生成する一つの化学反応または一連の化学反応を指す。得られた生成物の分布は、立体異性体過剰率として表すことができる。これは、エナンチオマーまたはジアステレオマーのペアにおける各立体異性体のモル分率間の絶対差（すなわち、それぞれエナンチオマー過剰またはジアステレオマー過剰）のことである。用語「立体選択的」および「立体選択的に」は、大部分が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーで構成される生成物をもたらすプロセスを指す（ＩＵＰＡＣ．Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９７参照）。

本明細書において用いる場合、用語「リガンド」は、官能基、典型的には金属原子に結合可能な有機分子を指し、化学変換に使用するための触媒を提供するものである。本発明のリガンドは、不斉合成のための「キラルリガンド」として使用できる。キラルリガンドは、典型的には、単一の立体異性体で構成され、そしてそのリガンドの構造は、特定のエナンチオマーまたはジアステレオマー生成物の形成を誘導するものである。

ＭＩＴＨ前駆体における他のチオール保護基を利用する方法とは対照的に、本発明の方法は、被保護スルホンアミドを利用する（図３）。これにより、液体アンモニア中にナトリウムを含有する危険かつ規模拡大の可能性がない脱保護工程の必要がなくなる。むしろ、本方法におけるスルホンアミドは、１つの反応工程（すなわち、図３におけるスルホンアミド（ＩＩ）からチオール（Ｉ）への反応）、または２つの反応工程（すなわち、スルホンアミド（ＩＩ）からジスルフィド（ＩＩＩ）、そしてチオール（Ｉ）への反応）で還元することにより必要なチオール官能基に変換することができる。特に、２工程からなる還元プロセスにより、収率および製品の品質が改善される結果となる。

さらに、本発明では、上述の方法では必要なクロマトグラフィー精製工程の必要がなくなる。特に、本方法において用いるベンジルスルホンアミドおよび関連化合物は、良好な結晶性を示すので、結晶化を通じて特定の中間体の精製が可能になる。また、標的化合物についても、結晶塩誘導体（Ｉｓ）へ変換することにより、カラムクロマトグラフィーの必要なく精製可能である。カラムクロマトグラフィーの必要性を排除するのは、材料および操作時間の負担を低減するため、非常に有利である。

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）

の化合物を調製する方法を提供する。

当該方法は：ｉ）化合物（ＩＩ）

のスルホンアミドを、式（ＩＩＩ）

のジスルフィド化合物を提供するのに十分な条件下で、第一還元剤と接触させる；そして
ｉｉ）前記式（ＩＩＩ）のジスルフィド化合物を、式（Ｉ）の化合物を形成するのに適した条件下で、第二還元剤に接触させる
（式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合により
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る）ことを含む。

本発明の方法で用いる第一還元剤は、任意の好適な還元剤であり得る。いくつかの実施形態において、第一還元剤は水素化アルミニウム試薬である。水素化アルミニウム試薬の例として、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）またはＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標））、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、および水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられるが、これらに限定されない。製造規模で使用するときは、非自然発火性かつ低水分感受性であり、そしてトルエンのような芳香族有機溶媒中で使用できるので、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが特に好ましい。従って、いくつかの実施形態において、第一還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。

本発明の方法で用いる第二還元剤は、任意の好適な還元剤であり得る。一般に、第二還元剤は、ジスルフィドをチオールに還元できる試薬である。いくつかの実施形態において、第二還元剤は、ゼロ価金属を含む金属、ゼロ価金属合金、および非ゼロ価金属、金属水素化物、または高反応性チオールである。金属水素化物の例として、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｉ−Ｂｕ₂ＡｌＨ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₃ＣＮ）、および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）が挙げられるが、これらに限定されない。ゼロ価金属還元剤の例として、亜鉛金属、ナトリウム金属、カリウム金属、アルミニウム金属、鉄金属およびマグネシウム金属が挙げられるが、これらに限定されない。非ゼロ価金属還元剤の例として、チタン（ＩＩＩ）化合物、鉄（ＩＩ）化合物、銅（Ｉ）化合物、およびサマリウム（ＩＩ）化合物が挙げられるが、これらに限定されない。高反応性チオールの例として、ジチオスレイトール、エチルメルカプタン、グルタチオン、エタンジチオール、ジチオブチルアミン、および３−メルカプト−１，２−プロパンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。亜鉛金属は、非自然発火性であり、製造規模における試薬としての使用に好適である。いくつかの実施形態において、還元剤は亜鉛金属である。

図３に示すように、１つの工程または２つの工程でスルホンアミド化合物（ＩＩ）を還元してチオール（Ｉ）を提供することができる。ある例では、チオール生成物の全収率および品質は、２工程の還元プロセスのほうが良好である。例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのような水素化物試薬を用いたスルホンアミド（ＩＩａ）の還元では、チオール（Ｉａ）よりも主要な生成物として、ジスルフィド（ＩＩＩａ）が得られることを予想外に発見した。しかしながら、第一工程では水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用い、第二工程では酢酸と共に亜鉛金属を用いてスルホンアミド（ＩＩａ）を還元する２工程からなる還元では、全収率が改善したＭＩＴＨ（Ｉａ）が得られた（７０％）。この効率性の驚くべき改善に加えて、当該２工程からなる還元方法は、他の利点ももたらされた。ＭＩＴＨとは異なり、ジスルフィド（ＩＩＩａ）は固体であり、例えば、再結晶化により容易に精製できる。また、ジスルフィド（ＩＩＩａ）そのものを不斉反応の触媒に使用することができる。

