KR101647415B1 - 키랄 촉매 및 이의 염의 제조 방법 - Google Patents

키랄 촉매 및 이의 염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101647415B1
KR101647415B1 KR1020147017924A KR20147017924A KR101647415B1 KR 101647415 B1 KR101647415 B1 KR 101647415B1 KR 1020147017924 A KR1020147017924 A KR 1020147017924A KR 20147017924 A KR20147017924 A KR 20147017924A KR 101647415 B1 KR101647415 B1 KR 101647415B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl
benzyl
Prior art date
Application number
KR1020147017924A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140097517A (ko
Inventor
핑-유 우
율리안 파울 헨쉬키
Original Assignee
시노팜 타이완 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시노팜 타이완 리미티드 filed Critical 시노팜 타이완 리미티드
Publication of KR20140097517A publication Critical patent/KR20140097517A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101647415B1 publication Critical patent/KR101647415B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 (-)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올, 이의 거울상잉성질체, 및 관련 키랄 촉매의 합성을 위한 효과적이고 경제적인 방법을 제공한다. 신규한 화합물 및 비대칭 합성 방법이 또한 개시된다.

Description

키랄 촉매 및 이의 염의 제조 방법{A PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CHIRAL CATALYSTS AND THEIR SALTS}
관련 출원의 전후-참조
본 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, 2011년 11월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/565,449호의 우선권의 이익을 주장한다.
미연방 후원의 연구 또는 개발 하에 이루어진 본 발명의 권리에 대한 설명
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급
해당사항 없음
발명의 배경
"(-)-MITH"로 약어화되고, γ-아미노티올 리간드로 분류되는 ((-)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올((-)-2-exo-morpholinoisoborne-10-thiol)은 특정 반응에서 키랄 탄소 중심의 입체선택적 형성을 유도하는 효과적인 촉매이다(J. Org . Chem . 2006, 71, 833-835). (-)-MITH(CAS No. 874896-16-9)는 계통명 ((1R,2R,4R)-7,7-디메틸-2-모르폴리노-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올 및 하기 구조를 갖는다:
Figure 112014060729542-pct00001
.
약어 MITH는 (-)-MITH 및 이의 거울상이성질체 (+)-MITH ((+)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올)에 적용시키기 위해 본원에서 사용된다. 이는 메틸화, 에틸화, 비닐화, 프로파길화, 및 아릴화를 포함하는, α-케토에스테르 및 알데하이드로의 유기아연 첨가 반응에서 키랄 촉매로서 특히 유용하다(J. Org . Chem . 2006, 71, 833-835; Chem . Asian J. 2012, 7, 2921 - 2924; J Org . Chem . 2007, 72, 5935-5937; Tetrahedron : Asymmetry 2009, 20, 1837-1841; J Org . Chem . 2008, 73, 6445-6447; U.S. Patent 8,168,835; U.S. Pat. Appl. 2011/0269955 참조).
MITH는 비대칭 탄소-탄소 결합-형성 반응에서 높은 입체선택성을 유도하는데 유용한 것으로 입증되었다. 그러나, 이의 물리적 특성(즉, 주위 조건하에서의 비-고체 오일성 형태 및 불안정성) 및 이의 합성을 위한 보고된 방법은 약학 산업에서 유용하기에 충분히 큰 규모의 이의 제조를 현저히 제한한다. 동료 심사를 거친(peer-reviewed) 문헌에 개시되어 있는 MITH의 합성은 상업적으로 이용가능한 시작 물질인 캄포르설폰산으로부터 생성물에 접근하기 위해 6개의 정식 반응 단계 및 다양한 워크-업(work-up) 및 정제 단계를 수반한다(도 1 및 J. Org . Chem . 2006, 71, 833-835 참조). 합성 경로 자체는 25%의 전체 수율을 제공하여 효과적이나, 합성 경로는 제조를 위한 규모-확장(scale-up)에는 적합하지 않다. 규모-확장은 상기 상술된 이유를 포함하는 다수의 이유로 적합하지 않다.
예를 들어, 요망되는 티올(도 1의 A-2)로 설포닐 클로라이드 중간체를 환원시키기 위해 트리페닐포스핀이 요구된다. 상기 반응의 포스핀 옥사이드 부산물의 제거가 문제가 되었고, A-2의 다수의 재결정화 후, 컬럼 크로마토그래피 정제가 요구되었다.
규모-확장은 보호 및 탈보호 단계의 필요에 의해 추가로 복잡해진다. 티올 중간체 A-2의 높은 반응성으로 인해, 티올 작용기는 벤질 티오에테르(도 1의 A-3)로서 보호되었다. 벤질 티오에테르는 티올 화합물을 회수하기 위해 탈보호시키기가 어려우며, 최종 탈보호 단계에서 가혹한 반응 조건이 요구되었다. 탈보호 단계에서의 버치 환원(Birch reduction) 반응의 이용은 소듐 금속의 취급 및 액체 암모니아에서의 이의 용해를 필요로 한다. 소듐은 수분, 물, 산 및 양성자성 용매, 예를 들어, 알코올과 접촉시 가연성이어서, 규모-확장을 잠재적으로 위험하게 만든다. 또한, 암모니아는 -33℃에서 비등하고, 위험한 압력 상승을 방지하기 위해 매우 저온(-78℃)이 요구된다. 상기 조건의 이용은 안전성 우려로 인해 대규모 제조시 회피되어야 한다.
또한, 다수의 컬럼 정제 작업에 대한 필요는 규모-확장에 대한 적합성을 제한하다. 공지된 합성 경로는 6개의 크로마토그래피 정제 단계의 이용을 필요로 한다(J. Org . Chem . 2006, 71, 833-835 참조). 생성물 자체가 또한 오일이며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 제조를 위해, 컬럼 크로마토그래피를 이용한 유기 화합물의 정제는 통상적으로 다른 정제 방법에 비해 요구되는 시간 및 물질의 증가로 인해 높은 생산 비용을 발생시킨다. 많은 부피의 유기 용매가 재생되거나 처분되어야 하고, 이는 환경적 및 금전적 비용을 발생시킨다. 따라서, MITH 및 MITH 유사체의 합성을 위한 크로마토그래피를 이용하지 않은 공정이 매우 유리할 것이며, 이는 약학 및 화학 산업에서 촉매 또는 화학량론적 시약으로서 MITH의 유용성을 확대시킨다.
미국 특허 출원 2011/0269955호에는 기존에 사용된 벤질 보호기 대신 마스킹된(masked) 티올로서 모르폴리노 설폰아미드 작용기의 사용을 포함하는 합성 경로가 개시되어 있다. 이는 환원제로서 LiAlH4를 이용한 최종 중간체 B-6의 티올(즉, MITH)로의 직접적인 1-단계 전환을 가능케 하였다(도 2). 상기 합성은 비록 본래의 방법에서 위험한 탈보호 단계를 제거함으로써 개선된 규모가변성(scalability)을 제공하였으나, 전체 수율은 낮았다(20%). 또한, 미국 특허 출원 2011/0269955호에 개시된 방법은, i) 통상적인 UV-HPLC에 의한 반응 모니터링(반응 모니터링은 제조 동안 매우 중요한데, 이는 이러한 반응 모니터링이 재현가능한 수율 및 제품 품질을 발생시키는 반응의 효과적인 조절을 보장하는 공정중(in-process) 조절을 가능케 하기 때문이다)을 방해하는, 모르폴리노설폰아미드 치환기를 갖는 모든 합성 중간체의 UV-투명성; ii) 컬럼 크로마토그래피에 의한 여러 중간체의 정제 필요성; 및 iii) 최종 환원 단계에서 사용되는 많은 양의 리튬 알루미늄 하이드라이드(이의 취급은 이의 극도의 발화성 특성으로 인해 제조 규모에서 특히 위험하다)로 인해 산업적 전망에서 여전히 문제가 된다.
또한, 고체가 아닌 오일인 MITH와 같은 유기 화합물은, i) 이들이 종종 고체보다 덜 안정적이고, 이에 따라 비활성 대기 및/또는 낮은 온도에서와 같이 덜 편리한 장기간의 저장 조건을 필요로 할 수 있고, ii) 반응기로 시약을 충전시키기 위해 요구되는 바와 같이, 하나의 용기로부터 또 다른 용기로 이들을 전달하기가 더 어렵다는 점을 포함하는 제조 동안의 특정한 단점을 나타낸다. MITH는 주위 조건하에서 수일 내지 수주의 기간 동안만 안정적이다. MITH 또는 MITH 유사체의 고체, 바람직하게는 결정성 형태는 매우 유리한데, 이는 이들이 더욱 안정적이고, 수송 및 저장하기에 더 용이하고, 산업적-규모의 화학 변환에서 취급하기에 더 용이하기 때문이다.
상기 제공된 바와 같이, MITH 및 관련 화합물에 대한 편리하고, 안전하고, 규모가변적인 제조 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 존재하는 것이 명백하다. 본 발명은 상기 및 기타 요구를 충족시킨다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112014060729542-pct00002
.
