JP5895325B2 - 薬剤溶出型医療器具の作成方法 - Google Patents

Description

本発明は、生物学的または薬学的活性物質を放出する埋め込み医療器具およびこのような医療器具の作成方法に関する。

薬剤溶出型埋め込み医療器具は、その一次機能（構造的サポートなど）を実行する能力およびそれが埋め込まれた領域を医療的に治療する能力のゆえに、近年一般的になった。

例えば、薬剤溶出ステントは、冠状動脈の再狭窄を防ぐためにこれまで使われてきた。薬剤溶出ステントは、単核細胞の局所侵潤／活性を遮断する抗炎症化合物などの生物学的または薬学的活性物質の投与可能とし、よって、ＶＳＭＣ増殖および転移を誘発する可能性のある成長因子の分泌を防ぐ。その他の潜在的抗再狭窄 化合物には、ラパマイシンおよびパクリタキセルを含む化学療法剤などの抗増殖剤が含まれる。この抗血栓剤、抗酸化剤、血小板凝集阻害剤および細胞増殖抑制剤などの他の分類の薬剤もまた、抗再狭窄用途としてこれまで提言されてきた。

薬剤溶出型医療器具は、ポリマー材料で被覆され、ポリマー材料が生物学的または薬学的活性物質または生物学的、または薬学的活性物質を組み合わせたもので含浸される。医療器具が目標位置に埋め込まれると、生物学的または薬学的活性物質が、局所組織の治療のためにポリマーから放出される。生物学的または薬学的活性物質は、生体安定性ポリマーのポリマー層を通じた拡散のプロセスによって、および／または、生分解性ポリマーに関してはポリマー材料が分解されるにつれて、放出される。

薬剤浸透性ポリマー材料からの生物学的または薬学的活性物質の溶出速度の制御は、通常は、ポリマー材料の特性に基づいている。しかし、溶出の終了時に、残存ポリマーが、血管との有害反応に関連し、小さいが危険な血栓を生じさせる例がある。さらに、医療器具の露出面の薬剤含浸ポリマー被覆が、送達中に剥がれる、或いは損なわれることがあり、このことが、生物学的または薬学的活性物質が目標部位に到達することを妨げる。さらにまた、薬剤含浸ポリマー被覆は、送達できる生物学的または薬学的活性物質の量が、ポリマー被覆が運ぶ薬剤の量と医療器具のサイズにより制限される。ポリマー被覆を用いて溶出速度を制御することもまた困難である。

従って、医療器具が送達する生物学的または薬学的活性物質の増量が可能であり、物質の溶出率制御が改善された薬剤溶出医療器具、および前記医療器具の作成方法の改善が必要とされている。

ステントの作成方法の一実施形態においては、外側部材および外側部材のルーメン内に配置されるコア部材を含む細長い複合部材を、クラウンにより複数のストラットが相互接続されたステントパターンに形作る。複合部材をステントパターンに形作る前または後のいずれかに、外側部材を貫通してストラットのコア部材まで開口部を形成する。複合部材をステントパターンに形作った後、外側部材を損傷することなく、ステントの少なくとも複数のストラットからコア部材を取り除くよう、コア部材がステントの少なくとも複数のクラウンから取り除かれないように複合部材を処理し、ストラットの少なくとも複数のルーメンおよびクラウンの少なくとも複数のコア部材を有する前記外側部材が残す。コア部材を取り除く前に外側部材をかしめることができる。その後、ルーメンを生物学的または薬学的活性物質（複数を含む）で満たしてもよい。

ステント作成方法の別の実施形態では、外側部材、外側部材のルーメン内に配置されたコア部材をそれぞれ含む、複数の細長い複合部材を、クラウンにより相互接続された複数のストラットを有する波形に形作る。波形部を複数の円筒状エレメントに成形する。円筒状エレメントが共通の長手方向軸線に沿って整列させられ、結合されて管状ステントを形成する。ストラットの外側部材を貫通する開口部が形成される。複合部材を波形に形作った後、外側部材または内側部材を損傷することなく、波形の少なくとも複数のストラットからコア部材を取り除くよう波形の少なくとも複数のクラウンからコア部材が取り除かれないよう波形を処理し、ストラットの少なくとも複数のルーメンを有する外側部材と、少なくとも複数のクラウンにコア部材とを有する外側部材が残す。次に、ルーメンを生物学的または薬学的活性物質（複数を含む）で満たしてもよい。

本発明の前記およびその他の特徴および利点は、添付図面で図示した本発明の以下の記載により明らかとなるであろう。本明細書に含まれ、その一部を形成 する添付図面はさらに、本発明の原則を説明する役目を果たし、関連する技術分野の当業者が本発明を作製し、かつ利用するのを可能とする。図面は原寸に比例していない。

例示的ステントの一実施形態の概略図である 図１のＡ−Ａ線に沿った断面図である。 図１のＢ−Ｂ線に沿った断面図である。 図１のステントの部分の概略的な、長手方向断面図である。 ステント作成方法の一実施形態を示すフローチャートである。 コアワイヤの概略的な長手方向断面図である。 二次元の波形に形作られたコアワイヤの部分を示した図である。 マンドレルに巻き付けた図７の波形のような波形を示した図である。 図５の方法の各段階におけるコアワイヤを示した、コアワイヤの部分概略側方断面図である。 図５の方法の各段階におけるコアワイヤを示した、コアワイヤの一部分の概略側方断面図である。 図５の方法の各段階におけるコアワイヤを示した、コアワイヤの一部分の概略側方断面図である。 図５の方法の各段階におけるコアワイヤを示した、コアワイヤの一部分の概略側方断面図である。 ストラットおよびそのクラウンの一部からコア部材を取り除いたステントの部分概略側断面図である。 ステントの一実施形態の概略図である。 ステント作成方法の一実施形態を表すフローチャートである。 複数のコアワイヤの概略的な長手方向断面図である。 二次元の波形に形作った複数のコアワイヤを示す図である。 円筒状エレメントに巻き付けた図１７の波形を示す図である。 図１５の方法の各段階におけるステントを示した、ステントの概略図である。 図１５の方法の各段階におけるステントを示した、ステントの概略図である。 図１５の方法の各段階におけるステントを示した、ステントの概略図である。 ステントの別の実施形態の概略図である。 図２２のステント作成方法の一実施形態を表すフローチャートである。 本方法におけるステップを示す、開口部に隣接するステントの部分概略縦断面図である。 本方法におけるステップを示す、開口部に隣接するステントの一部分の概略的な長手方向断面図である。 図２３の作成方法のステップを示す、ステントのクラウンの概略的な長手方向断面図である。 図２３の作成方法のステップを示す、ステントのクラウンの概略的な長手方向断面図である。 図２３の作成方法のステップを示す、ステントのクラウンの概略的な長手方向断面図である。