対照的に、金属水素化物を用いたスルホンアミド（ＩＩａ）からＭＩＴＨ（Ｉａ）へ１工程からなる還元は、一般にゆっくりと起こりその収量は低かった。いかなる特定の理論に縛られることを望まないが、金属水素化物を用いたある種のスルホンアミドについての１工程からなる還元は、このような還元条件下でゆっくりと反応するジスルフィドの形成により減速されると考えられる。従って、第一工程でスルホンアミド化合物を対応するジスルフィド化合物に還元し、次いで第二工程でより好適な条件を用いてこのジスルフィド化合物をチオール化合物に還元するほうがより効率的であろう。この前例のない発見により、スルホンアミドを所望の触媒に変換する本発明の方法の開発につながった。しかしながら、当業者は、本発明の方法において使用する特定のスルホンアミドによって、１工程からなる還元が好適である場合やまたは２工程からなる還元が好適である場合があり得ることを理解するだろう。

上述の通り、Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つは、ベンジル基または置換ベンジル基である。ベンジル基は、独立して、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノよりなる群から選択される１つ以上の置換基で置換してもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つは水素である。式（ＩＩ）の化合物にベンジルスルホンアミド官能基を使用すると、特に、化合物に良好な結晶性が得られ、結晶化を通じ主要な中間体の精製が可能になるので、クロマトグラフィー精製の必要性が排除される。再結晶化を通じた化合物の精製は、クロマトグラフィーによる精製よりも材料、時間、およびコストの面で無駄が少ないので、特に製造規模で有利である。

上述の通り、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールである。場合によりＲ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、モルホリン基を形成する。

関連する実施形態において、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、ポリマー担持体の一部を形成するかまたはポリマー担持体へ結合する。ポリマー担持触媒は、ファインケミカルおよび医薬品中間体合成において重要な役割を果たす。ポリマー担持触媒は、通常の触媒として作用できるが、使用後に容易で簡単な濾過によりこの反応から除去できるので、利便性が高くリサイクルおよび再利用できる。ポリマー担持触媒を使用することの利点は、これらは利便性が高く再利用できるので、触媒のコストを気にすることなくより多くの量の触媒を充填して使用できるということである（例えば、有機亜鉛反応におけるポリマー担持触媒、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，１４，１８１６−１８１９参照）。有機亜鉛反応では、特に、高いエナンチオ選択性が高い触媒充填量と関連することが多い。従って、ポリマー担持ＭＩＴＨアナログは、効率的かつ高いエナンチオ選択的な変換をもたらすことになる。図５に概説するように、ＭＩＴＨのポリマー担持アナログが調製可能である。ポリマーに結合したビス（ブロモエチル）アミンへの溶液合成に使用するアルキル化ジブロミドを変更することにより、この溶液合成と同じ合成戦略を用いてポリマー担持ＭＩＴＨが得られる。これはまた、エナンチオマーポリマー担持ＭＩＴＨアナログの合成にも適用可能である。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、エキソ−ジアステレオマーＩＩ_x：

である。

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、さらに：ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を酸（ＨＸ）に接触させることにより、式（Ｉ）の化合物をその酸塩（Ｉｓ）

（式中、ＨＸは、無機／鉱酸、カルボン酸、および有機スルホン酸から選択される。）に変換することを含む。

いくつかの実施形態において、式（Ｉｓ）

の化合物は、エキソ−ジアステレオマーである。

酸ＨＸは、任意の好適な酸であり得る。好適な酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸およびスルホン酸等の無機／鉱酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸、ならびに、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、酸ＨＸはＨＣｌ（塩酸）である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉａ）のエナンチオマー

から選択される。

いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、化合物（ＩＩａ）

および化合物（ＩＩａ）のエナンチオマーから選択される。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩａ）

および化合物（ＩＩＩａ）のエナンチオマーから選択される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉｓ）の化合物は、化合物（Ｉｂ）

および化合物（Ｉｂ）のエナンチオマーから選択される。

当業者は、式（Ｉ）、（Ｉｓ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれかが所与のエナンチオマーとして存在する場合、その他の化合物も、もし存在すれば、同じ立体化学構造を有することを理解するであろう。

ＭＩＴＨとは対照的に、酸塩（Ｉｂ）は結晶性であり、周囲条件下で安定している。塩形成に特に有用な酸は、非配位性かつ非求核性の共役塩基を有し、不斉変換の触媒を妨げない。いくつかの実施形態において、ＭＩＴＨ（Ｉａ）を塩酸と接触させてＨＣｌ塩（Ｉｂ）を生成する。塩（Ｉｂ）は、容易に結晶化により精製できる非吸湿性の白色粉末である。ＭＩＴＨ塩（Ｉｂ）のＸＲＰＤパターンにより、これが結晶性であることが示される（図６）。

本質的に安定でないと、しばしばリガンドとして使用するための典型的なアミノチオール化合物の合成および適用が複雑になる。この不安定性は、遊離チオールが酸素の存在下で対応するジスルフィドに容易に酸化されやすいという事実によるものである（スキーム１参照）。これは、空気に曝露すると起こり得る。