상기 방법은, i) 하기 화학식 (III)의 디설파이드 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 (II)의 설폰아미드와 제 1 환원제를 접촉시키는 단계; 및 ii) 화학식 (I)의 화합물을 형성시키기에 적합한 조건하에서 화학식 (III)의 디설파이드 화합물과 제 2 환원제를 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014060729542-pct00003
,
Figure 112014060729542-pct00004
,
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이거나;
임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3 -10 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
두번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, i) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키는 단계; 및 ii) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014060729542-pct00005
,
Figure 112014060729542-pct00006
,
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
세번째 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 신규한 화합물을 제공한다:
Figure 112014060729542-pct00007
상기 식에서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, HX는 브뢴스테드 산(Broensted acid)이고, 여기서 H는 양성자이고, X는 컨쥬게이트 염기이다.
네번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (Is), (III), 또는 (XI)의 화합물과 반응물을 비대칭 변환으로 접촉시켜 생성물을 입체선택적으로 제공하는 것을 포함하는 비대칭 합성 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 문헌[J. Org . Chem . 2006, 71, 833-835]에 개시된 바와 같은 MITH 합성에 대한 개략도를 도시한다.
도 2는 미국 특허 출원 2011/0269955호에 개시된 바와 같은 MITH 합성에 대한 개략도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 방법에 따른 MITH, MITH·HCl, 및 유사체의 합성을 위한 개략도를 도시한다.
도 4는 화학식 (VII)의 에나민 화합물을 통한 화학식 (I)의 MITH-유형 화합물의 합성을 위한 개략도를 도시한다.
도 5는 중합체-지지된 MITH 유사체를 도시한다.
도 6은 MITH·HCl의 결정성 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 HPLC에 의해 평가되는 바와 같은 주위 온도에서의 저장 동안 MITH 및 MITH·HCl의 안정성을 도시한다.
도 8은 HPLC에 의해 평가되는 바와 같은 MITH, MITH·HCl 및 화학식 (IIIa)의 디설파이드에 의해 촉매작용된 벤즈알데하이드의 첨가 반응 생성물로의 비대칭 전환을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 비대칭 합성에서 사용하기 위한 광학적으로 활성인 촉매의 합성을 위한 방법을 제공한다. 이들 촉매는 금속의 리간드로 작용한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 가벼운 조건을 이용하여 중간체 화합물 (II) 및 (III)을 통해 접근될 수 있다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 본 발명의 방법에서 주요 생성물 및 중간체는 고비용의 크로마토그래피 단계의 필요 없이 분리되고 정제될 수 있다. 특히, 벤질 설폰아미드, 디설파이드, 및 촉매 염이 효과적인 분리 및 정제를 가능케 하는 용해도 특성을 갖는 것이 예기치 않게 발견되었다. 또한, 설폰아미드 환원을 위한 신규한 방법이 대안적 경로보다 나은 수율 및 품질을 갖는 티올-함유 촉매를 제공하는 것이 예기치 않게 발견되었다. 따라서, 본 발명의 방법은 산업적 적용을 위한 촉매의 규모-확장(scale-up)을 가능케 한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 비대칭 합성을 위한 신규한 화합물 및 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉하는"은 적어도 2개의 별개의 종이 이들이 반응할 수 있도록 접촉되는 과정을 나타낸다. 그러나, 생성된 반응 생성물이 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터 직접 생성될 수 있거나, 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있음이 인지되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "환원제"는 또 다른 화합물을 환원시킬 수 있는 작용제를 나타낸다. 환원제는 금속, 유기 화합물, 무기 화합물, 금속 및 무기 화합물의 복합체 또는 금속 및 유기 화합물의 복합체일 수 있다. 환원제의 예는 알칼리 금속, 금속 하이드라이드, 티올 및 포스핀-기반 환원제, 아스코르브산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 치환기 뿐만 아니라 다른 탄화수소 치환기는 치환기 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 숫자 지정자를 함유(즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)할 수 있으나, 상기 지정자는 생략될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 알킬기는 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 또는 5-6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 지정된 원자의 수를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿징된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 나타낸다. 모노사이클릭 고리는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리는, 예를 들어, 노르보르난, 데카하이드로나프탈렌, 및 아다만탄을 포함한다. 예를 들어, C3 -8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 및 노르보르난을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 3개의 고리 일원 내지 약 20개의 고리 일원 및 고리 정점(ring vertices)으로서 1 내지 약 5개의 헤테로원자, 예를 들어, N, O 및 S를 갖는 고리 시스템을 나타낸다. B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 추가 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 비제한적인 예로, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 헤테로원자가 또한 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 인돌리닐, 퀴누클리디닐 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 용어 C4 -9 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 일원과 함께 지정된 수(4-9)의 고리 정점을 갖는 4 내지 9원의 고리(바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리를 포함함)를 나타낸다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 함께 융합되거나 공유적으로 연결되는 단일 고리 또는 다수의 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화된 탄화수소기를 나타낸다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 알킬 성분 및 아릴 성분을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬 성분은 아릴 성분을 부착 지점에 연결시킨다. 알킬 성분은 이러한 알킬 성분이 아릴 성분을 분자의 나머지에 연결시키기 위해 적어도 2가인 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같다. 아릴 성분은 상기 정의된 바와 같다. 아릴알킬기의 예는 벤질 및 페닐에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 나타내며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 각각 N, O 또는 S인 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 티에닐을 포함한다. 예를 들어, 용어 C5 -9 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 일원과 함께 지정된 수(5-9)의 고리 정점을 갖는 5 내지 9원 고리(바이사이클릭 고리를 포함함)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, 2차-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "설파이드", "티올" 및 "머캅토"는 구조 -S-H를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 황은 유기 분자에 대한 부착 지점이다. 설파이드는 S-S 결합을 함유하는 디설파이드로 산화될 수 있으나, 당업자는 디설파이드가 설파이드 산화 외에 다른 경로를 통해 수득될 수 있음을 인지할 것이다. 디설파이드는 구조 R-S-S-R'을 갖는 혼합된 디설파이드일 수 있고, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴일 수 있다. 특정한 고도로 반응성인 티올이 디설파이드를 환원시키기에 충분한 환원제로 사용될 수 있고; 상기 티올의 예는 디티오트레이톨, β-머캅토에탄올 등을 포함한다.
용어 "설폰아미드"는 구조 -SO2NR'R"를 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 황은 유기 분자에 대한 부착 지점이고, R' 및 R"는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴일 수 있다. N, R', 및 R"는 함께 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "중합체 지지체"는 본 발명의 화합물을 포함하도록 유도체화될 수 있는 중합성 물질을 나타낸다. 적합한 중합체 지지체의 예는 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 및 이들의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유도체화가 의도된 반응 부위를 제외하고는, 중합체 지지체 물질은 일반적으로 이들에게 적용될 수 있는 다양한 화학적 반응 조건에 대해 내성이다. 당업자는 다른 중합체 지지체가 본 발명에서 유용한 것을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "이탈기"는 아민, 티올, 또는 알코올과 같은 친핵체에 의해 대체되는 작용기를 나타낸다. 일부 구체예에서, 이탈기는 아민에 의해 대체되어 설폰아미드 모이어티가 제공된다. 이탈기의 예는 할라이드(클로라이드 및 플루오라이드를 포함함), 활성화된 알코올(설포닐 에스테르로부터 대체되는 바와 같음), 설폰산(설폰산 무수물로부터 대체되는 바와 같음), 및 설핀산(α-디설폰으로부터 대체되는 바와 같음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 나타낸다. 용어 "산 염"은 특히 염기성 유기 화합물과 적합한 산의 반응으로부터 생성되는 이온성 화합물을 나타낸다. 적합한 산의 예는 무기산/광산(염산, 브롬화수소산, 인산 등), 카르복실산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 유기 설폰산(p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비대칭 합성"은 하나 이상의 키랄성의 새로운 구성요소가 기질 분자에서 형성되고, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 동등하지 않은 양으로 생성하는 화학적 반응 또는 일련의 화학적 반응을 나타낸다. 생성된 생성물 분포는 한쌍의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에서 각각의 입체이성질체의 몰 분획 사이에서의 절대 차이인 입체이성질체 과량(stereomeric excess)(즉, 각각 거울상이성질체 과량 또는 부분입체이성질체 과량)으로 표현될 수 있다. 용어 "입체선택적" 및 "입체선택적으로"는 생성물을 제공하는 화학적 과정을 나타내며, 상기 생성물의 대부분은 단일한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다(IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1997 참조).
본원에서 사용되는 용어 "리간드"는 작용기, 통상적으로 금속 원자에 결합하여 화학적 변환에서 사용하기 위한 촉매를 제공할 수 있는 유기 분자를 나타낸다. 본 발명의 리간드는 비대칭 합성을 위한 "키랄 리간드"로 사용될 수 있다. 키랄 리간드는 통상적으로 단일한 입체이성질체로 구성되고, 리간드의 구조는 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물의 형성을 유도한다.