本発明の具体的な実施形態を、図面を参照して説明するが、同じ参照番号は、同一または機能的に類似の要素であることを示す。

本明細書で開示するステント１００の実施形態は、図１ないし図４に示されている。図１に示されている実施形態では、ステント１００は、図１に示されているように、セグメント即ちベントセグメントもしくはクラウン１０８により結合された略直線状のストラット１０６を有し螺旋状に巻かれて管状にされた、一連の略正弦波状に折り曲げられ形成されたワイヤ１０１から形成されている。本明細書で使用される「ワイヤ」という用語は、細長いエレメントもしくは細長いフィラメントまたは細長いエレメント群もしくは細長いフィラメント群を意味し、特定の断面図形状または物質に限定されない。図１に示される実施形態では、長手方向に隣接している正弦波の選択されたクラウン１０８が、例えば接合点１２４で結合されている。本発明は、図１に示されるパターンに限定されない。ステント１００は、ステントとしての使用に好適な任意の形状に形成され得る。例えば、ステント１００は、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに付与された米国特許出願第４，８００，８８２号、Ｗｉｋｔｏｒに付与された米国特許第４，８８６，０６２号、Ｗｉｋｔｏｒに付与された米国特許第５，１３３，７３２号、Ｗｉｋｔｏｒに付与された米国特許第５，７８２，９０３号、Ｂｏｙｌｅに付与された米国特許第６，１３６，０２３号、およびＰｉｎｃｈｕｋに付与された米国特許第５，０１９，０９０号に開示されたパターンに成形されるのがよいが、これらに限定されない。上記の各特許文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。

図２ないし図４に示すように、完成したステント１００のワイヤ１０１は、ストラット領域１０６（図２）において中空であり、クラウン領域１０８（図３）においてコア部材１３０を含む。詳細には、図２は、図１のＡ−Ａ線に沿ったワイヤ１０１の断面図である。図３は、図１のＢ−Ｂ線（クラウン１０８で）に沿ったワイヤ１０１の断面図である。図４は、接合点１２４で接合されている隣接するクラウン１０８ａ、１０８ｂの概略的な長手方向断面図である。図４に示すように、コア部材１３０ａ、１３０ｂは、少なくともクラウン１０８ａ、１０８ｂの一部に、外側部材１０２ａ、１０２ｂ内に配置され、一方、外側部材１０２ａ、１０２ｂは、ストラット１０６ａ、１０６ｂで中空である。図２および図４に示すように、ストラット１０６にある外側部材１０２のルーメン１１０は生物学的または薬学的活性物質１１６（図４の１１６ａ、１１６ｂ）で満たされている。

ストラット１０６において外側部材１０２を貫通する開口部により、生物学的または薬学的活性物質１１６が、ルーメン１１０から溶出することができる。本明細書に示す実施形態では、開口部１２０は、外側へ、またはステントのルーメンの反対側の表面の方へ向けられている。しかし、開口部１２０は、ワイヤ１０１の円周上の任意の場所に提供される。開口部１２０は、ストラット１０６においてステント１００に沿って且つ外側部材１０２の壁を貫通して配置され、生物学的または薬学的活性物質１１６がルーメン１１０から放出されるようにしている。開口部１２０は、生物学的または薬学的活性物質１１６がステント１００から溶出する速度を制御するのに望ましい大きさおよび形状にされているのがよい。大きなサイズの開口部は、通常は溶出速度が高く、小さいサイズの開口部は溶出速度が低い。さらに、開口部１２０の大きさおよび／または量は、ステント１００から溶出される生物学的または薬学的活性物質１１６の量および／または速度が、ステント１００の場所により異なるようにするために、ステント１００全体で多様となるようにしてもよい。例えば、開口部１２０は直径５μｍ〜３０μｍであるが、これに限定されない。開口部１２０は、上から下まで一定の直径であってもよく、先細り状もしくは円錐形であってもよい。

図５ないし図１２は、図１ないし図４のワイヤ１０１を有する図１のステント１００の作成方法の一実施形態を概略的に示している。図５に示すように、ステップ１５０では、図６に示す外側部材と中心コア部材とを有するワイヤを使用する。このタイプのワイヤは、コアワイヤ、また複合部材と称される場合がある。図６に概略的に示すように、本明細書のコアワイヤ１４０は、外側部材１０２と内側部材すなわちコア部材１３０とで形成されている。外側部材１０２は、ステント１００の中空ワイヤ１０２となり、よって同じ参照番号が付けられている。コアワイヤ１４０は、当技術分野で既知の任意の方法、例えば、ＤＦＴ工程（ｄｒａｗｎ ｆｉｌｌｅｄ ｔｕｂｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ）、内側部材の上に外側部材を押出成形する、またはその他の好適な任意の方法により形成してもよいが、これらに限定されない。医療用途に好適なコアワイヤは、例えば、米国インディアナ州フォートウェーン市のＦｔ．Ｗａｙｎｅ Ｍｅｔａｌｓ社から市販されている。