ＭＩＴＨおよび特定の関連化合物は、周囲温度の空気中においてこの種の酸化を受けることが分かった。ＭＩＴＨは周囲条件下で不安定なので不活性条件下で保存する必要があるが、そうすると輸送が複雑になり、産業用用途への有用性が低減する。一方、本発明の塩（Ｉｂ）および関連する塩は、安定性の改善を示す。例えば、ＨＰＬＣにより評価したＭＩＴＨ（Ｉａ）の純度は、一ヶ月間、周囲条件下で保存した場合、９３％から８１％に減少した。しかしながら、塩（Ｉｂ）は、同じ期間、同じ条件下で保存しても、純度の有意な減少を示さなかった（図７）。

式（Ｉ）の化合物の触媒塩の分離が容易だと、利点が追加される。特に、式（Ｉ）の粗化合物は、水性ワークアップおよびシリカゲルを用いた濾過により得ることができる。この粗物質を、イソプロパノールなどの溶媒中で直接ＨＣｌと接触させて、濾過により容易に単離可能な純粋な形態の固体塩（Ｉｓ）を形成できる。例えば、この方式で分離したＭＩＴＨ塩（Ｉｂ）の純度は、ＨＰＬＣによると９５％超であった。一方、粗ＭＩＴＨ（Ｉａ）は、わずか２４％の純度であり、塩形成操作なしでクロマトグラフィーによる分離が必要であろう。

塩（Ｉｓ）は、不斉反応における触媒に直接使用できる。例えば、ＨＣｌ塩（Ｉｂ）を不斉選択性に影響を与えることなく、不斉変換の触媒に直接使用できる。また、式（Ｉ）の遊離塩基化合物も必要に応じて不斉反応への使用前に再生可能である。再生は、塩（Ｉｓ）を好適な塩基に接触させることにより実施できる。例えば、ＨＣｌ塩（Ｉｂ）を、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより、ＭＩＴＨ（Ｉａ）に変換可能で、ｎ−ヘプタン等の水と非混和性の溶媒中に分離できる。従って、本発明は、遊離塩基化合物よりも取り扱いが容易なだけでなく、効率的な分離および精製ならびに長期保存が可能な塩化合物を提供する。特にＭＩＴＨとは対照的に、本発明の塩は取り扱いが容易であり；安定性が改良されたため長期保存に適しており；カラムクロマトグラフィーなしに、粗生成混合物からの抽出による所望の物質の分離が可能で；そして再結晶化による精製が可能である。

本発明における有用なスルホンアミドは、当該分野で公知の多数の方法に従って合成できる。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは：ｉ）式（ＩＶ）

（式中、Ｙは脱離基である）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換し；ｉｉ）式（Ｖ）

の化合物を式（ＶＩ）

の化合物に変換し；そしてｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を化合物（ＩＩ）のスルホンアミドに変換する、ことにより調製できる。このスルホンアミドの調製手順はまた、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のエナンチオマーにも適用される。いくつかの実施形態において、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、モルホリン基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つは、ベンジル基または置換ベンジル基である。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、エキソ−ジアステレオマーである。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、エンド−ジアステレオマーである。化合物（ＩＩ）のスルホンアミドもまたエキソおよびエンド−ジアステレオマーのエナンチオマーから選択され得る：

式（Ｉ）の化合物は、エナミン中間体を含む経路を介して到達できる。従って、本発明は、式（Ｉ）

の化合物を調製する方法であって、ｉ）式（Ｖ）

の化合物を、式（ＶＩＩ）

のエナミン化合物に変換し；そしてｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する（式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合によりＲ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る）ことを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。

この「エナミン経路」もまた（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（Ｉ）のエナンチオマーの調製に適用される。合成方法を、図４に示す。化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｉ）への変換は、１工程による操作、２工程による操作、または３工程による操作であり得る。２工程による操作は、式（ＩＩ）の化合物を介して進行する。３工程による操作は、上述の通り式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を介して進行する。いくつかの実施形態において、この方法はさらに、式（ＶＩＩ）の化合物を化合物（ＩＩ）のスルホンアミドに変換することを含む。例えば、エナミンを、ギ酸を含むがこれに限定されない還元剤を用いて第三級アミンに還元し得る。エナミンはまた、水素化または移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）により第三級アミンに変換し得る。チタン、ロジウム、およびイリジウム系の触媒、ならびにその他の触媒を用いた様々なエナミン類の不斉水素化の方法が当技術分野で公知である。当業者は、式（ＶＩＩ）のエナミンを式（ＩＩ）のスルホンアミドに変換するのに、他の方法を用いることができることを理解するであろう。

エナミン経路により、自身のエナンチオマーを含む上記記載の生成物および中間体のいずれかが得られる。いくつかの実施形態において、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、モルホリン基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つは、ベンジル基または置換ベンジル基である。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、エキソ−ジアステレオマーである。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、エンド−ジアステレオマーである。化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、エキソおよびエンド−ジアステレオマーのエナンチオマーから選択してもよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉａ）のエナンチオマーよりなる群から選択され、化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩａ）のエナンチオマーよりなる群から選択される。当業者は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいずれかが所与のエナンチオマーとして存在する場合、もう一方の化合物も、同じ立体化学構造を有することを理解するであろう。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物（Ｉｓ）