MITH 전구체에서 다른 티올 보호기를 이용하는 방법과 대조적으로, 본 발명의 방법은 보호된 설폰아미드를 이용한다(도 3). 이는 액체 암모니아 중 소듐을 수반하는 위험한 규모가변적이지 않은 탈보호 단계의 필요성을 회피한다. 오히려, 본 발명의 설폰아미드는 1 반응 단계(즉, 도 3에서 설폰아미드 (II)로부터 티올 (I)로의 반응 단계) 또는 2-반응 단계(즉, 설폰아미드 (II)로부터 디설파이드 (III) 후, 티올 (I)로의 반응 단계)의 환원에 의해 필수적인 티올 작용기로 전환될 수 있다. 특히, 2-단계 환원 과정은 개선된 수율 및 생성물 품질을 발생시킨다.
또한, 본 발명은 상기 논의된 방법에서 요구되는 크로마토그래피 정제 단계의 필요성을 배제시킨다. 특히, 본 발명의 방법에서 사용되는 벤질 설폰아미드 및 관련 화합물은 우수한 결정성을 나타내어, 결정화를 통한 특정 중간체의 정제를 가능케 한다. 표적 화합물은 또한 결정성 염 유도체 (Is)로의 전환에 의해 컬럼 크로마토그래피의 필요성 없이 정제될 수 있다. 컬럼 크로마토그래피 필요성의 배제는 매우 유리한데, 이는 물질 및 작업 시간과 관련된 비용을 감소시키기 때문이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112014060729542-pct00008
.
상기 방법은, i) 하기 화학식 (III)의 디설파이드 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 (II)의 설폰아미드와 제 1 환원제를 접촉시키는 단계; 및 ii) 화학식 (I)의 화합물을 형성시키기에 적합한 조건하에서 화학식 (III)의 디설파이드 화합물과 제 2 환원제를 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014060729542-pct00009
,
Figure 112014060729542-pct00010
,
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이거나;
임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3 -10 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 제 1 환원제는 임의의 적합한 환원제일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 환원제는 알루미늄 하이드라이드 시약이다. 알루미늄 하이드라이드 시약의 예는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al® 또는 Vitride®), 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 제조 규모로 사용되는 경우 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드가 바람직한데, 이는 이것이 자연성(pyrophoric)이 아니고 덜 수분 민감성이고, 톨루엔과 같은 방향족 유기 용매에서 사용될 수 있기 때문이다. 따라서, 일부 구체예에서, 제 1 환원제는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 제 2 환원제는 임의의 적합한 환원제일 수 있다. 일반적으로, 제 2 환원제는 디설파이드를 티올로 환원시킬 수 있는 시약이다. 일부 구체예에서, 제 2 환원제는 0가 금속, 0가 금속 합금, 및 비-0가 금속, 금속 하이드라이드, 또는 고도로 반응성인 티올을 포함하는 금속이다. 금속 하이드라이드의 예는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al®), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(i-Bu2AlH), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN), 및 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 0가 금속 환원제의 예는 아연 금속, 소듐 금속, 포타슘 금속, 알루미늄 금속, 철 금속 및 마그네슘 금속을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-0가 금속 환원제의 예는 티타늄(III) 화합물, 철(II) 화합물, 구리(I) 화합물, 및 사마륨(II) 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고도로 반응성인 티올의 예는 디티오트레이톨, 에틸 머캅탄, 글루타티온, 에탄 디티올, 디티오부틸아민, 및 3-머캅토-1,2-프로판디올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아연 금속은 자연성(pyrophoric)이 아니고, 제조 규모에서 시약으로 사용하기에 적합하다. 일부 구체예에서, 환원제는 아연 금속이다.
도 3에 도시된 바와 같이, 설폰아미드 화합물 (II)은 1 단계 또는 2 단계로 환원되어 티올 (I)을 제공할 수 있다. 특정 예에서, 티올 생성물의 전체 수율 및 품질은 2-단계 환원 과정이 더 낫다. 예를 들어, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드와 같은 하이드라이드 시약을 이용한 설폰아미드 (IIa)의 환원은 주요 생성물로서 티올 (Ia)이 아닌 디설파이드 (IIIa)를 제공하는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 그러나, 첫번째 단계에서 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 및 두번째 단계에서 아세트산과 함께 아연 금속을 이용한 설폰아미드 (IIa)의 2-단계 환원은 개선된 전체 수율(70%)을 갖는 MITH (Ia)를 제공하였다. 효율에서의 상기 놀라운 개선에 더해, 2-단계 환원 방법은 다른 장점을 제공하였다. MITH와 달리, 디설파이드 (IIIa)는, 예를 들어, 고체이고, 재결정화를 통해 용이하게 정제될 수 있다. 또한, 디설파이드 (IIIa) 자체는 비대칭 반응의 촉매작용에 사용될 수 있다.
대조적으로, 금속 하이드라이드를 이용한 설폰아미드 (IIa)의 MITH (Ia)로의 1-단계 환원은 일반적으로 더 낮은 수율로 더 느리게 발생하였다. 임의의 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 특정 설폰아미드와 금속 하이드라이드의 1-단계 환원은 그러한 환원 조건하에서 느리게 반응하는 디설파이드의 형성에 의해 느려지는 것으로 생각된다. 따라서, 첫번째 단계에서 설폰아미드 화합물을 상응하는 디설파이드 화합물로 환원시킨 후, 두번째 단계에서 더욱 적합한 조건을 이용하여 디설파이드 화합물을 티올 화합물로 환원시키는 더욱 효과적일 수 있다. 이러한 선례가 없는 발견은 설폰아미드의 요망되는 촉매로의 전환을 위한 본 발명의 방법의 개발을 유발시켰다. 그러나, 당업자는 본 발명의 방법에서 이용되는 특정 설폰아미드에 따라 1-단계 환원 또는 2-단계 환원이 적합할 수 있음을 인지할 것이다.
상기 기재된 바와 같이, R1 및 R2는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 벤질기 또는 치환된 벤질기이다. 벤질기는 할로겐, 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소이다. 화학식 (II)의 화합물에서의 벤질 설폰아미드 작용기의 사용은 특히 화합물에 우수한 결정성을 제공하며, 결정화를 통한 주요 중간체의 정제를 가능케 하여, 크로마토그래피 정제의 필요를 배제시킨다. 재결정화를 통한 화합물 정제는 특히 제조 규모에서 유리한데, 이는 크로마토그래피를 통한 정제보다 물질, 시간, 및 비용과 관련하여 덜 소모적이기 때문이다.
상기 기재된 바와 같이, R3 및 R4는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이다. 임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3 -10 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, R3, R4, 및 N은 함께 모르폴린기를 형성한다.
관련 구체예에서, R3, R4, 및 N은 함께 중합체 지지체의 일부를 형성하거나 중합체 지지체에 연결된다. 중합체-지지된 촉매는 미세 화학작용 및 약학적 중간체 합성에서 중요한 역할을 한다. 중합체-지지된 촉매는 통상적인 촉매로 작용할 수 있으나, 이들의 사용 후, 이들은 간단한 여과에 의해 반응으로부터 용이하게 제거될 수 있고, 따라서 편리하게 재생되고 재사용될 수 있다. 중합체-지지된 촉매의 사용의 장점은 이들이 촉매의 비용과 관련된 우려 없이 높은 촉매 부하(loading)로 사용될 수 있다는 점인데, 이는 이들이 편리하게 재생될 수 있기 때문이다(유기아연 반응에서의 중합체-지지된 촉매의 예에 대해, Org . Lett. 2012, 14, 1816-1819 참조). 유기아연 반응에 대해, 특히, 높은 거울상선택성(enantioselectivity)이 종종 높은 촉매 부하와 관련된다. 따라서, 중합체-지지된 MITH 유사체는 효과적이고 매우 거울상선택적인 변환을 제공한다. MITH의 중합체 지지된 유사체는 도 5에 개설된 바와 같이 제조될 수 있다. 용액 합성에 사용된 알킬화 디브로마이드를 중합체-결합된 비스(브로모에틸)아민으로 변경시킴으로써, 용액 합성에 대한 것과 동일한 합성 전략을 이용하여 중합체-지지된 MITH가 제공된다. 이는 또한 거울상이성질체 중합체-지지된 MITH 유사체의 합성에 적용가능하다.
일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 엑소-부분입체이성질체 (IIx)이다:
Figure 112014060729542-pct00011
.
본 발명의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법은, iii) 화학식 (I)의 화합물과 산 (HX)을 접촉시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 이의 하기 산 염 (Is)으로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다:
Figure 112014060729542-pct00012
,
상기 식에서, HX는 무기산/광산, 카르복실산, 및 유기 설폰산으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물은 하기 엑소-부분입체이성질체이다:
Figure 112014060729542-pct00013
.
산 HX는 임의의 적합한 산일 수 있다. 적합한 산은 무기산/광산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 및 황산, 카르복실산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 및 유기 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 일부 구체예에서, 산 HX는 HCl(염산)이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 (Ia) 및 하기 화합물 (Ia)의 거울상이성질체로부터 선택된다:
Figure 112014060729542-pct00014
.