外側部材１０２は、ステントとして使用されるのに好適な任意の材料であるのがよい。以下でさらに詳細に説明するが、外側部材１０２は中空のワイヤ１０２となる残存材料である。例えば、外側部材１０２はステンレス製、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭP２０Ｎ」、ニチノールなどのニッケルチタン合金、マグネシウム、Ｌ６０５、またはそれらの組み合わせであるのがよいが、これらに限定されない。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、米国ペンシルベニア州ジェンキンタウンのＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ社から市販されている、コバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は通常、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％およびモリブデン１０％から成る。「ＭＰ２０Ｎ」は通常、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％およびモリブデン１０％から成る。外側部材１０２の材料の要件として、生体適合性であり、ステントとして使用するのに十分な弾力性があること、また、以下でさらに詳細に説明するが、コア部材１３０の除去過程に耐え得ることが挙げられる。

以下でさらに詳細に説明するが、コア部材１３０は、外側部材１０２に対し十分な支持を提供する材料であり、コアワイヤは折り曲げてステントパターンにされる。コア部材１３０は、臨床家が残ったコア部材材料を認識できるように、外側部材１０２の材料よりも放射線不透過性の材料で作成するのがよい。さらに、コア部材１３０は、外側部材１０２の材料を損傷しない方法により取り除くことが可能な犠牲材料で作成されるのがよい。コア部材１３０の材料の例として、タンタル（Ｔａ）、タングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニオブ（Ｎｂ）、レニウム（Ｒｅ）、炭素（Ｃ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、シリコン（Ｓｉ）およびそれらの合金が挙げられるが、これらに限定されない。

図６に示されているように、外側部材１０２の外径Ｄ₁は、０．００２インチ〜０．０１０インチの範囲であり、壁厚Ｔは０．０００５インチ以上の範囲である。上記に記載の値は単なる例示であって、その他の直径および壁厚も、例えば、使用される材料、所望のステントパターン、標的位置、溶出される生物学的または薬学的活性物質の量、および当業者に既知のその他の要因によっては使用される。

図５を参照すると、ステップ１５５では、コアワイヤ１４０をステントパターンに形作る。上記の通り、ステントパターンは、図１で示されたパターン、またはワイヤから形成されるその他の任意の好適なパターンである。さらに、全てのステップの順番は重要ではないが、ステップ１５５はコア部材１３０を取り除く前に行われるべきである（すなわち、以下でさらに詳細に説明するステップ１６５である）。コア部材１３０を外側部材１２０内に配置する一方で、コアワイヤ１４０をステントパターンに形作ることで、ねじれやその他の変形が外側部材１０２またはルーメン１１０に生じるのを防ぐことができる。コアワイヤ１４０を図１に示すステントパターンに形作るには、通常、コアワイヤ１４０を図７に示す二次元の波形状部材に成形し、その後、図８に示すように、波形状部材をマンドレルの周囲に巻き付けるステップが含まれる。その結果、マンドレル１２２の上に螺旋状のステントパターンが形成される。次に、螺旋形状の選択されたクラウン１０８を融合またはレーザー融合し、ステントをマンドレルから取り外すのがよい。コアワイヤ１４０を波形に成形する方法には、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００９年４月２３日に出願された米国特許出願第１２／４２８，５８１号に記載の方法、または、これもまたその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｗｅｎｓらに付与された米国特許第２，１５３，９３６号に開示されているギア等のギアにコアワイヤを通す方法が含まれるが、これらには限定されない。ワイヤを波形に形作り、その波形を螺旋状にしてチューブに巻き付けるという、当業者に既知のその他の方法を使用してもよい。

図５に示すステップ１６０では、外側部材１０２を貫通する開口部１２０を設ける。開口部１２０は、レーザーカット、ドリル、エッチング、またはその他の方法で外側部材１０２を貫通するように設けるのがよい。ステップ１６０は、ステップ１５５の後に行う必要はなく、ステップ１６５の前に行う必要もない。但し、以下でさらに詳細に説明するが、ステップ１６５の前に行う方が好ましい場合がある。もし、ステップ１６０がステップ１５５の後に行われるなら、図９は、開口部１２０がストラット１０６の外側部材１０２を貫通して配置されるコアワイヤ１４０の一部分の断面図である。コア部材１３０は、外側部材１０２内でコアワイヤ１４０の全長にわたって配置される。

ステップ１６５では、ストラット１０６のコア部材１３０をエッチングする。ステップ１６５は、外側部材１０２を保ちつつ、コア部材１３０を取り除くのに好適な任意の方法により行うことができる。特に、外側部材１０２がＭＰ３５Ｎで作成され、コア部材１３０はタンタルで作成されているなら、コアワイヤ１４０を低圧（１−６Ｔｏｒｒ）かつ比較的高温で（約１１０〜１５０℃）で二ふっ化キセノン（ＸｅＦ₂）ガスの影響下に置くと、二ふっ化キセノン（ＸｅＦ₂）ガスがタンタル（Ｔａ）のコア部材１３０と反応してＴａＦ₅およびＸｅガスを形成し、このガスが、ルーメン１１０から排気される可能性がある。二ふっ化キセノン（ＸｅＦ₂）ガスは、同様に、タングステン、モリブデン、ニオブ、レニウム、炭素、ゲルマニウム、およびシリコンで作成されたコア部材１３０と反応する。しかし、二ふっ化キセノン（ＸｅＦ₂）ガスは、ＭＰ３５Ｎで作成される外側部材１０２とは反応しない。外側部材とコア部材との好適な組合せ、およびコア部材を取り除く方法のその他の例として、２００９年７月９日に出願された同時係属米国特許出願第１２／５００，３５９号および同時係属米国特許出願（弁護士整理番号第Ｐ３６４９３号）に記載されており、両特許出願は、その全体を参照により本明細書に組み入れるものとする。これらに限定されないが、例えば、適切な外側部材とコア部材の組合せで、湿式化学溶解（ｗｅｔ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）、可溶化、昇華、および融解などの方法を使用してもよい。