（式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合によりＲ³、Ｒ⁴ _、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る；そしてＨＸは、無機／鉱酸、カルボン酸、および有機スルホン酸よりなる群から選択される）ならびに化合物（Ｉｓ）のエナンチオマーから選択される化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、ＨＸはＨＣｌである。いくつかの実施形態において、式（Ｉｓ）の化合物は、化合物（Ｉｂ）および（Ｉｂ）のエナンチオマーから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合によりＲ³、Ｒ⁴ _、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る）および化合物（ＩＩＩ）のエナンチオマーよりなる群から選択される化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩａ）および化合物（ＩＩＩａ）のエナンチオマーから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩ）のエナンチオマーならびに化合物（ＸＩ’）および化合物（ＸＩ’）のエナンチオマー

より選択される化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩｂ）

および化合物（ＩＩＩｂ）のエナンチオマーならびに化合物（ＩＩＩｂ’）および化合物（ＩＩＩｂ’）のエナンチオマーから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、不斉合成方法を提供する。この方法は、不斉変換において（Ｉｓ）、（Ｉｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＸＩ）、（ＩＩＩｂ）、およびそれらのエナンチオマーから選択される化合物を反応体に接触させ、立体選択的に生成物を提供することを含む。いくつかの実施形態において、不斉変換は、不斉付加反応である。いくつかの実施形態において、反応体は、式（ＶＩＩＩ）

および式（ＩＸ）

の化合物を含み；そして当該生成物は、式（Ｘ）

の化合物を含む（式中、Ｒ⁵はアリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｒ⁶はＨ、メチル、トリフルオロメチルまたはＣＯ₂Ｒ⁹で、ここで、Ｒ⁹はアルキルであり；そしてＲ⁷およびＲ⁸は独立して、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）。

一般的に、不斉付加反応は、本発明の触媒化合物がリガンドとして作用しカルボニル化合物（ＶＩＩＩ）との反応前に有機亜鉛化合物（ＩＸ）と配位錯体を形成するように実施する。塩（Ｉｓ）、ジスルフィド（ＩＩＩ）、およびジスルフィド（ＸＩ）または（ＸＩ’）の塩はすべて、本発明の不斉付加反応における触媒として使用できる。有機亜鉛化合物（ＩＸ）に対する触媒について任意の好適なモル比を不斉付加反応に採用できる。いくつかの場合では、化学量論量の触媒を使用できる。他の場合では、１当量未満の触媒を各当量の有機亜鉛化合物に対し使用できる。他の反応体に対する触媒の最小量は、触媒の構造、反応させる特定のカルボニル化合物および有機亜鉛化合物、反応条件、ならびに反応が完了するまでの最大時間に依存し得る。適切な触媒の充填は、当業者によって容易に決定できる。キラルアルコール生成物（Ｘ）は、一般的に、ゼロより大きい立体異性体過剰率を有する。例えば、キラルアルコールは、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の立体異性体過剰率で形成できる。立体異性体過剰率とは、付加反応で生成されたアルコール基のヒドロキシル含有炭素におけるキラリティを指す。カルボニル化合物（ＶＩＩＩ）がアキラルであるとき、キラルアルコールは、２つのエナンチオマーの一方である場合があり、エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は立体異性体過剰率の尺度となる。カルボニル化合物（ＶＩＩＩ）が既にキラルであるとき、キラルアルコール生成物はジアステレオマーであり、ジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）は立体異性体過剰率の正式に適切な尺度となる。

例えば、ＭＩＴＨ（Ｉａ）およびＭＩＴＨ塩（Ｉｂ）は、ジエチル亜鉛からベンズアルデヒドへ変換するエタンの不斉１，２−付加を触媒する（表１）。ＭＩＴＨおよびＭＩＴＨ・ＨＣｌの両方は、同等の触媒活性を示し、同一の光学純度を有する生成物をもたらした（表１のエントリー１および３と、表１のエントリー２および４とを比較されたい）。触媒塩形成時の選択率が見かけ上保持されていたのは、塩化物対イオンが、特定の状況においてリガンドとしてアミノチオール化合物を用いた不斉触媒反応を妨げることが示されている（例えば、Ｈｏｆ、Ｒ．Ｐ．Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、１９９５参照）のを考慮すると、予想外であった。ＭＩＴＨおよび関連する化合物は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより塩から再生し、ｎ−ヘプタン等の水と非混和性の溶媒中に分離できる。再生されたＭＩＴＨ（Ｉａ）により、例えば、（塩形成のない）遊離塩基ＭＩＴＨおよびＭＩＴＨ塩により得られるものと同一の光学純度を有する付加生成物が得られる（それぞれ、表１のエントリー５、３、および４）。