일부 구체예에서, 화학식 (II)의 설폰아미드는 하기 화합물 (IIa) 및 하기 화합물 (IIa)의 거울상이성질체로부터 선택된다:
Figure 112014060729542-pct00015
.
일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화합물 (IIIa) 및 하기 화합물 (IIIa)의 거울상이성질체로부터 선택된다:
Figure 112014060729542-pct00016
.
일부 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물은 하기 화합물 (Ib) 및 하기 화합물 (Ib)의 거울상이성질체로부터 선택된다:
Figure 112014060729542-pct00017
.
당업자는 화학식 (I), (Is), (II), 또는 (III)의 화합물 중 임의의 것이 제공된 거울상 이성질체로 존재하는 경우, 다른 화합물은, 존재시, 동일한 입체화학 형태를 가질 것을 인지할 것이다.
MITH와 대조적으로, 산 염 (Ib)은 결정성이며, 주위 조건하에서 안정적이다. 염 형성에 특히 유용한 산은 배위결합되지 않은 비-친핵성 컨쥬게이트 염기를 가지며, 비대칭 변환의 촉매작용을 방해하지 않는다. 일부 구체예에서, MITH (Ia)는 염산과 접촉되어 HCl 염 (Ib)이 생성된다. 염 (Ib)은 결정화에 의해 용이하게 정제될 수 있는 비-흡습성의 백색 분말이다. MITH 염 (Ib)의 XRPD 패턴은 이것이 결정성임을 나타낸다(도 6).
안정성의 고유의 결핍은 종종 리간드로서 사용하기 위한 통상적인 아미노티올 화합물의 합성 및 적용을 복잡하게 한다. 이러한 불안정성은 유리 티올이 산소의 존재하에서 상응하는 디설파이드로 용이하게 산화될 수 있다는 사실로부터 발생한다(반응식 1 참조). 이는 공기에 대한 노출시에 발생할 수 있다.
Figure 112014060729542-pct00018
반응식 1. 티올의 디설파이드로의 산화
MITH 및 특정한 관련 화합물은 주위 온도에서 공기 중에서 상기 유형의 산화를 겪는 것으로 밝혀졌다. 주위 조건하에서의 MITH의 불안정성은 MITH가 비활성 조건하에서 저장되는 것을 필요로 하나, 이는 수송을 복잡하게 만들고, 산업적 적용을 위한 이의 유용성을 감소시킨다. 다른 한편으로, 본 발명의 염 (Ib) 및 관련 염은 개선된 안정성을 나타낸다. 예를 들어, HPLC에 의해 평가되는 바와 같은 MITH (Ia)의 순도는 1개월 동안 주위 조건하에서 저장되는 경우 93%에서 81%로 감소되었다. 그러나, 염 (Ib)은 동일 기간에 걸쳐 동일 조건하에서 순도에서 유의한 감소를 나타내지 않았다(도 7).
화학식 (I)의 화합물의 촉매 염의 용이한 분리가 추가 장점을 구성한다. 특히, 화학식 (I)의 미정제 화합물은 수성 워크-업 및 실리카 겔을 통한 여과를 통해 수득될 수 있다. 이후, 미정제 물질은 이소프로판올과 같은 용매 중에서 HCl과 직접 접촉되어 여과에 의해 용이하게 분리될 수 있는 순수한 형태의 고체 염(Is)을 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 방식으로 분리된 MITH 염 (Ib)의 순도는 HPLC에 의해 평가시 95%를 초과하였다. 다른 한편으로, 미정제 MITH (Ia)는 단지 24% 순도였고, 염 형성 작업의 부재하에서 크로마토그래피를 통한 분리를 필요로 한다.
염 (Is)은 비대칭 반응에서 촉매작용에 직접 사용될 수 있다. 예를 들어, HCl 염 (Ib)은 비대칭 선택성에 영향을 주지 않고 비대칭 변환의 촉매작용에 직접 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 유리-염기 화합물은 또한 필요시 비대칭 반응에서 사용하기 전에 재생될 수 있다. 재생은 염 (Is)과 적합한 염기를 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, HCl 염 (Ib)은 수성 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 이용한 처리에 의해 MITH (Ia)로 전환될 수 있고, 수-비혼화성 용매, 예를 들어, n-헵탄으로 분배될 수 있다. 따라서, 본 발명은 유리-염기 화합물보다 취급하기에 용이할 뿐만 아니라, 효과적인 분리 및 정제 뿐만 아니라 장기간 저장을 가능케 하는 염 화합물을 제공한다. 특히, MITH와 대조적으로, 본 발명의 염은 취급하기에 용이하고; 개선된 안정성으로 인해 장기간 저장할 수 있고; 컬럼 크로마토그래피 없이 미정제 생성물 혼합물로부터의 추출을 통해 요망되는 물질의 분리를 가능케 하고; 재결정화에 의한 정제를 가능케 한다.
본 발명에서 유용한 설폰아미드는 당 분야에 공지된 다수의 방법에 따라 합성될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 설폰아미드는, i) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키고, ii) 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물로 전환시키고, iii) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (II)의 설폰아미드로 전환시킴으로써 제조된다:
Figure 112014060729542-pct00019
,
Figure 112014060729542-pct00020
,
Figure 112014060729542-pct00021
,
상기 식에서, Y는 이탈기이다. 이러한 설폰아미드 제조 절차는 또한 (II), (IV), (V) 및 (VI)의 거울상이성질체에 적용된다. 일부 구체예에서, R3, R4, 및 N은 함께 모르폴린기를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 벤질기 또는 치환된 벤질기이다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 설폰아미드는 엑소-부분입체이성질체이다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 설폰아미드는 엔도-부분입체이성질체이다. 화학식 (II)의 설폰아미드는 또한 하기 엑소-부분입체이성질체 및 엔도-부분입체이성질체의 거울상이성질체로부터 선택될 수 있다:
Figure 112014060729542-pct00022
.
화학식 (I)의 화합물은 또한 에나민 중간체를 포함하는 경로를 통해 접근될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure 112014060729542-pct00023
,
상기 방법은, i) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 에나민 화합물로 전환시키는 단계; 및 ii) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014060729542-pct00024
,
Figure 112014060729542-pct00025
,
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이거나;
임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3 -10 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
이러한 "에나민 경로"는 또한 (V), (VII) 및 (I)의 거울상이성질체의 제조에 적용된다. 합성 방법은 도 4에 예시된다. 화합물 (VII)의 화합물 (I)로의 전환은 1-단계 작업, 2-단계 작업, 또는 3-단계 작업일 수 있다. 2-단계 작업은 화학식 (II)의 화합물을 통해 진행된다. 3-단계 작업은 상기 기재된 바와 같이 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 통해 진행된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (II)의 설폰아미드로 전환시키는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 에나민은 포름산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 환원제를 이용하여 삼차 아민으로 환원될 수 있다. 에나민은 또한 수소처리 또는 수소처리 전달(transfer hydrogenation)을 통해 삼차 아민으로 전환될 수 있다. 티타늄, 로듐, 및 이리듐-기반 촉매 뿐만 아니라 다른 촉매를 이용하는 비대칭 에나민 수소처리를 위한 다양한 방법이 당 분야에 공지되어 있다. 당업자는 화학식 (VII)의 에나민을 화학식 (II)의 설폰아미드로 전환시키는데 다른 방법이 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
에나민 경로는 상기 기재된 생성물 및 중간체의 거울상이성질체를 포함하는 상기 기재된 생성물 및 중간체 중 임의의 것을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, R3, R4, 및 N은 함께 모르폴린기를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 벤질기 또는 치환된 벤질기이다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 설폰아미드는 엑소-부분입체이성질체이다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 설폰아미드는 엔도-부분입체이성질체이다. 화학식 (II)의 설폰아미드는 또한 엑소 및 엔도-부분입체이성질체의 거울상이성질체로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ia)의 거울상이성질체로 구성된 군으로부터 선택되고, 화학식 (II)의 설폰아미드는 화합물 (IIa) 및 화합물 (IIa)의 거울상이성질체로 구성된 군으로부터 선택된다. 당업자는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 중 어느 하나가 제공된 거울상이성질체로 존재하는 경우, 나머지 화합물이 동일한 입체화학 형태를 가질 것을 인지할 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물 (Is) 및 화합물 (Is)의 거울상이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112014060729542-pct00026
,
상기 식에서,
R3 및 R4는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이거나;
임의로, R3, R4 및 N은 함께 C3 -10 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
HX는 무기산/광산, 카르복실산, 및 유기 설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, HX는 HCl이다. 일부 구체예에서, 화학식 (Is)의 화합물은 화합물 (Ib) 및 (Ib)의 거울상이성질체로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물 (III) 및 화합물 (III)의 거울상이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112014060729542-pct00027
,
상기 식에서,
R3 및 R4는 독립적으로 H, 벤질, 치환된 벤질, C1 -12 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C4 -9 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 C5 -9 헤테로아릴이거나;
임의로, R3, R4 및 N은 함께 C3 -10 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 (IIIa) 및 화합물 (IIIa)의 거울상이성질체로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물 (XI) 및 화합물 (XI)의 거울상이성질체 및 하기 화합물 (XI') 및 화합물 (XI')의 거울상이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112014060729542-pct00028
.