図１０ないし図１２は、図５のステップ１６５を概略的に示したものである。特に、図１０は、矢印１４２が略開口部１２０に示されているが、エッチング剤がコアワイヤ１４０を囲む状態で、この環境にほぼ配置されていればよいことを、当業者であれば認識できる。エッチング剤は外側部材１０２を損傷しないが、図１１に示すように、開口部１２０を通じてコア部材１３０をエッチングし始める。開口部１２０はストラット領域１０６に位置しているため、エッチング剤は、図１１に示すように、開口部１２０から始めてコア部材１３０をエッチングし、クラウン１０８まで至る。コアワイヤ１４０をエッチング剤に曝すステップのパラメーターは、コア部材１３０の所望の量が外側部材１０２から取り除かれるよう制御される。例えば、エッチング剤への曝露時間、圧力、開口部１２０の大きさと位置などのパラメーター、およびコアワイヤ１４０の除去に影響するその他のパラメーターが、コア部材１３０の所望の量が外側部材１０２から取り除かれるよう制御されるが、これらに限定されない。

本実施形態では、クラウン１０８のコア部材１３０の部分は、ステップ１６５の後も残る。一実施形態では、コアワイヤ１４０の両端に蓋をするか、そうでなければエッチング剤（二ふっ化キセノンなど）が開口部１２０を通じてコア部材１３０にアクセスするよう覆われる。非制限的な例では、ステントパターンに形成されたコアワイヤ１４０は、ＸＡＣＴＩＸ社から市販されているＸｅｔｃｈ（登録商標）の二ふっ化キセノンエッチングシステムモデルｅ１（Xenon Difluoride Etching System model e1）に入れる。非制限的な例では、外径が０．００２から０．０１インチで、壁厚が少なくとも０．０００５インチである、ＭＰ３５Ｎ製の外側部材１０２を有するコアワイヤ１４０と、直径が少なくとも０．００４インチであるタンタル製のコア部材１３０を、Ｘｅｔｃｈ（登録商標）の二ふっ化キセノンエッチングシステムモデルｅ１（Xenon Difluoride Etching System model e1）装置に入れる。拡大チャンバを８トールのＸｅＦ₂ガスで満たす。プロセスチャンバへのバルブを開け、プロセスチャンバ内の圧力が８トール未満となるようにする。この特定の例においては、プロセスチャンバを１１０℃にして、３０秒ごとに３０サイクルを使用してコア部材１３０を取り除いてもよい。ストラット１０６だけのコア部材１３０を取り除くために、サイクル数またはサイクル時間を減らしてもよい。例えば、５〜２９の範囲のサイクル数では、コア部材１３０が部分的に取り除かれるが、コア部材全体は取り除かれない。

前記パラメーターは、コア部材１３０の大きさ、ストラット１０６の長さ、取り除かれるコア部材１３０の量、開口部１２０の大きさ、数および位置、ならびに、当業者に既知のその他の要因により様々である。例えば、クラウン１０８に残るコア部材１３０の量は、様々である。コア部材１３０は、図１３に示すように、クラウン１０８の小領域にのみ残るか、または図１２に示すように、クラウン１０８の大領域に残るが、これらに限定されない。例えば、クラウン１０８のルーメン１１０の容積の５％〜１００％を占めるコア部材１３０が残る可能性がある。それと同等のその他の要因があれば、図１２の実施形態でよりも、図１３の実施形態の結果より多くのコア部材１３０が、取り除かれるよう、より多くのサイクルまたより長いサイクルでコアワイヤ１４０をエッチング剤に曝す。同様に、図９ないし図１２に示されるように、開口部１２０が一つだけではなく、ストラット１０６毎に２または３以上の開口部１２０が開いている場合、サイクル数またはサイクル毎の時間は、コア部材１３０の所望の量をエッチングできるように調整することは可能である。

従って、ステップ１６５を完了した後、外側部材１０２は残り、コア部材１３０がストラット１０６から取り除かれ、図１２（または図１３）に示すような構造が残る。上記のように、コア部材１３０を取り除く前に開口部１２０を形成する必要はない。但し、クラウン１０８のコア部材１３０を取り除くことなしに、ストラットのコア部材を取り除けるよう、コア部材１３０をエッチング剤に曝す方法が存在する必要がある。例えば、コア部材１３０をエッチング剤に曝すよう、一時的なポートが外側部材１０２を貫通するように形成してもよいが、これに限定されない。

コア部材１３０をストラット領域から取り除いた後、図５のステップ１７０に示すように、生物学的または薬学的活性物質１１６をルーメン１１０に注入するのがよい。これにより、ストラット１０６のルーメン１１０に生物学的または薬学的活性物質１１６を配置した中空のワイヤ、すなわち外側部材１０２と、図２ないし図４に示すように、それを通じて生物学的または薬学的活性物質１１６が溶出される開口部１２０とが作成される。ルーメン１１０は、その全体を参照により本明細書に組み入れる同時係属米国特許出願（弁護士整理番号第Ｐ３６４９４号、第Ｐ３７９５７号、第Ｐ３８０１５号、第Ｐ３８００５号、第Ｐ３７９６７号，および第Ｐ３６１７２号）に記載の方法により、または当業者に既知のその他の好適な任意の方法により生物学的または薬学的活性物質１１６で満たしてもよい。

クラウン１０８の少なくとも一部にコア部材１３０を残すのは、いくつかの理由から望ましい場合がある。例えば、コア部材１３０に放射能不透過性材料を使用し、クラウン１０８にコア部材１３０を残すことで、送達および治療部位の配置の間にステントを可視化するのがより容易になることが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、クラウン１０８にコア部材１３０を残すことで、互いに隣接するワインディングにおけるクラウンの接合に対する追加のサポートを提供し、または、ルーメン１１０を生物学的または薬学的活性物質で満たした後に、このような接合が起こるようにすることもできる。さらに、クラウン１０８にコア部材１３０を残すことで、ルーメン１１０を複数のルーメンに分離する。従って、複数のルーメンを、第１の生物学的または薬学的活性物質で満たし、他のルーメンを第１の生物学的または薬学的活性物質とは異なる第２の生物学的または薬学的活性物質で満たしてもよい。例えば、いくつかのルーメンは、ステントの管腔と反対側の表面の方へ向けて開口部１２０を開け、そこから抗増殖剤を満たしてもよく、一方、その他のルーメンは、ステントの管腔側の表面に向けて開口部１２０を開け、そこから抗血栓症剤を満たしてもよいが、これに限定されない。別の非制限的な例では、異なるルーメンを配置して、異なるタイミングで、生体内で、例えば、開口部１２０の大きさを変えたり、添加剤や、生物分解性のライナーもしくはプラグを用いたり、または当業者に既知のその他のタイミングの放出メカニズムにより、同じ生物学的または薬学的活性物質を放出してもよい。当業者に既知の、生物学的または薬学的活性物質のその他の組み合わせも使用してもよい。

ステントの一部のクラウン１０８にはコア部材１３０を残すが、ステントのその他のクラウン１０８からはコア部材１３０を取り除くことは可能である。例えば、ステントの最初のワインディングおよび最後のワインディングでは、クラウン１０８にコア部材１３０を含むが、残りの中間ワインディングでは、クラウン１０８にコア部材１３０を含まないでもよいが、これに限定されない。このような実施形態は、ステントをエッチング剤に曝す前にコア部材１３０を取り除くことになっているクラウン１０８の開口部１２０を追加することにより実現される。よって、コア部材１３０は、開孔口１２０を有しないクラウン１０８ではなく、開口部１２０を有するクラウン１０８から取り除かれる。当業者であれば、いくつかの理由からこれを行う。例えば、全てのクラウンに放射線不透過性材料を残すよりも、ステントの近位末端および遠位末端のクラウン（複数を含む）に放射線不透過性材料を残すことで、ステントの境目がより見やすくなるが、これに限定されない。別の実施形態で、ステントの中間部分には高用量の生物学的または薬学的活性物質、ステントの末端には低用量の生物学的または薬学的活性物質を擁することが望ましい場合がある。コア部材の有無に関わらず、クラウンのその他の多様性は、当業者に既知の様々な理由により望ましい場合がある。

図１４は、コア部材２３０が複数のクラウン２０８に残り、ストラット２０６およびクラウン２０８の一部からは取り除かれたステント２００の一実施形態を概略的に示したものである。図１４に示される実施形態では、コア部材２３０は、螺旋状に巻かれたステントの隣接ワインディング間の接合位置２２４で維持される。前記ステントの作成方法の非制限的な例では、上記の方法が使用される。但し、開口部２２０は、コア部材が取り除かれることになっているクラウンに設けられる。さらに、ステントの両端、および位置２４６、２４８では、ステント２００の複数のストラット２０６にコア部材２３０が残ってもよい。例えば、図１４に示される実施形態では、コア部材が残っている複数のクラウンの近接性により、位置２４６、２４８に示されるように、ストラットのコア部材が両者間に維持されるのが望ましい。例えば図１４に示されるような一実施形態では、当業者であれば、異なる生物学的または薬学的活性物質を擁したステントの異なるワインディングを装填してもよい。例えば、一部のワインディングは、そのルーメン２１０に配置された第１の生物学的または薬学的活性物質を擁するステントの管腔側の表面に向けて開口部２２０を開けてもよく、その他のワインディングは、そのルーメン２１０に配置された第２の生物学的または薬学的活性物質を擁するステントの管腔と反対側の表面に向けて開口部２２０を開けてもよいが、これに限定されない。

図１５は、ステント作成方法の別の実施形態のフローチャートである。図１５に示すように、ステップ３５０では、図１６で示す、外側部材３０２および中央コア部材３３０を有する複数のコアワイヤ３４０を使用する。コアワイヤ３４０は、コアワイヤ１４０に関して上述したものと同様である。外側部材３２０およびコア部材３３０を含む、コアワイヤ３４０のさらなる記載に関して、上記のコアワイヤ１４０の記載を本明細書に組み入れるものとする。図１６は、３つのコアワイヤ３４０を示している。当業者であれば、使用されるワイヤの数は様々であり、ステントに望ましい円筒状エレメント（以下に記載）の数に依存する場合もあると認識するであろう。

図１５を参照すると、ステップ３５５では、例えば図１７に示すように、コア部材３４０のそれぞれを、クラウン３０８により相互接続しているストラット３０６を有する二次元の波形３０４に形作る。ステップ３６０では、図１８に示すように、波形３０４それぞれを円筒状エレメント３１２に形作る。ステップ３６５では、円筒状エレメント３１２を共通の長手方向軸線３１４に沿って整列させ、融合またはレーザー融合などにより円筒状エレメント３１２を結合する。図１９は、長手方向軸線３１４に沿って整列し、接合点３２４で互いに接合している円筒状エレメント３１２を示している。図１９はまた、ステップ３７０に記載されているように、外側部材３０２を貫通して形成された開口部３２０を示している。開口部は、上記の開口部１２０と類似であってもよい。さらに、図１９の開口部３２０は、ストラット３０６のみに形成される。図１４に関して先に記載された通り、開口部３２０の位置は、ステントのどの領域に生物学的または薬学的活性物質が含まれるのか、どの領域でコア部材３３０が取り除かれるのか、また当業者に既知のその他の要素により異なる。

ステップ３７５では、ストラット３０６でコア部材３３０をエッチングする。ステップ３７５は、例えば先に記載され、上記の参照により組み込まれたものなど、外側部材３０２を維持しつつ、コア部材３３０を取り除くのに好適な任意の方法により行う。図２０は、矢印３４２が表すように、エッチング剤に曝されたステント３００を示している。矢印３４２は通常、開口部３２０に示されるが、当業者であれば、ステント３００は通常、エッチング剤に囲まれている環境に置かれると認識するであろう。エッチング剤は、外側部材３０２を損傷しないが、図２０で示されるように、開口部３２０を通じてコア部材３３０をエッチングし始める。開口部３２０はストラット領域３０６に位置しているため、エッチング剤は、図２０に示すように、コア部材３３０を、開口部３２０から始めてクラウン３０８の方に向けてエッチングする。ステント３００をエッチング剤に曝すステップのパラメーターは、コア部材３３０の所望の量が、上記の通り、外側部材３０２から取り除かれる。本発明の実施形態では、ステップ３７５の後、クラウン３０８の外側部材３３０の部分が残る。従って、ステップ３７５を完了した後、外側部材３０２を残して、コア部材３３０をストラット３０６から取り除き、図２１に示される構造を残すようにした。上記の通り、クラウン３０８でコア部材３３０を取り除くことなく、コア部材３３０をストラット３０６で取り除くようコア部材３３０をエッチング剤に曝す方法がある限り、コア部材３３０を取り除くステップの前に、開口部３２０を形成する必要はない。

コア部材３３０をストラット領域から取り除いた後、図１５のステップ３８０に示されるように、生物学的または薬学的活性物質をルーメン３１０に注入してもよい。これにより、ストラット３０６のルーメン３１０に生物学的または薬学的活性物質を配置した中空のワイヤまたは外側部材３０２と、生物学的または薬学的活性物質がそれを通じて溶出する開口部３２０とが作成される。先に記載されかつ上記の参照により組み込まれた方法により、ルーメン３１０を生物学的または薬学的活性物質で満たしてもよい。

図２２は、ステント４００の一実施形態の一部を概略的に示したものである。上記の実施形態に類似して、ステント４００には、ワイヤ４０１ベントが含まれるか、または、略直線状であるセグメント、またはベントセグメントもしくはクラウン４０８により結合され、管内に螺旋状に巻き付いているストラット４０６を含む、通常は正弦波である一連の波状に折り曲げるかまたは形成して形作るワイヤ４０１を含む。図１５ないし図２１の実施形態は、共通の長手方向軸線に沿って整列する円筒状エレメントがあれば、同様に使用可能であると理解される。

ステント４００のワイヤ４０１は、ワイヤ４０１がストラット領域４０６のルーメンを含むよう、ストラット領域４０６が中空である。コア部材４３０は、図２２および図２８に示されているように、クラウン領域４０８のワイヤ４０１内に配置されている。さらに、コア部材４３０は、ルーメン４４８（単数または複数）が、クラウン４０８を通じて隣接するストラット４０６のルーメン４１０と結合するよう、たとえクラウン４０８であっても、外側部材４０２のルーメン４１０を完全に占めない。図２２および２８に示されているように、ストラット４０６の外側部材４０２のルーメン４１０、および、コア部材４２０と外側部材４０２とクラウン４０８との間に配置されたルーメン４４８を、生物学的または薬学的活性物質４１６で満たす。

ストラット４０６の外側部材４０２を貫通する開口部４２０により、生物学的または薬学的活性物質４１６がルーメン４１０／４４８から溶出する。開口部４２０は、上記の開口部１２０と同じかまたは類似してもよい。

図２３は、ステント４００の作成方法の一実施形態を示すチャートである。ステップ４５０では、外側部材および中央コア部材を有するワイヤを使用する。このようなワイヤは上記のコアワイヤ１４０でもよい。このようなコアワイヤ４４０の一部が、外側部材４０２およびコア部材４３０を含め、図２４に示されている。図２４はまた、ステップ４６０において外側部材４０２を通じて形成され、上記の通り、ステップ４５５の前または後に現れる、開口部４２０を示している。

図２３を参照すると、ステップ４５５では、ワイヤ４４０をステントパターンに形作る。上記の通り、ステントパターンとは、図１に示す形状、またはワイヤからステントパターンを形成するにその他の好適な任意のパターン、または、図１５ないし図２１に関する先の記載の通り、複数のワイヤから形作られる一連の円筒状エレメントである。さらに、全てのステップの順番は重要ではないが、コア部材４３０を取り除く前にステップ４５５を行うべきである。図２２に示すように、コアワイヤ４４０をステントパターンに形作るには、通常、上記の実施形態で記載したステップを含む。その結果、マンドレル上に螺旋状のステントパターンが形成される。次に、選択された螺旋状パターンのクラウン４０８を互いに融合またはレーザー融合して、ステントをマンドレルから取外してもよい。

ステップ４６５では、ストラット４０６のコア部材４３０をエッチングする。ステップ４６５は、ステップ１６５に関して先に詳細に記載されているように、外側部材４０２を維持しつつ、コア部材４３０を取り除くのに好適な任意の方法により行うことができる。

ステップ４６５を完了した後、図２６に示すように、ストラット４０６は、ルーメン４１０を有する外側部材４０２を含み、クラウン４０８は、ルーメン４１０に配置されたコア部材４３０を有する外側部材４０２を含む。ステップ４７０では、コア部材４３０の一部が、クラウン４０８と、クラウン４０８を通じてストラット４０６のルーメン４１０から隣接するストラット４０６のルーメン４１０まで延びるルーメン４４８（単数または複数）とに残るよう、クラウン４０８のコア部材４３０の一部を取り除く。ルーメン４４８は、外側部材４０２のルーメン４１０の一部であるが、ストラット４０６のルーメンとは区別するために異なる番号を付けてきた。

ステップ４７０は、当業者に既知の任意の方法で完成される。さらに、ステップ４７０は、ステップ４６５の一部として、またはその後に行われる。一つの非制限的実施例では、フッ化水素と硝酸が、ＭＰ３５Ｎ製の外側部材４０２およびタンタル製コア部材４０３へのエッチング剤４４２として使用される。このような例では、エッチング剤４４２は、図２５に示すように、コア部材４３０および外側部材４０２の境界面４４６からコア部材４３０を優先的にエッチングする。コア部材がストラット４０６から取り除かれた後に前記ステップを行う時に、エッチング剤４４２は、図２８に示すように、クラウン４０８でコア部材４３０と外側部材４０２との境界面からコア部材４３０を除去し始める。このプロセスを継続すると、図２８に示すように、ルーメン４４８が、クラウン４０８に残ったコア部材４３０の外壁と外側部材４０２の内壁との間に造られる。当業者であれば、ステップ４７０とステップ４６５を同時に行うよう、ステップ４７０で使用されるエッチング剤をステップ４６５でも使用することができると認識するであろう。さらに、当業者であれば、コア部材全体を取り除くことなしに、コア部材を貫通してまたはコア部材周辺にルーメンを配置させることができれば、他のエッチング剤／コア部材／外側部材の組み合わせを使用できると認識するであろう。

コア部材４３０がストラット領域から取り除かれ、ルーメン４４８がクラウン４０８を通じて提供された後で、図２３のステップ４７５に示すように、生物学的または薬学的活性物質４１６をルーメン４１０、４１８に注入する。これにより、図２２および図２８に示すように、それぞれストラット４０６とクラウン４０８のルーメン４１０と４４８に配置された生物学的または薬学的活性物質４１６を擁する中空のワイヤまたは外側部材４０２と、それを通じて生物学的または薬学的活性物質４１６が溶出する開口部４２０が作成される。ルーメン４１０は、それぞれその全体を参照により本明細書に組み入れる、同時係属米国出願（代理人整理番号第Ｐ３６４９４号、第Ｐ３７９５７号、第Ｐ３８０１５号、第Ｐ３８００５号、第Ｐ３７９６７号、および第Ｐ３６１７２号）に記載の方法により、または当業者に既知のその他の好適な任意の方法により、生物学的または薬学的活性物質４１６で満たしてもよい。

さらに、上記実施形態におけるステントのさらなる処理、例えば、アニーリング、クリーニングおよび当業者に既知のその他の処理を、上記の方法により、適切なタイミングで行うことができる。例えば、ステントをアニーリングするのは、アニーリングステップが物質を損傷しないのであれば、生物学的または薬学的活性物質でステントを満たす前に行ってもよいが、これらに限定されない。同様に、最終クリーニングステップは、ステントを生物学的または薬学的活性物質で満たした後に行ってもよい。さらに、コア部材を取り除くため、または生物学的または薬学的活性物質でルーメンを満たすのに使用するため、エッチング剤がルーメンにアクセスできるようにする開口部は、ステントから生物学的または薬学的活性物質が溶出する割合および時間を制御するために閉じられることもある。

「生物的学的または薬学的活性物質」という用語は、合成物質であろうと天然物質であろうと、身体またはその一部に薬理的、化学的、または生物学的効果をもたらす任意の物質を指している。本発明の実施形態に使用できる好適な生物学的または薬学的活性物質には、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）、ヘパリンなどの抗血栓剤、細胞増殖阻害剤、ヒルジン、アンギオ、アスピリン、ＶＥＧＦなどの成長因子、アンチセンス剤、抗がん剤、抗増殖剤、オリゴヌクレオチド、抗生物質が含まれ、より一般的には、抗血小板剤、抗凝固剤、抗有糸分裂剤、酸化防止剤、代謝拮抗剤、および抗炎症剤が使用されるが、これらに限定されない。抗血小板剤には、アスピリンおよびジピリダモールなどの薬剤が含まれる。アスピリンは、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症作用と抗血小板剤として分類される。ジピリダモールは、抗血小板特性を有するという点で、アスピリンに類似している。ジピリダモールはまた、冠血管拡張剤としても分類される。抗凝血剤には、ヘパリン、プロタミン、ヒルジンおよびダニ抗凝固タンパク質などの薬剤が含まれる。抗がん剤には、タキソールおよびその類似体または誘導体が含まれる。タキソールはまた、細胞増殖阻害剤としても分類される。酸化防止剤には、プロブコールが含まれる。抗増殖剤には、アムロジピン、ドキサゾシン、およびシロリムス（ラパマイシン）またはその他リムス系化合物などの薬剤が含まれる。抗有糸分裂剤および代謝拮抗剤には、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５―フルオロウラシル、アドリアマイシンおよびムタマイシンなどの薬剤が含まれる。抗生物質には、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、ゲンタマイシンが含まれる。好適な抗酸化剤には、プロブコールが含まれる。また、遺伝子もしくは核酸、またはそれらの部分を使用してもよい。前記遺伝子もしくは核酸をまず、リポソームまたはナノ粒子の中に封入する。さらに、トラニラストなどのコラーゲン合成阻害剤を使用してもよい。

本明細書のステントは、従来通り体の血管に使用して、血管形成術後の前記管を支えることが可能である。ステントから溶出される特定の生物学的または薬学的活性物質は、再狭窄、または、血管形成術もしくはステントと関連するその他の合併症を防ぎ得ることが知られている。薬剤送達により腫瘍、炎症、神経系状態、または、当業者に明らかだと思われるその他の状態を治療するよう、その他の体の器官や組織に本明細書のステントを使用してもよい。