上述のように、式（ＩＩＩ）のジスルフィドまたはそれらの塩（ＸＩ）および（ＸＩ’）もまた、不斉Ｃ−Ｃ結合形成反応における触媒または化学量論的試薬として採用し得る。このような変換は、他の工業的に関連する化合物のうち、薬物および薬物中間体の製造に有用である。ジスルフィド（ＩＩＩａ）は、例えば、不斉触媒でもある。ジスルフィド（ＩＩＩａ）は、ジエチル亜鉛からベンズアルデヒドへ変換するエチルの不斉１，２−付加を触媒した（表１、エントリー６）。この触媒により、遊離塩基ＭＩＴＨとそのＨＣｌ塩（それぞれ表１のエントリー３および４）によって得られるものに匹敵する光学純度を有する生成物が得られた。式（ＩＩＩ）の新規ジスルフィドは、好適な酸を用いて塩（ＸＩ）および（ＸＩ’）に変換してもよい。好適な酸の例として、カルボン酸（トリフルオロ酢酸等）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、および無機／鉱酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、スルホン酸、等）が挙げられる。これらの塩を、本発明の不斉反応に用いてもよい。

ジスルフィド（ＩＩＩａ）の触媒活性は、ＮＭＲ分光法を用いて確認した。ジエチル亜鉛からベンズアルデヒドへ変換するエチル基の不斉１，２−付加反応を、２０ｍｏｌ％の（ＩＩＩａ）を触媒として用いて行った。粗反応生成物の¹Ｈ ＮＭＲ分光分析により、検出可能なＭＩＴＨを含有しない、１−フェニルプロパノールおよびジスルフィド（ＩＩＩａ）の二元混合物が明らかになった。また、触媒（ＩＩＩａ）は、カラムクロマトグラフィーによる分離後、９８％の収率で回収した。まとめると、これらの結果は、ジスルフィド（ＩＩＩａ）が触媒種であることを示唆しており、このジスルフィドがジエチル亜鉛との接触の際に遊離亜鉛チオレートに変換されたという可能性が排除されるということである。式（ＩＩＩａ）の新しいジスルフィド化合物を、アリール亜鉛付加反応に用いてもよい（例えば、表１のエントリー７参照）。ベンズアルデヒドは、スムーズに９６％ｅ．ｅ．でジアリールメタノールに変換され；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５で報告されているのと同じ光学純度がＭＩＴＨ触媒について観察された。

表１．アルデヒド類への不斉有機亜鉛付加

上記の説明及び以下の実施例で使用する記号、規則および略語は、現在の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ａｎｄ Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｃｏｇｈｉｌｌ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｇａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｒ．ｅｄ．；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｏｘｆｏｒｄ，２００６で使用するものと一致する。

ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル

Ｍｅ：メチル

Ｅｔ：エチル

Ｐｒ：プロピル

Ｐｈ：フェニル（Ｃ₆Ｈ₅）

ｇ：グラム

ｍｇ：ミリグラム

ｍＬ：ミリリットル

Ｍ：モル濃度

Ｎ：規定度

ＭＨｚ：メガヘルツ

ｍｏｌ：モル

ｍｍｏｌ：ミリモル

ｍｉｎ：分

ｈ：時間

ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

ＩＰＡ：イソプロパノール

ＤＣＭ：ジクロロメタン

ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

塩水：飽和塩化ナトリウム水溶液

ＡｃＯＨ：酢酸

ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

以下の実施例を、さらなる説明のために提供するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１：式（ＩＩＩａ）のジスルフィドの合成
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１０−カンファースルホンアミド（Ｖａ）

カンファースルホニルクロリド（８０．１ｇ、０．３２ｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１６０ｍＬ）中に含む溶液を、ベンジルアミン（８７．５ｍＬ、０．８０ｍｏｌ）をＤＣＭ（２４０ｍＬ）中に含む溶液に滴下して加えた。添加は＜２０℃で行い、続いてこの混合物を周囲温度で撹拌した。ＨＰＬＣ分析による判断により反応を完了した後、この混合物を、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ水溶液（６４０ｍＬ）で希釈した。０．５時間撹拌後、層を分離し、有機層を１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを蒸発し、オレンジ色の油を得た。この油をさらに精製することなく使用した。プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、報告されたデータ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，８，２４７９−２４９６）と同一であった。

（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシイミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＸａ）

（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１０−カンファースルホンアミド（Ｖａ）をエタノール（３２０ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸ナトリウム（３９．４ｇ、４８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ（３３．４ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ＴＬＣによる判断で反応が完了するまで穏やかな還流下で加熱した。この熱い溶液をろ過し固形分をエタノール（８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を周囲温度まで冷却した後、水（８００ｍＬ）を混合濾液に滴下して加えた。１時間周囲温度で攪拌後、生成混合物をろ過し、ろ過ケーキをエタノール／水混合物（１：２、２４０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色粉末（１０５．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ、２工程で９８％、＞９９．９％ＨＰＬＣ純度）を得た。プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、報告されたデータ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０００，１１，１６２９−１６４４）と同一であった。