일부 구체예에서, 화학식 (XI)의 화합물은 하기 화합물 (IIIb) 및 화합물 (IIIb)의 거울상이성질체 및 화합물 (IIIb') 및 화합물 (IIIb')의 거울상이성질체로부터 선택된다:
Figure 112014060729542-pct00029
.
일부 구체예에서, 본 발명은 비대칭 합성의 방법을 제공한다. 상기 방법은 (Is), (Ib), (III), (IIIa), (XI), (IIIb)로부터 선택된 화합물, 및 이들의 거울상이성질체와 반응물을 비대칭 변환으로 접촉시켜 생성물을 입체선택적으로 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 비대칭 변환은 비대칭 첨가 반응이다. 일부 구체예에서, 반응물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물 및 하기 화학식 (IX)의 화합물을 포함하고; 생성물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 포함한다:
Figure 112014060729542-pct00030
,
Figure 112014060729542-pct00031
,
Figure 112014060729542-pct00032
,
상기 식에서,
R5는 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R6는 H, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 CO2R9이고, 여기서 R9는 알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 아릴, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
일반적으로, 비대칭 첨가 반응은 본 발명의 촉매 화합물이 리간드로서 작용하여 카르보닐 화합물 (VIII)과의 반응 전에 유기아연 화합물 (IX)과 배위결합 복합체를 형성하도록 수행된다. 염 (Is), 디설파이드 (III), 및 디설파이드의 염 (XI) 또는 (XI')는 모두 본 발명의 비대칭 첨가 반응에서 촉매로 사용될 수 있다. 임의의 적합한 몰비의 촉매 대 유기아연 화합물(IX)이 비대칭 첨가 반응에서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 화학량론적 양의 촉매가 사용될 수 있다. 다른 경우에, 사용된 유기아연 화합물의 각각의 당량에 대해 1 당량 미만의 촉매가 사용될 수 있다. 다른 반응물에 비한 촉매의 최소량은 촉매의 구조, 반응되는 특정 카르보닐 화합물 및 유기아연 화합물, 반응 조건, 및 반응의 완료에 대해 허용되는 최대 시간에 좌우될 수 있다. 적절한 촉매 부하는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 키랄 알코올 생성물 (X)은 0을 초과하는 입체이성질체 과량을 갖는다. 예를 들어, 키랄 알코올은 적어도 약 50% 입체이성질체 과량, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 입체이성질체 과량으로 형성될 수 있다. 입체이성질체 과량은 첨가 반응에 의해 생성된 알코올기의 히드록실-함유 탄소에서의 키랄성을 나타낸다. 카르보닐 화합물 (VIII)이 무키랄(achiral)인 경우, 키랄 알코올은 2개의 거울상이성질체 중 하나일 수 있고, 거울상이성질체 과량(e.e.)은 입체이성질체 과량의 척도이다. 카르보닐 화합물 (VIII)이 이미 키랄인 경우, 키랄 알코올 생성물은 부분입체이성질체이고, 부분입체이성질체 과량(d.e.)은 입체이성질체 과량의 공식적으로 적절한 척도이다.
예를 들어, MITH (Ia) 및 MITH 염 (Ib)은 디에틸아연으로부터 벤즈알데하이드로의 에탄의 비대칭 1,2-첨가를 촉매 작용한다(표 1). MITH 및 MITH·HCl 둘 모두는 동등한 촉매 활성을 나타내었고, 동일한 광학 순도를 갖는 생성물을 제공하였다(표 1, 엔트리 1 및 3과 표 1, 엔트리 2 및 4 비교). 클로라이드 반대이온이 특정 상황에서 리간드로서 아미노티올 화합물을 이용한 비대칭 촉매작용을 방해하는 것으로 밝혀진 것을 고려했을 때, 촉매 염 형성시의 선택성의 명백한 보유는 예기치 않은 것이었다(예를 들어, Hof, R. P. Ph.D. Dissertation, University of Groningen, The Netherlands, 1995 참조). MITH 및 관련 화합물은 수성 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 이용한 처리에 의해 염으로부터 재생될 수 있고, 수 비혼화성 용매, 예를 들어, n-헵탄으로 분배될 수 있다. 예를 들어, 재생된 MITH (Ia)는 유리-염기 MITH(염 형성 없음) 및 MITH 염에 의해 제공된 것과 동일한 광학 순도를 갖는 첨가 생성물을 제공한다(각각 표 1, 엔트리 5, 3, 및 4).
상기 논의된 바와 같이, 화학식 (III)의 디설파이드 또는 이들의 염 (XI) 및 (XI')은 또한 비대칭 C-C 결합 형성 반응에서 촉매 또는 화학량론적 시약으로 이용될 수 있다. 이러한 변환은 약물 및 약물 중간체, 특히 산업적으로 관련된 화합물의 제조에서 유용하다. 예를 들어, 디설파이드 (IIIa)는 또한 비대칭 촉매이다. 디설파이드 (IIIa)는 디에틸아연으로부터 벤즈알데하이드로의 에틸기의 비대칭 1,2-첨가를 촉매 작용하였다(표 1, 엔트리 6). 이러한 촉매는 유리-염기 MITH 및 이의 HCl 염에 의해 제공된 것과 동등한 광학 순도를 갖는 생성물을 제공하였다(표 1, 엔트리 3 및 4 각각). 화학식 (III)의 신규한 디설파이드는 또한 적합한 산을 이용하여 염 (XI) 및 (XI')으로 전환될 수 있다. 적합한 산의 예는 카르복실산(트리플루오로아세트산 등), 유기 설폰산(메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등), 및 무기산/광산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 등)을 포함한다. 이들 염은 또한 본 발명의 비대칭 반응에서 사용될 수 있다.
디설파이드 (IIIa)의 촉매 활성은 NMR 분광법을 이용하여 확인되었다. 촉매로서 20 mol%의 (IIIa)를 이용한 디에틸아연으로부터 벤즈알데하이드로의 에틸기의 1,2-첨가 반응이 수행되었다. 미정제 반응 생성물의 1H NMR 분광 분석은 검출가능한 MITH를 함유하지 않는 1-페닐-프로판올 및 디설파이드 (IIIa)의 이원 혼합물을 나타내었다. 또한, 촉매 (IIIa)는 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후에 98% 수율로 회수되었다. 이와 함께, 상기 결과는 디설파이드 (IIIa)가 촉매 종인 것을 나타내고, 이는 디설파이드가 디에틸아연과 접촉시 유리 아연 티올레이트로 전환되었을 가능성을 배제한다. 화학식 (IIIa)의 신규한 디설파이드 화합물은 또한 아릴아연 첨가 반응에 사용될 수 있다(예를 들어, 표 1, 엔트리 7 참조). 벤즈알데하이드는 96% e.e.로 디아릴메탄올로 순조롭게 전환되었고; 문헌[J. Org . Chem . 2006, 71, 833-835]에 보고된 것과 동일한 광학 순도가 MITH 촉매에 대해 관찰되었다.
표 1. 알데하이드로의 비대칭 유기아연 첨가
Figure 112014060729542-pct00033
실시예
상기 명세서 및 하기 실시예에서 사용되는 기호, 규칙 및 약어는 현대 과학 문헌, 예를 들어, 문헌[Journal of the American Chemical Society 및 The ACS Style Guide : effective communication of scientific information, 3rd ed.; Coghill, A.M. and Garson, L.R. ed.; Washington, DC, Oxford University Press, New York Oxford, 2006]에서 사용되는 것들과 일치한다.
t-Bu - 3차-부틸
Me - 메틸
Et - 에틸
Pr - 프로필
Ph - 페닐(C6H5)
g - 그램
mg - 밀리그램
mL - 밀리리터
M - 몰농도
N - 노르말농도
MHz - 메가헤르츠
mol - 몰
mmol - 밀리몰
min - 분
h - 시간
TLC - 박층 크로마토그래피
IPA - 이소프로판올
DCM - 디클로로메탄
DMAC - N,N-디메틸아세트아미드
THF - 테트라하이드로푸란
염수 - 포화 염화나트륨 수용액
AcOH - 아세트산
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되며, 본 발명을 제한하기 위해 제공되지는 않는다.
실시예 1 - 화학식 ( IIIa )의 디설파이드의 합성
(1S,4R)-N-벤질-10- 캄포르설폰아미드 ( Va ).
Figure 112014060729542-pct00034
디클로로메탄(DCM, 160 mL) 중 캄포르설포닐 클로라이드(80.1 g, 0.32 mol)의 용액을 DCM(240 mL) 중 벤질아민(87.5 mL, 0.80 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 <20℃에서 수행하였고, 혼합물을 이후 주위 온도에서 교반하였다. HPLC 분석에 의해 판단되는 반응 완료 후, 혼합물을 DCM(240 mL) 및 3N aq. HCl(640 mL)로 희석시켰다. 0.5시간 동안 교반한 후, 층을 분리시키고, 유기층을 1 M aq. Na2CO3(400 mL) 및 염수(400 mL)로 세척하였다. DCM을 증발시켜 오렌지색 오일을 생성시켰다. 오일을 추가 정제 없이 사용하였다. 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 보고된 데이터와 동일하였다(Tetrahedron : Asymmetry 1997, 8, 2479-2496).
