JP5907396B2 - 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬 - Google Patents
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Description
また本発明者らが、腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に本発明における化合物の低用量を予防的に投与した後、腫瘍細胞への化学療法を実施したところ、全ての症例で血中尿酸値を正常範囲(7.5mg/dL以下)内にまで維持又は低下させ腎機能も改善させることを見出した。さらに、これらの患者のうち、特に白血球数(WBC)の高い重症の患者では、尿中尿酸排泄量を劇的に低下させる作用も見出した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基又はピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す。)
で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。
(3)腫瘍融解症候群が、中間リスク患者における腫瘍融解症候群である、(1)に記載の治療薬又は予防薬。
(4)腫瘍融解症候群が、低リスク患者における腫瘍融解症候群である、(1)に記載の治療薬又は予防薬。
(5)腫瘍融解症候群が、悪性腫瘍に対する化学療法又は放射線療法に伴う高尿酸血症を引き起こしていることを特徴とする、(1)〜(4)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(6)腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症及び腎機能低下が認められる腫瘍融解症候群である、(1)〜(4)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(7)腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に高尿酸血症を呈している腫瘍融解症候群である、(1)〜(6)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(8)腫瘍融解症候群が、抗腫瘍治療実施前に腎機能が低下している腫瘍融解症候群である、(1)〜(7)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(9)式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、1日あたり0.5〜1000 mg、1〜7日/週で投与することを特徴とする、(1)〜(8)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(10)抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、(1)〜(9)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(11)抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、(1)〜(10)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(12)抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、(1)〜(11)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
(13)上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物が、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、(1)〜(12)のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
また、本発明における化合物は、血中尿酸値を充分に下げることが可能であるため、中間リスク患者、高リスク患者に対する腫瘍融解症候群の治療薬に限らず、予防薬としても投与が可能である。
さらに、本発明は、血中尿酸値の充分な低下や正常範囲内での維持だけでなく、尿中尿酸排泄量も低下や正常範囲内で維持させることができ、腎機能を改善し、又は悪化を防ぐことができる。
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基又はピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す。)
で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸が挙げられる。また、式(I)で表される化合物は、国際公開第92/09279号に記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
上記式(I)中のXにおける「C2〜C7アルコキシカルボニル基」とは、前記R1におけるC1〜C8アルコキシ基のうちC1〜C6のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Xとして好ましい基は、カルボキシル基である。
式(I)で表される化合物において、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸が好ましい。
さらに、本発明における化合物は、トピロキソスタット(topiroxostat、(4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4- triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile)、ならびに、国際公開第2005/121153号、国際公開第2010/113942号、または国際公開第2007/043457号に記載されたキサンチンオキシダーゼ阻害薬も用い得る可能性がある。
即ち本発明において、「正常値」とは、腫瘍融解症候群を良好に管理する目標値であり、血清尿酸値としては7.5 mg/dL以下であり、腎機能については、糸球体濾過率推算値が概ね60 mL/分以上であるか、血清クレアチニン値が概ね1.1 mg/dL以下である状態を意味する。
フェブキソスタットの高リスク腫瘍融解症候群患者への治療効果を検討するために、抗腫瘍治療に起因せずに発症し、高尿酸血症を既に呈している高リスク腫瘍融解症候群患者に新鮮凍結血漿、赤血球濃厚液による輸血を行った後、補液による尿量の確保と尿のアルカリ化とともに、フェブキソスタット(60mg)を3日間経口投与し、血清尿酸値及び腎機能をフェブキソスタット投与前と比較した。
53歳女性、骨髄異形成症候群(MDS)、白血球数(WBC)15400/μL
血清尿酸値(UA):投与前9.7 mg/dLであったのに対し、翌日よりフェブキソスタット(60 mg/日)3日間投与により、4日目には1.7 mg/dLに低下、82.4%の高い低下率を示した。
この結果に認める如く、フェブキソスタットの投与により血清尿酸値が急速に低下し、あわせて腎機能も改善し、本薬が、腫瘍融解症候群の治療に有効であることが示された。
フェブキソスタットの腫瘍融解症候群予防効果を検討するために、腫瘍融解症候群の低〜中間リスク造血器腫瘍患者に化学療法を実施する直前または前日より、フェブキソスタットの10 mg(痛風及び高尿酸血症における開始用量)を1日1回連日経口投与し、投与開始5日目における血清尿酸値及び腎機能をフェブキソスタット投与の開始前と比較した。採尿できた症例については、投与開始5日目における尿中尿酸排泄量をフェブキソスタット投与の開始前と比較した。
表4に、造血器腫瘍患者の年齢、性別、原疾患、白血球数を示す。
36〜79歳(中央値70歳)の男女7症例(男性6例、女性1例)、急性骨髄性白血病(AML3例)、びまん性大細胞性B細胞性リンパ腫(DLBCL2例)、慢性骨髄単球性白血病(CMML1例)、慢性骨髄性白血病(CML1例)、白血球数(WBC)3200〜347000/μL
血清尿酸値(UA)(図2):開始前平均6.3 mg/dLであったのに対し、フェブキソスタット投与開始5日目に平均4.6 mg/dLに低下することが示された。なお、症例2についてはUAの上昇が見られたが、1.9 mg/dLから2.3 mg/dLへの上昇であり、投与前のUAが低かったため、低下させにくく、正常値の範囲内で維持された。
フェブキソスタットの腫瘍融解症候群に対する予防効果を検討するために、腫瘍融解症候群の悪性腫瘍成人患者に化学療法実施前より、フェブキソスタットを1日1回連日経口投与し、血清尿酸値を指標として評価を行なう。また、腫瘍融解症候群の悪性腫瘍小児患者についても、フェブキソスタットによる同様の検討を実施する。
当該検討の結果、フェブキソスタットが、腫瘍融解症候群の予防に有効であることが示される。
Claims (6)
- 下記式(I)
R1は、C1〜C8アルコキシ基、モルホリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基又はピペリジノ基を表し、
R2は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Xは、カルボキシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基を表し、
Yは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表す。)
で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、バーキット非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性非ホジキンリンパ腫、バーキット急性リンパ芽球性白血病、白血球数(WBC)が100,000以上である急性リンパ芽球性白血病、白血球数(WBC)が50,000以上である急性骨髄性白血病、若しくは単芽球性急性骨髄性白血病である、又は抗腫瘍治療に起因せずに腫瘍融解症候群が発症し、尿酸の血中測定値が8mg/dL以上である高尿酸血症及び腎機能低下が認められる、若しくは抗腫瘍治療の実施前に腫瘍融解症候群が発症し、尿酸の血中測定値が8mg/dL以上である高尿酸血症が認められる、高リスク患者における腫瘍融解症候群の治療薬又は予防薬。 - 式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、1日あたり0.5〜1000mg、1〜7日/週で投与することを特徴とする、請求項1に記載の治療薬又は予防薬。
- 抗腫瘍治療実施後、血中尿酸値を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項1または2に記載の治療薬又は予防薬。
- 抗腫瘍治療実施後、腎機能を抗腫瘍治療開始前よりも改善または正常に維持し得る、請求項1〜3のいずれか1項に記載の治療薬又は予防薬。
- 抗腫瘍治療実施後、尿中尿酸排泄量を正常値の範囲まで低下または正常値の範囲に維持し得る、請求項1〜4のいずれか1項に記載の治療薬又は予防薬。
- 上記式(I)で表される2−フェニルチアゾール化合物が、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の治療薬又は予防薬。
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