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＶＩａ）

（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシイミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＸａ）（４５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をエタノール（３６０ｍＬ）中に含む溶液を、−２０〜−１０℃で、酢酸ナトリウム（９４．５ｇ、１１５０ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ₃（４６０ｍｍｏｌ）を１０．５重量％ＨＣｌ水溶液（３２０ｍＬ）中に含む溶液に滴下して加えた。添加は、０℃未満で行い、この反応混合物を次に０℃で１時間撹拌してから純ｔ−ＢｕＮＨ₂・ＢＨ₃（２９．１ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を分けて加えた。この混合物を、０〜１０℃で３０分間、次いで周囲温度で撹拌した。反応終了後、溶液を酢酸エチル（６７５ｍＬ）で希釈し、水（４５０ｍＬ）で抽出した。層の分離後、有機層を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（６７５ｍＬ）、１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（９００ｍＬ）、そして最後に１０％ＮａＣｌ水溶液（４５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、淡黄色粉末として粗アミン生成物（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＶＩａ）を得た。粗生成物を７０〜７５℃でエタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、熱ろ過した。ろ過ケーキを熱エタノール（４５ｍＬ）で洗浄し、ろ液をゆっくりと冷却して約５０℃で再結晶化させた。０℃で１時間撹拌後、白色の懸濁液をろ過し、冷エタノール（４５ｍＬ）で洗浄し、白色粉末（２３．５ｇ；５４％；＞９９．９％の純度、ＨＰＬＣによる評価）として純（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＶＩａ）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ７．３９−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９−１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ計算値 ［Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂ＳＮａ＋］＝ ３４５．１６０７、実測値：３４５．１６１１

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−モルホリノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＩａ）

ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１８．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＶＩａ）（２３．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−Ｄｉイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５５．８ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（４７０ｍＬ）中に含む溶液に加えた。この溶液を、アミン（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＶＩａ）がＨＰＬＣ分析により＜２％になるまで１２０℃で加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、トルエン（４７０ｍＬ）で希釈し、水（４７０ｍＬ）で抽出した。層を分離した後、トルエン層を１０％ＮａＣｌ水溶液（それぞれ２３０ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮して、褐色の固体として粗生成物を得た。ゆっくりと７５℃から６０℃に冷却し、６０℃で１時間攪拌し、周囲温度に冷却してからｎ−ヘプタン（７０ｍＬ）を加え１時間攪拌することによりトルエン（２３ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（４７ｍＬ）の混合物から、スルホンアミド（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−モルホリノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＩａ）を結晶化させた。懸濁液を濾過し、粉末をトルエンおよびｎ−ヘプタンの混合物（１：５、４７ｍＬ）で洗浄して、オレンジ色から薄茶色の粉末（２２．２ｇ；７８％；９８．９％の純度、ＨＰＬＣによる評価）として、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−モルホリノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＩａ）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ７．４１−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９９ （ｔ， Ｊ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．２， ６．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．２， ６．０， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１−２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １２．３， １２．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７４ （ｍ ，１Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １２．８， ９．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．０， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １２．５， ９．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ計算値［Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃ＳＮａ⁺］＝４１５．２０２６、実測値：４１５．２０２８

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−モルホリノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＩａ）（１０．０７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中に含む溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７３ｍＬ、７０重量％トルエン、２５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。ＨＰＬＣによる判断で反応が完了した後に、混合物を０℃に冷却してＴＨＦ（１４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、珪藻土、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）、水（２６ｍＬ）およびＮａ₂ＳＯ₄を順次加えた。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を珪藻土を用いてろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（それぞれ１４０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して淡褐色の半固体として粗ジスルフィドを得た。これを直接次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ３．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．０， ６．６， ２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．０， ６．６， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．８， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５−１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８６６ （ｓ， ６Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ計算値 ［Ｃ₂₈Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂Ｎａ⁺］＝ ５３１．３０４９、実測値：５３１．３０５８。ＭＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．２、５０９．５。

実施例２：ＭＩＴＨ・ＨＣｌ（Ｉｂ）の合成
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ；（Ｉａ））

粗ジスルフィド（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）を酢酸（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に、亜鉛末（８．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応がＨＰＬＣ分析により完了するまで、この混合物を６０℃で加熱した。この混合物を次に周囲温度に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。懸濁液のｐＨを２０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）で約６〜７に上昇させ、珪藻土を加え、この混合物をさらなる珪藻土を用いてろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（１００ｍＬ）と混合し、有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）、１０％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、黄色の油状物として粗（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ；（Ｉａ））を得た。これを直接次の工程で使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、報告されたデータ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８３３−８３５）と同一であった。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．１， ６．３， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．２， ６．０， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４−１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）．

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール塩酸塩（ＭＩＴＨ・ＨＣｌ；（Ｉｂ））

粗（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ；（Ｉａ））を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に含む溶液を、シリカゲルの１ｃｍパッドを用いて濾過し、このシリカゲルのパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた油（４．３４ｇ、２４．０％ＨＰＬＣ純度）をイソプロパノール（ＩＰＡ）（１３ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２２ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌのＩＰＡ溶液（２２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を、この溶液に滴下して加え、得られた懸濁液を６９〜７１℃に加熱することで溶解した。この溶液を穏やかに３５℃に冷却し、その後１時間この温度に保ってから、ｎ−ヘプタン（１３ｍＬ、３ｖｏｌ．）を加えた。その後、この懸濁液を周囲温度に冷却し、約１時間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをＩＰＡおよびｎ−ヘプタン（１：２、１３ｍＬ）の混合物で洗浄し、白色粉末（１．６５ｇ；２２％；９５．５％の純度、ＨＰＬＣによる評価）として（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール塩酸塩（Ｉｂ）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ９．８０ （ｓ， １Ｈ， ｂｒ）， ４．２８−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１７−１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例３：ＭＩＴＨ（Ｉａ）の合成
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ；（Ｉａ））
粗（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ；（Ｉａ））を実施例２のように調製し（５．０４ｇ、１２．８ｍｍｏｌの（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−モルホリノ−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホンアミド（ＩＩａ）から）、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：２０）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（２．３２ｇ；２工程で７１％の収率）を得た。（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ）は、ＮＭＲの評価によると実質的に純粋であった。