(1S,4R)-N-벤질-2- 하이드록시이미노 -7,7- 디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -1-일메탄설폰아미드( IXa ).
Figure 112014060729542-pct00035
에탄올(320 mL) 중 (1S,4R)-N-벤질-10-캄포르설폰아미드(Va)의 용액에 소듐 아세테이트(39.4 g, 480 mmol) 및 NH2OH·HCl(33.4 g, 481 mmol)을 첨가하였다. 반응이 TLC에 의해 판단시 완료될 때까지 반응 혼합물을 가벼운 환류하에서 가열하였다. 고온 용액을 여과시키고, 고체를 에탄올(80 mL)로 세척하였다. 여과액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(800 mL)을 조합된 여과액에 적가하였다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 생성물 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에탄올/물 혼합물(1:2, 240 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 백색 분말(105.9 g, 315 mmol, 2단계에 대해 98%, >99.9% HPLC 순도)을 생성시켰다. 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 보고된 데이터와 동일하였다(Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 1629-1644).
(1S,2R,4R)-N-벤질-2-아미노-7,7- 디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -1-일메탄설폰아미드( VIa ).
Figure 112014060729542-pct00036
에탄올(360 mL) 중 (1S,4R)-N-벤질-2-하이드록시이미노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(IXa)(45.0 g, 134 mmol)의 용액을 -20 내지 -10℃에서 10.5% wt. aq. HCl(320 mL) 중 소듐 아세테이트(94.5 g, 1150 mmol) 및 TiCl3(460 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 0℃ 미만에서 수행하였고, 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 순수한 t-BuNH2·BH3(29.1 g, 335 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0-10℃ 및 이후 주위 온도에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 에틸 아세테이트(675 mL)로 희석시키고, 물(450 mL)로 추출하였다. 층의 분리 후, 유기층을 sat. aq. NH4Cl(675 mL), 1M aq. Na2CO3(900 mL) 및 최종적으로 10% aq. NaCl(450 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시켜 밝은 황색 분말로서 미정제 아민 생성물 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-아미노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(VIa)를 생성시켰다. 미정제 생성물을 70-75℃에서 에탄올(180 mL)에 용해시키고, 고온-여과시켰다. 필터 케이크를 고온 에탄올(45 mL)로 세척하고, 여과액을 천천히 냉각시켜, 약 50℃에서 재결정화가 발생하도록 하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 백색 현탁액을 여과시키고, 저온 에탄올(45 mL)로 세척하여, 백색 분말로서 순수한 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-아미노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(VIa)(23.5 g; 54%; HPLC에 의해 평가시 >99.9% 순도)를 생성시켰다.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7.39-7.31 (m, 5H), 5.05 (br, 1H), 4.37 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.19-1.15 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). [C17H26N2O2SNa+]에 대해 계산된 ESI MS = 345.1607, 실측치: 345.1611
(1S,2R,4R)-N-벤질-2- 모르폴리노 -7,7- 디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트 -1-일메탄설폰아미드( IIa ).
Figure 112014060729542-pct00037
비스(2-브로모에틸) 에테르(18.3 mL, 146 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)(470 mL) 중 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-아미노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(VIa)(23.5 g, 72.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(55.8 mL, 320 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 아민 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-아미노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(VIa)가 HPLC 분석에 의해 <2%가 될때까지 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 톨루엔(470 mL)으로 희석시키고, 물(470 mL)로 추출하였다. 층 분리 후, 톨루엔 층을 10% aq. NaCl(각각 230 mL)로 2회 세척하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 미정제 생성물을 생성시켰다. 설폰아미드 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-모르폴리노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(IIa)를 75℃로부터 60℃로 천천히 냉각시키고, 1시간 동안 60℃에서 교반한 후 주위 온도로 냉각시킨 후, n-헵탄(70 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반함으로써 톨루엔(23 mL) 및 n-헵탄(47 mL)의 혼합물로부터 결정화시켰다. 현탁액을 여과시키고, 분말을 톨루엔 및 n-헵탄의 혼합물(1:5, 47 mL)로 세척하여, 오렌지 내지 밝은 갈색 분말로서 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-모르폴리노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(IIa)(22.2 g; 78%; HPLC에 의해 평가시 98.9% 순도)를 생성시켰다.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7.41-7.31 (m, 5H), 4.99 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 13.8, 6.2 Hz, 1H), 4.30(dd,J= 13.8, 5.8 Hz, 1H), 3.78 (d,J= 14.8 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J= 11.2, 6.4, 2.8 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J= 11.2, 6.0, 3.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.71-2.57 (m, 5H), 2.15 (ddd,J= 12.3, 12.3,4.9 Hz, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.83-1.74 (m,1H), 1.71 (dd, J= 4.4 Hz, 1H), 1.56 (ddd, J= 12.8, 9.5, 3.5 Hz, 1H), 1.46(dd,J= 13.0, 9.4 Hz, 1H), 1.20 (ddd, J= 12.5, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). [C21H32N2O3SNa+]에 대해 계산된 ESI MS = 415.2026, 실측치: 415.2028
(1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메틸 ) 디설판 ( IIIa ).
Figure 112014060729542-pct00038
톨루엔(70 mL) 중 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-모르폴리노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(IIa)(10.07 g, 25.7 mmol)의 용액에 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(73 mL, 톨루엔 중 70% wt, 256 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 가열 환류시켰다. HPLC에 의해 판단시 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(140 mL), 물(10 mL), 규조토, 15% aq. NaOH(10 mL), 물(26 mL) 및 Na2SO4를 순차적으로 첨가하였다. 현탁액을 약 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 THF(각각 140 mL)로 2회 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 10% aq. NaCl(100 mL x3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 농축시켜, 밝은 갈색의 반-고체로서 미정제 디설파이드를 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 3.76 (ddd, J= 11.0, 6.6, 2.6 Hz, 4H), 3.63 (ddd, J= 11.0, 6.6, 3.0 Hz, 4H), 3.25 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.58-2.54 (m,4H), 2.32 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.36(dd,J= 12.8, 9.2 Hz, 2H), 1.25-1.16 (m, 4H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.874 (s, 6H), 0.866 (s, 6H). [C28H48N2O2S2Na+]에 대해 계산된 ESI MS = 531.3049, 실측치: 531.3058. MS/MS (m/e): 254.2, 509.5.
실시예 2 - MITH · HCl ( Ib )의 합성
(1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄티 올, (-)-2- 엑소 - 모르폴리노이소본 -10- 티올 ( MITH ;( Ia )).
Figure 112014060729542-pct00039
아세트산(20 mL) 및 THF(40 mL) 중 미정제 디설파이드 (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)디설판(IIIa)의 용액에 아연 가루(8.4 g, 128 mmol)를 첨가하였다. 반응이 HPLC에 의해 판단시 완료될 때까지 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석시켰다. 현탁액의 pH를 20% aq. Na2CO3(50 mL)를 이용하여 약 6-7로 증가시키고, 규조토를 첨가하고, 혼합물을 추가 규조토를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(100 mL)과 혼합하고, 유기층을 10% aq. Na2CO3(100 mL), 10% aq. NaCl(100 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올, (-)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올(MITH;(Ia))을 생성시켰고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 양성자 NMR 스펙트럼은 보고된 데이터와 동일하였다(J. Org . Chem. 2006, 71, 833-835).
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 3.73 (ddd, J= 11.1, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J= 11.2, 6.0, 3.2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J= 13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 5H), 2.46 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
(1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄티 올 하이드로클로라이드 ( MITH HCl ;( Ib )).
Figure 112014060729542-pct00040
에틸 아세테이트(50 mL) 중 미정제 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올, (-)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올(MITH;(Ia))의 용액을 1-cm 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, 실리카 겔 패드를 에틸 아세테이트(100 mL)로 1회 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 오일(4.34 g, 24.0% HPLC 순도)을 이소프로판올(IPA)(13 mL) 및 n-헵탄(22 mL)으로 희석시켰다. IPA 중 HCl의 용액(22 mL, 73 mmol)을 상기 용액에 적가하고, 생성된 현탁액을 69-71℃로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 서서히 35℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 상기 온도에서 유지시키고, 이 시간 후 n-헵탄(13 mL, 3 vol.)을 첨가하였다. 이후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 IPA 및 n-헵탄의 혼합물(1:2, 13 mL)로 세척하여, 백색 분말로서 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올 하이드로클로라이드(Ib)(1.65 g; 22%; HPLC에 의해 평가시 95.5% 순도)를 생성시켰다.
1H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9.80 (s, 1H, br), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
실시예 3 - MITH ( Ia )의 합성
(1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄티 올, (-)-2- 엑소 - 모르폴리노이소본 -10- 티올 ( MITH ;( Ia )).