本発明の様々な実施形態に関しては先に記載したが、これらは図示および例示としてのみ表されたのであって、これらに限定されないことを理解されるべきである。本発明の精神および範囲を離れることなく、形式および詳細において様々な変更を行い得ることは、関連技術分野の当業者には明らかであろう。よって、本発明の広さおよび範囲は、上記の任意の模範的実施例に限定されるべきではないが、添付の請求の範囲およびその同等物に従ってのみ定義されるべきである。本明細書に記載の各実施形態および本明細書に引用の各引用の各特徴は、任意の他の実施形態との組合せで使用され得る。さらに、前記の技術分野、背景技術、発明の概要または発明を実施するための形態に提示された任意の明示的または暗示的な任意の理論により拘束されることを意図していない。本明細書に記載の全ての特許文献および刊行物は、その全体を引用により含めるものとする。

Claims (24)

1. ステントの作成方法であって、
   外側部材と、該外側部材のルーメン内に配置されたコア部材とを有する細長い複合部材を利用するステップと、
   前記複合部材を、クラウンにより相互接続している複数のストラットを有する波形を有するステントパターンに形作るステップと、
   前記外側部材を貫通する開口部を形成するステップと、
   前記複合部材を前記パターンに形作るステップの後、前記外側部材を損傷することなく前記コア部材が波形の少なくとも複数のストラットから取り除かれ、前記コア部材が波形の少なくとも複数のクラウンから取り除かれないように、複合部材を処理し、少なくとも複数のストラットにルーメンを有する外側部材と少なくとも複数のクラウンにコア部材を有する外側部材とを残すステップと、を備えている、
   ことを特徴とするステントの作成方法。
2. コア部材を取り除いた後に、前記ルーメンを生物学的または薬学的活性物質で満たすステップをさらに備えている、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記の生物学的または薬学的活性物質が、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗炎症、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン、アンチトロンビン、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、および抗アレルギー物質ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、
   請求項２に記載の方法。
4. 複合部材の処理ステップが、コア部材を取り除くために、前記複合部材を、他の部材と反応しないが、コア部材とは反応するエッチング剤に曝すステップを備えている、
   請求項１に記載の方法。
5. 前記エッチング剤は、コア部材を分解する液体化学物質である、
   請求項４に記載の方法。
6. 前記エッチング剤が気体である、
   請求項５に記載の方法。
7. 前記外側部材はMP３５Nから作成され、前記コア部材はタンタル、タングステン、モリブデン、ニオブ、レニウム、炭素、ゲルマニウム、およびシリコンから作成され、エッチング剤が二ふっ化キセノンである、
   請求項６に記載の方法。
8. 前記コア部材が、エッチング剤に可溶性であり、前記外側部材がエッチング剤に可溶性でない、
   請求項４に記載の方法。
9. 前記コア部材が全てのストラットから取り除かれる、
   請求項１に記載の方法。
10. コア部材が任意のクラウンから取り除かれない、
    請求項１に記載の方法。
11. 前記コア部材が外側部材よりも放射線不透過性である、
    請求項１に記載の方法。
12. コア部材の一部がクラウンに残されたままルーメンがクラウンを通じて提供されるよう、コア部材が残された少なくとも複数のクラウンで、コア部材の一部を取り除くステップをさらに備えている、
    請求項１に記載の方法。
13. 各複合部材が、外側部材と、外側部材のルーメン内に配置された内側部材とを含む複数の細長い複合部材を利用するステップと、
    各外側部材を、クラウンにより相互接続されている複数のストラットを有する波形に形作るステップと、
    各波形を巻き付けて円筒状エレメントとするステップと、
    前記円筒状エレメントを共通の長手方向軸線に沿って整列させ結合して管状ステントを形成するステップと、
    外側部材を貫通する開口部を形成するステップと、
    前記複合部材を波形に形作るステップの後に、外側部材を損傷することなく波形の少なくとも複数のストラットから内側部材が取り除かれ、コア部材が、波形の少なくとも複数のクラウンから取り除かれないように、前記複合部材を処理し、少なくとも複数のストラットにルーメンを有する外側部材と、少なくとも複数のクラウンにコア部材を有する外側部材を残ステップと、を備えている、
    ことを特徴とするステントの作成方法。
14. コア部材を取り除いた後に、ルーメンを生物学的または薬学的活性物質で満たすステップを備えている、
    請求項１３に記載の方法。
15. 生物学的または薬学的活性物質が、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗炎症、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン、アンチトロンビン、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、および抗アレルギー物質ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、
    請求項１４に記載の方法。
16. 前記複合部材を処理するステップが、前記コア部材を取り除くために、外側部材とは反応しないが、コア部材とは反応するエッチング剤に前記複合部材を曝すステップを備えている、
    請求項１３に記載の方法。
17. 前記エッチング剤が、前記コア部材を分解する液体の化学物質である、
    請求項１６に記載の方法。
18. 前記エッチング剤が気体である、
    請求項１７に記載の方法。
19. 前記外側部材がMP３５Nから作成され、
    前記コア部材は、タンタル、タングステン、モリブデン、ニオブ、レニウム、炭素、ゲルマニウム、およびシリコンから作成され、
    エッチング剤が二ふっ化キセノンである、
    請求項１８に記載の方法。
20. 前記コア部材がエッチング剤に可溶であり、前記外側部材がエッチング剤に可溶でない、
    請求項１６に記載の方法。
21. 前記コア部材が全てのストラットから取り除かれる、
    請求項１３に記載の方法。
22. 前記コア部材が任意のクラウンから取り除かれない、
    請求項１３に記載の方法。
23. 前記コア部材が、外側部材よりも放射線不透過性である、
    請求項１３に記載の方法。
24. コア部材の一部がクラウンに残されたままクラウンを通じてルーメンが提供されるよう、コア部材が残された、少なくとも複数のクラウンで、コア部材の一部を取り除くステップをさらに備えている、
    請求項１３に記載の方法。

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