実施例４：（ＩＩＩｂ）の合成
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン塩酸塩（ＩＩＩｂ）

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２ｍＬ）中に含む溶液に、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を真空中で濃縮し、白色粉末としてタイトルの生成物である（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン塩酸塩（ＩＩＩｂ）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） ４．５０−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例５：モルホリノ−（１Ｓ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド（ＩＩｃ）の合成
モルホリノ−（１Ｓ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−１−イル）メタンスルホンアミド（ＶＩＩｃ）

反応容器に、モルホリノ−（１Ｓ，４Ｒ）−１０−カンファースルホンアミド（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、トルエン（１３０ｍＬ）、およびモルホリン（２８．６ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を投入した。この混合物を６０℃に加熱し、ＴｉＣｌ₄（７．３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中に含む溶液を１０分の時間をかけて滴下して加えた。次いでこの混合物を２２時間穏やかな還流下で攪拌してから、周囲温度に冷却した。この懸濁液を珪藻土を用いてろ過し、ろ過ケーキをトルエン（各回あたり１００ｍＬ）で２回洗浄して、トルエン中の溶液として純粋エナミンモルホリノ−（１Ｓ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−ｅｎ−１−イル）メタンスルホンアミド（ＶＩＩｃ）を得た。エナミンを次の還元工程に直接使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ δ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．６， ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６−３．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０８−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２−２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １２．３， ９．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６１ （ｓ， ３Ｈ）．

モルホリノ−（１Ｓ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド（ＩＩｃ）

ギ酸（５．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に含む溶液を、０〜１０℃でエナミンモルホリノ−（１Ｓ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−ｅｎ−１−イル）メタンスルホンアミド（ＶＩＩｃ）（３２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）中に含む溶液にゆっくりと加えた。この反応混合物を、４時間周囲温度で撹拌し、０．４Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）の添加により鎮静化した（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。層の分離後、水層を３０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８〜９にした。この溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、このＤＣＭ溶液を回収し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥・濃縮して、固形物（２０．４ｇ、６３％；９５．７％の純度、ＧＣによる評価）として、粗生成物モルホリノ−（１Ｓ、４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホンアミド（ＩＩｃ）を得た。

実施例６：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール塩酸塩（ＭＩＴＨ・ＨＣｌ；（Ｉｂ））により触媒される代表的なジエチル亜鉛付加反応
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール塩酸塩（ＭＩＴＨ・ＨＣｌ；（Ｉｂ））（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛溶液（３．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍヘキサン中）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、純ベンズアルデヒド（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応が完了したら（ＴＬＣ分析による判断）、この反応生成混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（各回あたり２００ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で２回洗浄して、固形Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥・濃縮して、無色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し、無色の油（２１７ｍｇ；８０％；９６．３％ｅ．ｅ．）として（Ｒ）−１−フェニル−プロパノールを得た。光学純度は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈキラルカラムを用いた順相ＨＰＬＣにより決定した（定組成ＩＰＡ／ヘキサン＝２：９８、１．０ｍＬ／分の流速による溶出；２５４ｎｍでモニターした）。

実施例７：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール塩酸塩（ＭＩＴＨ・ＨＣｌ；（Ｉｂ））から調製される（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール、（−）−２−エキソ−モルホリノイソボルン−１０−チオール（ＭＩＴＨ；（Ｉａ））により触媒される代表的なジエチル亜鉛付加反応
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンチオール塩酸塩（ＭＩＴＨ・ＨＣｌ；（Ｉｂ））（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）中に含む溶液を、１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（１０ｍＬ）で抽出した。層の分離後、ｎ−ヘプタン層を１０％ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し濃縮した。残った油を、ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）と共蒸発させて、無色の油としてＭＩＴＨ遊離塩基を得た。この油に、ジエチル亜鉛（３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍヘキサン中）を周囲温度で加え、この混合物を１０分間攪拌した。純ベンズアルデヒド（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。ＴＬＣによる判断でベンズアルデヒドが完全に消費したら、この反応生成混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（各回あたり２００ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で２回洗浄して、固形Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥・濃縮して、無色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し、無色の油（２３２ｍｇ；８５％；９６．３％ｅ．ｅ．）として（Ｒ）−１−フェニル−プロパノールを得た。

実施例８：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）により触媒される代表的なジエチル亜鉛付加反応
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（３．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍヘキサン中）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、純ベンズアルデヒド（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＴＬＣによる判断でベンズアルデヒドが完全に消費したら、この反応生成混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（各回あたり２００ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で２回洗浄して、固形Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥・濃縮して、無色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製し、無色の油（２２１ｍｇ；８１％；９５．２％ｅ．ｅ．）として（Ｒ）−１−フェニル−プロパノールを得た。

実施例９：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）により触媒される代表的なプロパルギル亜鉛付加反応
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．６６ｍＬ）の溶液に、ジメチル亜鉛（３．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．２Ｍトルエン中）およびフェニルアセチレン（０．４４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間周囲温度で撹拌した後、溶液を０℃に冷却した。純ベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応を０℃で２日間撹拌した。反応は、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）をゆっくりと加えることにより鎮静化させてから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。層の分離後、この水溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。ＤＣＭ層は、合わせて固形Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥・濃縮して、淡黄色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル：ｎ−ヘプタン）により精製し、淡黄色の油（８０ｍｇ；３８％；１８．２％ｅ．ｅ．）として（１Ｓ）−１，３−ジフェニル−プロパ−２−イン−１−オールを得た。光学純度は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈキラルカラムを用いた順相ＨＰＬＣにより決定した（定組成１０：９０ＩＰＡ／ヘキサン、１．０ｍＬ／分の流速による溶出；２５４ｎｍでモニターした）。

実施例１０：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）により触媒される代表的なフェニル亜鉛付加反応
フェニルボロン酸（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）中に含む溶液に、ジエチル亜鉛（６．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１．０Ｍヘキサン中）を加えた。この混合物を、一晩６０℃で加熱してから、周囲温度に冷却した。この混合亜鉛溶液を、シリンジを用いて（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（（７，７−ジメチル−２−モルホリノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）ジスルファン（ＩＩＩａ）（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに移した。周囲温度で１０分してから、この混合物を０℃に冷却し、純ｐ−トルアルデヒド（１０８μＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応は、０℃で２４時間攪拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）をゆっくりと加えることにより鎮静化させてから、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層の分離後、この水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。ＤＣＭ層は、合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥・濃縮して、黄色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：６酢酸エチル：ｎ−ヘプタン）により精製し、白色固体（０．１４７ｇ；７４％収率；９５．９％ｅ．ｅ．）として（Ｒ）−フェニル−ｐ−トリル−エタノールを得た。光学純度は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈキラルカラムを用いた順相ＨＰＬＣにより決定した（定組成１０：９０ＩＰＡ／ヘキサン、０．５ｍＬ／分の流速による溶出；２５４ｎｍでモニターした）。

前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示および実施例により幾分詳細に記載されているが、当業者は、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で可能なことを理解するであろう。加えて、本明細書に示す参考文献は、各参考文献を個別に参照により援用するのと同程度にその全体を参照により援用する。本出願および本明細書に示す参考文献との間に競合が存在する場合には、本出願が優勢であるものとする。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物を調製する方法であって、
   ｉ）化合物（ＩＩ）
   

   

   のスルホンアミドを、式（ＩＩＩ）
   

   

   のジスルフィド化合物を提供するために、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ジイソブチルアルミニウムから選択される第一還元剤と接触させる；そして
   ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を形成するために、式（ＩＩＩ）のジスルフィド化合物を、ゼロ価金属合金、非ゼロ価金属、および金属水素化物から選択される第二還元剤に接触させる
   （式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；
   Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合により
   Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る）ことを含む、
   式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
2. 前記第一還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項１に記載の方法。
3. 前記第二還元剤は、亜鉛金属、ナトリウム金属、カリウム金属、アルミニウム金属、鉄金属およびマグネシウム金属から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記第二還元剤は、亜鉛金属である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、モルホリン基を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、エキソ−ジアステレオマーＩＩ_x
   

   

   である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 更に、
   ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を酸（ＨＸ）に接触させることにより、式（Ｉ）の化合物を、その酸塩（Ｉｓ）
   

   

   へ変換する
   （式中、ＨＸは、無機／鉱酸、カルボン酸、および有機スルホン酸よりなる群から選択される）ことを含む、
   請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 式（Ｉｓ）の化合物はエキソ−ジアステレオマーである、請求項７に記載の方法。
9. 酸はＨＣｌである、請求項７又は８に記載の方法。
10. 化合物（ＩＩＩ）
    

    

    （式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合により
    Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る）ならびに化合物（ＩＩＩ）のエナンチオマーよりなる群から選択される化合物。
11. 化合物（ＩＩＩａ）
    

    

    および化合物（ＩＩＩａ）のエナンチオマーよりなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. 化合物（ＸＩ）
    

    

    （式中、Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ₁₋₁₂アルキル、Ｃ₃₋₁₀シクロアルキル、Ｃ₄₋₉ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆₋₁₀アリール、またはＣ₅₋₉ヘテロアリールであり；あるいは場合により
    Ｒ³、Ｒ⁴、およびＮは一緒になって、Ｃ₃₋₁₀複素環を形成し得る；そして
    ＨＸは、無機／鉱酸、カルボン酸、および有機スルホン酸よりなる群から選択される。）ならびに（ＸＩ）のエナンチオマーよりなる群から選択される化合物。
13. 化合物（ＩＩＩｂ）
    

    

    および（ＩＩＩｂ）のエナンチオマーよりなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. 式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉａ）
    

    

    および化合物（Ｉａ）のエナンチオマーよりなる群から選択され；
    化合物（ＩＩ）のスルホンアミドは、化合物（ＩＩａ）
    

    

    および化合物（ＩＩａ）のエナンチオマーよりなる群から選択され；
    式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩＩａ）
    

    

    および化合物（ＩＩＩａ）のエナンチオマーよりなる群から選択され；
    ただし式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれか１つが所与のエナンチオマーとして存在する場合、その他の化合物も同じ立体化学構造を有するという条件においてである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
15. 式（Ｉｓ）の化合物は、（Ｉｂ）
    

    

    および化合物（Ｉｂ）のエナンチオマーよりなる群から選択される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。

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