미정제 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올, (-)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올(MITH;(Ia))을 실시예 2에서와 같이 제조(5.04 g, 12.8 mmol의 (1S,2R,4R)-N-벤질-2-모르폴리노-7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일메탄설폰아미드(IIa)로부터 제조)하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:20)을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일(2.32 g; 2 단계에 대해 71% 수율)을 생성시켰다. (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올, (-)-2-엑소-모르폴리노이소본-10-티올(MITH)은 NMR에 의해 평가시 실질적으로 순수하였다.
실시예 4 - ( IIIb )의 합성
(1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메틸 ) 디설판 하이드로클로라이드 ( IIIb ).
Figure 112014060729542-pct00041
IPA(1 mL) 및 n-헵탄(2 mL) 중 (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)디설판(IIIa)(111 mg, 0.22 mmol)의 용액에 IPA 중 HCl의 용액(1 mL, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 백색 분말로서 표제 생성물 (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)디설판 하이드로클로라이드(IIIb)를 생성시켰다.
1H NMR δ (400 MHz, CD3OD) 4.50-4.45 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
실시예 5 - 모르폴리노 -(1S,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로 -[2.2.1]헵탄-1-일) 메탄설폰아미드 ( IIc )의 합성
모르폴리노 -(1S,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-1-일) 메탄설폰아미드 ( VIIc ).
Figure 112014060729542-pct00042
반응 용기에 모르폴리노-(1S,4R)-10-캄포르설폰아미드(10.0 g, 33.2 mmol), 톨루엔(130 mL), 및 모르폴린(28.6 mL, 332 mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 톨루엔(70 mL) 중 TiCl4(7.3 mL, 66.6 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이후, 혼합물을 22시간 동안 가벼운 환류하에서 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 규조토를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 톨루엔(각각 100 mL)으로 2회 세척하여, 톨루엔 중 용액으로서 순수한 에나민 모르폴리노-(1S,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄설폰아미드(VIIc)를 생성시켰다. 에나민을 다음 환원 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3), 5.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.76 (dd, J= 4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.52 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 4 H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.75 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.52-2.47 (m, 3H), 2.28 (dd, J= 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.53 (ddd, J= 12.3, 9.1, 3.5 Hz, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.923 (s, 3H), 0.861 (s, 3H).
모르폴리노 -(1S,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄설폰아미드 ( IIc ).
Figure 112014060729542-pct00043
DCM(50 mL) 중 포름산(5.2 g, 113 mmol)의 용액을 0 내지 10℃에서 DCM(160 mL) 중 에나민 모르폴리노-(1S,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-1-일)메탄설폰아미드(VIIc)(32 g, 86.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 0.4N aq. HCl(250 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 층의 분리 후, 수성층을 30% aq. NaOH에 의해 pH 8-9로 만들었다. 용액을 DCM(300 mL)으로 추출하고, DCM 용액을 수거하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 고체로서 미정제 생성물 모르폴리노-(1S,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰아미드(IIc)(20.4 g, 63%; GC에 의해 평가시 95.7% 순도)를 생성시켰다.
실시예 6 - (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄티올 하이드로클로라이드 ( MITH · HCl ;( Ib ))에 의해 촉매 작용된 대표적 디에틸아연 첨가 반응
30분 동안 주위 온도에서 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올 하이드로클로라이드(MITH·HCl;(Ib))(58 mg, 0.20 mmol) 및 디에틸아연 용액(3.2 mmol, 헥산 중 1.0M)의 혼합물을 교반한 후, 0℃에서 순수한 벤즈알데하이드(200 μL, 2.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응의 완료시(TLC 분석에 의해 판단됨), sat. aq. NH4Cl(3 mL)을 반응 생성물 혼합물에 천천히 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1N aq. HCl(각각 20 mL) 및 염수(5 mL)로 2회 세척하고, 고체 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 무색 오일을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:10 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여, 무색 오일로서 (R)-1-페닐-프로판올(217 mg; 80%; 96.3% e.e.)을 생성시켰다. Chiralcel OD-H 키랄 컬럼(1.0 mL/분 유량과 함께, 동용매 IPA/헥산=2:98로 용리됨; 254 nm에서 모니터링)을 이용한 순상(normal phase) HPLC에 의해 광학 순도를 결정하였다.
실시예 7 - (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄티올 하이드로클로라이드 ( MITH · HCl ;( Ib ))로부터 제조된 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메탄티올 , (-)-2- 엑소 - 모르폴리노이소본 -10- 티올(MITH;(Ia))에 의해 촉매 작용된 대표적 디에틸아연 첨가 반응
n-헵탄(10 mL) 중 (1S,2R,4R)-(7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄티올 하이드로클로라이드(MITH·HCl;(Ib))(58 mg, 0.20 mmol)의 용액을 1M Na2CO3(10 mL)로 추출하였다. 층의 분리 후, n-헵탄 층을 10% aq. NaCl(5 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔여 오일을 n-헵탄(10 mL)과 함께 공동 증발시켜, 무색 오일로서 MITH 유리 염기를 생성시켰다. 주위 온도에서 오일에 디에틸아연(3.0 mmol, 헥산 중 1.0M)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 순수한 벤즈알데하이드(200 μL, 2.0 mmol)를 0℃에서 한번에 첨가하였다. TLC에 의해 판단되는 벤즈알데하이드의 완전한 소비 후, sat. aq. NH4Cl(3 mL)을 반응 생성물 혼합물에 천천히 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1N aq. HCl(각각 20 mL) 및 염수(5 mL)로 2회 세척하고, 고체 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 무색 오일을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:10 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여, 무색 오일로서 (R)-1-페닐-프로판올(232 mg; 85%; 96.3% e.e.)을 생성시켰다.
실시예 8 - (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -1-일) 메틸 ) 디설판 ( IIIa )에 의해 촉매 작용되는 대표적 디에틸아연 첨가 반응
30분 동안 주위 온도에서 (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)디설판(IIIa)(51 mg, 0.10 mmol) 및 디에틸아연(3.2 mmol, 헥산 중 1.0M)의 혼합물을 교반한 후, 순수한 벤즈알데하이드(200 μL, 2.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. TLC에 의해 판단되는 벤즈알데하이드의 완전한 소비시, sat. aq. NH4Cl(3 mL)을 반응 생성물 혼합물에 천천히 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1N aq. HCl(각각 20 mL) 및 염수(5 mL)로 2회 세척하고, 고체 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 무색 오일을 생성시켰고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:10 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여, 무색 오일로서 (R)-1-페닐-프로판올(221 mg; 81%; 95.2% e.e.)을 생성시켰다.
실시예 9 - (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1-일) 메틸 ) 디설판 ( IIIa )에 의해 촉매 작용되는 대표적 프로파길아연 첨가 반응
(1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)디설판(IIIa)(51 mg, 0.10 mmol) 및 THF(0.66 mL)의 용액에 디메틸아연(3.3 mL, 4.0 mmol, 톨루엔 중 1.2M) 및 페닐아세틸렌(0.44 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서의 교반 후, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 순수한 벤즈알데하이드(0.10 mL, 1.0 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 2일 동안 0℃에서 교반하였다. sat. aq. NH4Cl(3 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, DCM(20 mL) 및 1N aq. HCl(15 mL)로 희석시켰다. 층의 분리 후, 수용액을 DCM(10 mL)으로 2회 세척하였다. DCM 층을 조합시키고, 고체 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 밝은 황색 오일을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:5 에틸 아세테이트:n-헵탄)로 정제하여, 담황색 오일로서 (1S)-1,3-디페닐-프로프-2-인-1-올(80 mg; 38%; 18.2% e.e.)을 생성시켰다. Chiralcel OD-H 키랄 컬럼(1.0 mL/분 유량과 함께, 등용매 10:90 IPA/헥산으로 용리됨; 254 nm에서 모니터링)을 이용한 순상 HPLC에 의해 광학 순도를 결정하였다.
실시예 10 - (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2- 모르폴리노바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -1-일) 메틸 ) 디설판 ( IIIa )에 의해 촉매 작용된 대표적 페닐아연 첨가 반응
페닐보론산(0.24 g, 2 mmol)의 톨루엔(4.0 mL) 용액에 디에틸아연(6.0 mL, 6 mmol 헥산 중 1.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합된 아연 용액을 주사기를 통해 (1S,2R,4R)-1,2-비스((7,7-디메틸-2-모르폴리노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)디설판(IIIa)(51 mg, 0.1 mmol)을 함유하는 또 다른 플라스크로 옮겼다. 주위 온도에서 10분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 순수한 p-톨루알데하이드(108 μL, 1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 24시간 동안 0℃에서 교반하고, sat. aq. NH4Cl(3 mL)의 느린 첨가 및 DCM(25 mL) 및 1N aq. HCl(30 mL)을 이용한 이후의 희석에 의해 켄칭시켰다. 층 분리 후, 수용액을 DCM(20 mL)으로 2회 세척하였다. DCM 층을 조합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:6 에틸 아세테이트:n-헵탄)으로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-페닐-p-톨릴-메탄올(0.147 g; 74% 수율; 95.9% e.e.)을 생성시켰다. Chiralcel OD-H 키랄 컬럼(0.5 mL/분 유량과 함께, 등용매 10:90 IPA/헥산으로 용리됨; 254 nm에서 모니터링)을 이용한 순상 HPLC에 의해 광학 순도를 결정하였다.
전술한 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예에 의해 다소 상세히 기재되었으나, 당업자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 정도로 이의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112016023820613-pct00070

    상기 방법이,
    i) 하기 화학식 (II)의 설폰아미드와 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로부터 선택된 제1 환원제를 접촉시켜 하기 화학식 (III)의 디설파이드 화합물을 제공하는 단계; 및
    ii) 하기 화학식 (III)의 디설파이드 화합물과 아연 금속, 소듐 금속, 포타슘 금속, 알루미늄 금속, 철 금속, 또는 마그네슘 금속으로부터 선택된 제2 환원제를 접촉시켜 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112016023820613-pct00045
    ,
    Figure 112016023820613-pct00046
    ,
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H; 벤질; 할로겐, C1-12 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-12 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노(C1-12알킬)아미노, 및 디(C1-12알킬)아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질; C1-12 알킬; C3-10 사이클로알킬; C4-9 헤테로사이클로알킬; C6-10 아릴; 또는 C5-9 헤테로아릴이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 H; 벤질; 할로겐, C1-12 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-12 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노(C1-12알킬)아미노, 및 디(C1-12알킬)아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로치환된 벤질; C1-12 알킬; C3-10 사이클로알킬; C4-9 헤테로사이클로알킬; C6-10 아릴; 또는 C5-9 헤테로아릴이거나,
    임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3-10 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 제1 환원제가 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R3, R4, 및 N이 함께 모르폴린기를 형성하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 설폰아미드가 하기 엑소-부분입체이성질체 (IIx)인 방법:
    Figure 112016023820613-pct00047
    .
  5. 제1항에 있어서, iii) 화학식 (I)의 화합물과 산 (HX)를 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 이의 하기 산 염(Is)으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112016023820613-pct00048
    ,
    상기 식에서, HX는 무기산/광산, 카르복실산, 및 유기 설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (Is)의 화합물이 엑소-부분입체이성질체인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 산이 HCl인 방법.
  8. 하기 화합물 (III) 및 화합물 (III)의 거울상이성질체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016023820613-pct00051
    ,
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 독립적으로 H; 벤질; 할로겐, C1-12 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-12 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노(C1-12알킬)아미노, 및 디(C1-12알킬)아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로치환된 벤질; C1-12 알킬; C3-10 사이클로알킬; C4-9 헤테로사이클로알킬; C6-10 아릴; 또는 C5-9 헤테로아릴이거나,
    임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3-10 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화합물 (IIIa) 및 화합물 (IIIa)의 거울상이성질체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016023820613-pct00052
    .
  10. 하기 화합물 (XI) 및 화합물 (XI)의 거울상이성질체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016023820613-pct00053
    ,
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 독립적으로 H; 벤질; 할로겐, C1-12 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-12 알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노(C1-12알킬)아미노, 및 디(C1-12알킬)아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로치환된 벤질; C1-12 알킬; C3-10 사이클로알킬; C4-9 헤테로사이클로알킬; C6-10 아릴; 또는 C5-9 헤테로아릴이거나,
    임의로, R3, R4, 및 N은 함께 C3-10 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
    HX는 무기산/광산, 카르복실산, 및 유기 설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 하기 화합물 (IIIb) 및 화합물 (IIIb)의 거울상이성질체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016023820613-pct00054
    .
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ia)의 거울상이성질체로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    화학식 (II)의 설폰아미드가 하기 화합물 (IIa) 및 화합물 (IIa)의 거울상이성질체로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    화학식 (III)의 화합물이 하기 화합물 (IIIa) 및 화합물 (IIIa)의 거울상이성질체로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    단, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 중 어느 하나가 소정의 거울상이성질체로 존재하는 경우, 나머지 화합물이 동일한 입체화학 형태를 갖는 방법:
    Figure 112016023820613-pct00058
    ,
    Figure 112016023820613-pct00059
    ,
    Figure 112016023820613-pct00060
    .
  13. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Is)의 화합물이 하기 화합물 (Ib) 및 화합물 (Ib)의 거울상이성질체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112016023820613-pct00061
    .
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
KR1020147017924A 2011-11-30 2012-11-29 키랄 촉매 및 이의 염의 제조 방법 KR101647415B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161565449P 2011-11-30 2011-11-30
US61/565,449 2011-11-30
PCT/IB2012/002910 WO2013080049A2 (en) 2011-11-30 2012-11-29 A process for the manufacture of chiral catalysts and their salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140097517A KR20140097517A (ko) 2014-08-06
KR101647415B1 true KR101647415B1 (ko) 2016-08-10

Family

ID=48536192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017924A KR101647415B1 (ko) 2011-11-30 2012-11-29 키랄 촉매 및 이의 염의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8859765B2 (ko)
EP (1) EP2785688B1 (ko)
JP (1) JP5918386B2 (ko)
KR (1) KR101647415B1 (ko)
CN (1) CN103974932B (ko)
AU (1) AU2012346860B2 (ko)
BR (1) BR112014013285A8 (ko)
CA (1) CA2855751C (ko)
IL (1) IL232574A (ko)
TW (1) TWI483926B (ko)
WO (1) WO2013080049A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6261111B2 (ja) * 2013-07-17 2018-01-17 国立大学法人名古屋大学 アレーンスルホンアミドの還元方法及びアレーンスルホン酸の製法
KR20160000989U (ko) 2014-09-18 2016-03-28 엘에스산전 주식회사 전기 커넥터
CN114436911B (zh) * 2022-03-17 2023-04-28 南京林业大学 一种樟脑磺酰苄胺类化合物的制备方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110269955A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Uang Biin-Jiun Method for preparing 2-morpholinoisobornane- 10-thiol and intermediates formed therein

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168835B2 (en) * 2010-05-26 2012-05-01 National Tsing Hua University Method for preparing propargylic alcohol catalyzed by 2-morpholinoisobornane-10-thiol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110269955A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Uang Biin-Jiun Method for preparing 2-morpholinoisobornane- 10-thiol and intermediates formed therein

Also Published As

Publication number Publication date
US20130150574A1 (en) 2013-06-13
BR112014013285A2 (pt) 2017-06-13
CA2855751C (en) 2017-02-21
IL232574A (en) 2017-02-28
EP2785688B1 (en) 2017-09-13
TW201335127A (zh) 2013-09-01
CA2855751A1 (en) 2013-06-06
CN103974932B (zh) 2016-05-18
BR112014013285A8 (pt) 2017-06-20
AU2012346860A1 (en) 2014-05-29
CN103974932A (zh) 2014-08-06
JP2015505827A (ja) 2015-02-26
EP2785688A2 (en) 2014-10-08
TWI483926B (zh) 2015-05-11
JP5918386B2 (ja) 2016-05-18
US8859765B2 (en) 2014-10-14
IL232574A0 (en) 2014-06-30
KR20140097517A (ko) 2014-08-06
WO2013080049A3 (en) 2013-08-08
AU2012346860B2 (en) 2015-09-24
WO2013080049A2 (en) 2013-06-06
EP2785688A4 (en) 2015-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6910960B2 (ja) カイラルスピロ環ホスフィン−窒素−硫黄三座配位子およびその調製方法と応用
AU2019346118B2 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
KR20080041602A (ko) 아모르파-4,11-디엔의 아르테미시닌 및 아르테미시닌전구체로의 전환
Zhao et al. Chiral squaramide-catalysed one-pot enantioselective sulfa-Michael addition/thioesterification of thiols with α, β-unsaturated N-acylated succinimides
KR101647415B1 (ko) 키랄 촉매 및 이의 염의 제조 방법
US8658825B2 (en) Method for the preparation of aminophosphine ligands and their use in metal catalysts
JP2015505827A5 (ko)
US6596870B2 (en) Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis
Kochetkov et al. Asymmetric synthesis of warfarin and its analogs catalyzed by C 2-symmetric squaramide-based primary diamines
AU2018260727B2 (en) Process for the preparation of deuterated ethanol from D2O
JP5408662B2 (ja) ジスルホン酸化合物の製法、不斉マンニッヒ触媒、β−アミノカルボニル誘導体の製法及び新規なジスルホン酸塩
AU2007330711B2 (en) Method for the synthesis of N-[3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2- methylpropyl]-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amine
JP2010111633A (ja) グアニジン化合物及びグアニジン化合物のポリマー固定化複合体
CN112851470B (zh) 一种合成手性二级醇化合物的方法
Wicks Inter-and Intramolecular Ring-Opening Reactions of Oxabicyclic Substrates.
CN117777057A (zh) 一种手性γ-氨基醇的合成方法
JP2020526523A (ja) 方法
KR20090077335A (ko) 알릴알렌 유도체와 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant