JP5894239B2 - (アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩 - Google Patents
(アルファs,ベータr)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩 Download PDFInfo
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Description
MDR結核は、現在2種のもっとも強力な抗TB薬である、少なくともイソニアジド(isoniazid)およびリファンピシン(rifampicin)に対して耐性の細菌(他の薬物に対する耐性の有無によらず)による薬物耐性の結核の特定の形態である。したがって、これ以前またはこれ以降で使用されてもされなくても、「薬物耐性」は多剤薬物耐性を含む。
TBの世界的大流行は、TBによるHIV患者の感染および多剤薬物耐性TB菌株(MDR−TB)の増加によって増進される。潜伏性TBの再活性化は、疾病発症への高い危険因子であり、そしてHIV感染した個人において32%の死を数える。TBの大流行を制御するために、休眠性または潜伏性細菌をも死滅させることができる新しい薬物を発見することが必要である。休眠性TBは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対
する抗体のような免疫抑制作用物の使用による宿主免疫の抑制のように、いくつかの因子によって再活性化されて疾病を惹起する。HIV陽性患者の場合、休眠性TBのために利用できる唯一の予防処置は、リファンピシン、ピラジナミド(pyrazinamide)の2〜3ヶ月の療法である。この処置療法の有効性はまだ明白ではなく、さらに、処置の長さは、財源に制約される環境では重要な束縛である。それ故、休眠性TB細菌を保有する個人のために化学予防剤として作用できる新しい薬物を同定するための強いニーズが存在する。
結核菌は吸入によって健康な個人に侵入し;それらは、肺の肺胞マクロファージによって食作用を受ける。このことが、強力な免疫応答をもたらし、そしてT細胞によって包囲されたM.チュバキュローシスに感染したマクロファージからなる肉芽腫を生じる。6〜8週間後、宿主免疫応答が、壊死による感染細胞の死と、周辺におけるマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ様組織の層によって囲まれたある種の細胞外細菌によるチーズ様物質の蓄積を惹起する。健康な個人の場合は、大部分のミコバクテリアはこれらの環境において死滅されるが、小部分の細菌は、なお生残し、非複製、低代謝状態において存在し続け、そしてイソニアジドのような抗TB薬による殺傷に対して寛容である。これらの細菌は、疾病のいかなる臨床症候も示すことなく個人の一生の間も変化した生理学的環境で生残することができる。しかしながら、この場合の10%では、これらの休眠性細菌は再活性化されて疾病を惹起することがある。これらの持続性細菌の発現に関する仮説の1つは、ヒトの病変における病理生理学的環境、すなわち低下した酸素圧、栄養制限および酸性pHである。これらの因子は、主な抗ミコバクテリア薬に対してこれらの細菌を表現型として寛容にさせると主張されてきた。
よい。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として本塩の有効量が製薬学的に許容できる担体との緊密な混合物に組み合わされるが、この担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて広範な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口投与のために適当な単位用量形態物において所望される。例えば、経口用量形態物における組成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコールなどのような慣用の製薬学的媒質のすべてが用いられてもよく;あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体が用いられてもよい。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤は、もっとも有利な経口単位用量形態物を表し、この場合、明らかに、固形製薬学的担体が用いられる。非経口組成物では、通常、担体は少なくとも大部分は無菌水を含むが、例えば、溶解度を助けるために他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース液または生理食塩水とグルコース液の混合液を含む注射用液剤が製造されてもよい。また、注射用懸濁剤が製造されてもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁化剤などが用いられもよい。また、使用直前に、液状形態調製物に変換されることが意図される固形形態調製物が含まれる。経皮投与のために適当な組成物では、担体は、場合によっては小部分で何らかの性質をもつ適当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および/または適当な湿潤剤を含み、これらの添加物は皮膚において有意な悪影響をもたらさない。該添加物は、皮膚への投与を容易し、そして/または所望の組成物の製造のために有用であろう。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポット・オン製剤として、軟膏剤として投与されてもよい。
本発明の塩は、また、この方法を介して投与するために当該技術分野で用いられる方法および調合物によって吸入または吹入を介して投与されてもよい。かくして、一般に本発明の塩は、液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で肺に投与されてもよい。経口または鼻内の吸入または吹入を介する液剤、懸濁剤または乾燥散剤の送達のために開発されたいかなるシステムも、本化合物の投与のために適当である。
%、ならびに製薬学的に許容できる担体の重量で1〜99.95%、より好ましくは、重量で30〜99.9%、なおより好ましくは、重量で50〜99.9%を含むことができ、ここで、すべてのパーセンテージは組成物の総重量に基づいている。
特に、経口製薬学的組成物は、固形経口製薬学的組成物、より特に、錠剤またはカプセル剤、なおより特に、錠剤である。摂食中の被験者に対する固形用量形態物における本塩の経口投与は、絶食中の被験者に対する投与に較べた場合、より高い生物学的利用性をもたらすことが見いだされた。摂食状態では、固形用量形態物からの経口生物学的利用性は、経口液剤の生物学的利用性に匹敵した。したがって、経口固形用量形態物は、好ましくは、摂食中の被験者に対して投与される。
とが強調されねばならない。かくして、本発明は、以下に挙げられた湿潤剤に限定されるものではない。本組成物では、湿潤剤の混合物がまた使用されてもよい。
a)ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リシノール酸(ricinoic acid)などとPEG6、7,8,9,10,12,15,20,25,30,32,40,45,50,55,100,200,300,400,600などとのエステルを含む、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、PEG−6ラウレートまたはステアレート、PEG−7オレエートまたはラウレート、PEG−8ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、PEG−9オレエートまたはステアレート、PEG−10ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、PEG−12ラウレートまたはオレエートまたはステアレートまたはリシノレート、PEG−15ステアレートまたはオレエート、PEG−20ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、PEG−25ステアレート、PEG−32ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、PEG−30ステアレート、PEG−40ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、PEG−45ステアレート、PEG−50ステアレート、PEG−55ステアレート、PEG−100オレエートまたはステアレート、PEG−200オレエート、PEG−400オレエート、PEG−600オレエート;(この群に属する湿潤剤は、例えばCithrol,Algon,Kessco,Lauridac,Mapeg,Cremophor,Emulgante,Nikkol,Myrj,Crodet,Albunol,Lactomulとして既知である)、
b)ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸(palmic acid)、オレイン酸などとPEG−8,10,12,20,32,400などとのジエステルを含む、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、例えば、PEG−8ジラウレートまたはジステアレート、PEG−10ジパルミテート、PEG−12ジラウレートまたはジステアレートまたはジオレエート、PEG−20ジラウレートまたはジステアレートまたはジオレエート、PEG−32ジラウレートまたはジステアレートまたはジオレエート、PEG−400ジオレエートまたはジステアレート;(この群に属する湿潤剤は、例えばMapeg,Polyalso,Kessco,Cithrolとして既知である)、
c)ポリエチレングリコール脂肪酸モノ−およびジエステル混合物、例えば、PEG4−150モノおよびジラウレート、PEG4−150モノおよびジオレエート、PEG4−150モノおよびジステアレートなど;(この群に属する湿潤剤は、例えばKesscoとして既知である)、
d)ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、例えば、PEG−20グリセリルラウレートまたはグリセリルステアレートまたはグリセリルオレエート、PEG−30グリセリルラウレートまたはグリセリルオレエート、PEG−15グリセリルラウレート、PEG−40グリセリルラウレートなど;(この群に属する湿潤剤は、例えばTagat,Glycerox L,Capmulとして既知である)、
e)グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトールなどのようなアルコールまたはポリアルコールと、ひまし油、水素化ひまし油、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE,ビタミンK、食用植物油、例えばコーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、ヤシ核油、アプリコット核油、アーモンド油などのような天然および/または水素化油または脂溶性ビタミンとのエステルを含む、アルコール−油エステル交換反応生成物、例えば、PEG−20ひまし油または水素化ひまし油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、PEG−23ひまし油、PEG−25水素化ひまし油またはトリオレエート、PEG−35ひまし油、PEG−30ひまし油または水素化ひまし油、PEG−38ひまし油、PEG−40ひまし油または水素化ひまし油またはヤシ核油、PEG−45水素化ひまし油、PEG−50ひまし油または水素化ひまし油、PEG−56ひまし油、PEG−60ひまし油または水素化ひまし油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、PEG−80水素化ひ
まし油、PEG−100ひまし油または水素化ひまし油、PEG−200ひまし油、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEG−6カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴル(macrogol)−32グリセリド、ステアロイルマクロゴルグリセリド,トコフェリル(tocopheryl)PEG−1000スクシネート(TPGS);(この群に属する湿潤剤は、例えばEmalex,Cremophor,Emulgante,Emulgin,Nikkol,Thornley,Simulsol,Cerex,Crovol,Labrasol,Softigen,Gelucire,VitaminE TPGSとして既知である)、
f)脂肪酸のポリグリセロールエステルを含むポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリル−10ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ポリグリセリル−10モノおよびジオレエート、ポリグリセリルポリリシノレエートなど;(この群に属する湿潤剤は、例えばNikkol,Decaglyn,CaprolまたはPolymulsとして既知である)、
g)ステロールのポリエチレングリコール誘導体を含む、ステロ−ル誘導体、例えば、PEG−24コレステロールエステル、PEG−30コレスタノール、PEG−25フィトステロール、PEG−30ソーヤステロールなど;(この群に属する湿潤剤は、例えばSolutanTMまたはNikkol BPSHとして既知である)、
h)ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えば、PEG−10ソルビタンラウレート、PEG−20ソルビタンモノラウレートまたはソルビタントリステアレートまたはソルビタンモノオレエートまたはソルビタントリオレエートまたはソルビタンモノイソステアレートまたはソルビタンモノパルミネートまたはソルビタンモノステアレート、PEG−4ソルビタンモノオレエート、PEG−5ソルビタンモノオレエート、PEG−6ソルビタンモノオレエートまたはソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノステアレート、PEG−8ソルビタンモノステアレート、PEG−30ソルビタンテトラオレエート、PEG−40ソルビタンオレエートまたはソルビタンテトラオレエート、PEG−60ソルビタンテトラステアレート、PEG−80ソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンヘキサオレエート(AtlasG−1086)など;(この群に属する湿潤剤は、例えばLiposolb,Tween,Dacol MSS,Nikkol,Emalex,Atlasとして既知である)、
i)ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、PEG−10オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、PEG−20オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、PEG−9ラウリルエーテル、PEG−23ラウリルエーテル(laureth−23)、PEG−100ステアリルエーテルなど;(この群に属する湿潤剤は、例えばVolpo,Brijとして既知である)、
j)糖エステル、例えば、スクロースジステアレート/モノステアレート、スクロースモノラウレートまたはモノパルミテートまたはモノラウレートなど;(この群に属する湿潤剤は、例えばSucro ester,Crodesta,Saccharose monolaurateとして既知である)、
k)ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えば、PEG−10−100ノニルフェノール(Triton X series)、PEG−15−100オシルフェノールエーテル(Triton N series)など;
PEG−PEG−PEG−PEG−PEG−PEG−PEG−PEG−PEG−PEG−l)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック・コポリマー(ポロキサマー(poloxamer))、例えば、poloxamer108,poloxamer188,poloxamer237,poloxamer288など;(この群に属する湿潤剤は、例えばSynperonic PE,Pluronic,Emkalyx,LutrolTM,Supronic,Monolan,Pluracare,Plurodacとして既知である)、
m)陽イオン、陰イオンおよび両性イオン界面活性剤を含むイオン性湿潤剤、例えば、脂肪酸塩、例えばオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナ
トリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸(state)ナトリウム、リシノール酸ナトリウムなど;例えば、胆汁塩、例えばコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなど;例えば、リン脂質、例えば卵/大豆レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなど;例えば、リン酸エステル、例えばリン酸ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−10オレイルエーテル、脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸とのエステル化生成物または無水物;例えば、カルボン酸エステル、例えばコハク酸化モノグリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノ−およびジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−およびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、脂肪酸のラクチル(lactylic)エステル、カルシウム/ナトリウムステアロイル−2−ラクチレート、カルシウム/ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エーテルカルボキシレートなど;例えば、硫酸およびスルホン酸エステル、例えば硫酸エトキシル化アルキル、硫酸アルキルベンゼン、スルホン酸α−オレイン、イソチオン酸アシル、アシルタウレート、スルホン酸アルキルグリセリルエーテル、オクチルスルホコハク酸ジナトリウム、ウンデシレンアミド−MEA−スルホコハク酸ジナトリウムなど;例えば、陽イオン性湿潤剤、例えば臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン(ラウリルベタイン)、エトキシル化アミン(ポリオキシエチレン−15ココナットアミン)など。
本組成物において使用される湿潤剤の量は、組成物に存在する化合物の量または化合物の粒径により異なってもよい。より高い量またはより小さい粒径は、より多くの湿潤剤を必要とすることがある。
−アルキルセルロース、例えばメチルセルロース
−ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、
−ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、
−カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロース、−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−澱粉、
−ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、
−キチン誘導体、例えばキトサン、
−へパリンおよびヘパリノイド、
−多糖、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー・アガー、アラビアゴム、グアガムおよびキサンタンガム、
−ポリアクリル酸およびその塩、
−ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、
−ポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのコポリマー、例えばポロキサマーおよびポロキサミン
を含んでなる群から選ぶことができる。
5mPa.s、特にヒプロメロース2910 15mPa.sである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロースについてのthe United States Adopted Nameである(参照、Martindale,The Extra Pharmacopoeia,29th edition,page 1435)。4数字の数「2910」では、最初の2数字はメトキシ基の近似パーセンテージを、そして第3と第4の数字はヒドロキシプロポキシル基の近似パーセンテージ組成を表す;15mPa.sまたは5mPa.sは20℃における2%水溶液の見掛けの粘度を示す値である。
(a)本フマル酸塩の5〜50%;
(b)湿潤剤の0.01〜5%;
(c)賦形剤の40〜92%;
(d)滑沢剤の0.1〜5%
を含んでもよい。
(a)本フマル酸塩の5〜50%;
(b)湿潤剤の0.01〜5%;
(c)賦形剤の40〜92%;
(d)高分子の0〜10%;
(e)崩壊剤の2〜10%;
(f)滑沢剤の0.1〜5%;
(g)潤滑剤の0.1〜1.5%
を含んでもよい。
(i) 有効成分、崩壊剤および場合によっては滑沢剤を賦形剤とともに乾式混合し;(ii) 場合によっては潤滑剤を段階(i)で得られた混合物と混合し;
(iii)段階(i)または段階(ii)で得られた混合物を乾燥状態において錠剤に圧
縮し;そして
(iv) 場合によっては、段階(iii)で得られた錠剤に剤皮を施すこと:
の段階を含む、本フマル酸塩を含んでなる錠剤を製造する方法に関する。
(i) 有効成分および賦形剤の一部を乾式混合し;
(ii) 場合によっては結合剤と湿潤剤を含有する造粒溶液を製造し;
(iii) 段階(ii)で得られた造粒溶液を段階(i)で得られた混合物上に噴霧し
;
(iv) 段階(iii)で得られた湿潤顆粒を乾燥後、篩別し、そして場合によって
は混合し;
(v) 賦形剤の残りの部分、崩壊剤、場合によっては滑沢剤および場合によっては
結合剤と湿潤剤を、段階(iv)で得られた混合物において混合し;
(vi) 場合によっては、潤滑剤を段階(v)で得られた混合物に添加し;
(vii) 段階(vi)で得られた混合物を錠剤に圧縮し;
(viii)場合によっては、段階(vii)で得られた錠剤に剤皮を施すこと:
の段階を含む、本フマル酸塩を含んでなる錠剤を製造する方法に関する。
(i) 有効成分および賦形剤の一部を乾式混合し;
(ii) 結合剤および湿潤剤を結合剤溶液の溶媒中に溶解することによって結合剤溶
液を製造し;
(iii) 段階(ii)で得られた結合剤溶液を段階(i)で得られた混合物上に噴霧
し;
(iv) 段階(iii)で得られた湿潤顆粒を乾燥後、篩別し、そして場合によって
は混合し;
(v) 賦形剤の残りの部分、崩壊剤および場合によっては滑沢剤を、段階(iv)
で得られた混合物において混合し;
(vi) 場合によっては、潤滑剤を段階(v)で得られた混合物に添加し;
(vii) 段階(vi)で得られた混合物を錠剤に圧縮し;
(viii)場合によっては、段階(vii)で得られた錠剤に剤皮を施すこと:
の段階を含む、本フマル酸塩を含んでなる錠剤を製造する方法に関する。
本発明の錠剤を製造する上記一般経路は、上記以外の段階において、例えば、ある種の成分を添加することによって当業者により改変されてもよい。
A.(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩の合成
(αS,βR)−6−ブロモ−α−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−α−1−ナフタレニル−β−フェニル−3−キノリンエタノールの10g(0.018mol)およびフマル酸2.13g(0.018mol)を185mlのイソプロパノール中に懸濁した。Dicalite(0.25g)および木炭(0.25g)を懸濁液に添加した。混合液を1時間還流し、反応混合液を70℃に冷却し、そして熱時濾過した。フィルターケーキを10mlのイソプロパノールにより洗浄した。母液を50℃まで徐々に冷却し、そしてこの温度で1時間撹拌した。反応混合液をさらに室温まで冷却し、そして16時間撹拌した。結晶を濾別し、20mlのイソプロパノールで洗浄した。湿潤ケーキを50℃で16時間乾燥した。
本発明を具体的に説明する錠剤組成物:
本フマル酸塩 120.89mg(すなわち、1
00mg塩基当量)
ラクトース1水和物(200メッシュ) 152.91mg
トウモロコシ澱粉 66 mg
Hypomellose2910 15mPa.s 8 mg
ポリソルベート20 1 mg
微結晶セルロース 82.2 mg
Croscarmelloseナトリウム 23 mg
コロイド状二酸化ケイ素 1.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 4.6 mg
該錠剤は、場合によっては,さらに、純水中コーティング粉末Opadry(R)II Whiteの懸濁液を用いて剤皮を施された。
本フマル酸塩 60.445mg
ラクトース1水和物(200メッシュ) 298.555mg
ポリソルベート20 1mg
純水 9μl*
カプセル サイズ0 赤色キャップ赤色ボディ 1PC
*=粉末混合物の製造中には使用されたが、工程の最後には除去されたので、カプセル剤中には存在しない溶媒。
(a)有効成分の5〜50%;
(b)湿潤剤の0.01〜5%;
(c)賦形剤の40〜92%;
(d)滑沢剤の0.1〜5%
を含んでなる、6.〜10.のいずれか1つに記載の製薬学的組成物。
(a)有効成分の5〜50%;
(b)湿潤剤の0.01〜5%;
(c)賦形剤の40〜92%;
(d)高分子の0〜10%;
(e)崩壊剤の2〜10%;
(f)滑沢剤の0.1〜5%;
(g)潤滑剤の0.1〜1.5%
を含んでなる、12.に記載の製薬学的組成物。
有効成分 120.89mg(すなわち、1
00mg塩基当量)
ラクトース1水和物(200メッシュ) 152.91mg
トウモロコシ澱粉 66 mg
Hypomellose2910 15mPa.s 8 mg
ポリソルベート20 1 mg
微結晶セルロース 82.2 mg
Croscarmelloseナトリウム 23 mg
コロイド状二酸化ケイ素 1.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 4.6 mg
を有する、12.または13.に記載の製薬学的組成物。
(i) 有効成分および賦形剤の一部を乾式混合し;
(ii) 結合剤および湿潤剤を結合剤溶液の溶媒中に溶解することによって結合剤溶
液を製造し;
(iii) 段階(ii)で得られた結合剤溶液を段階(i)で得られた混合物上に噴霧
し;
(iv) 段階(iii)で得られた湿潤粉末を乾燥後、篩別し、そして場合によって
は混合し;
(v) 賦形剤の残りの部分、崩壊剤および場合によっては滑沢剤を、段階(iv)
で得られた混合物において混合し;
(vi) 場合によっては、潤滑剤を段階(v)で得られた混合物に添加し;
(vii) 段階(vi)で得られた混合物を錠剤に圧縮し;
(viii)場合によっては、段階(vii)で得られた錠剤に剤皮を施すこと:
を含む、12.〜15.のいずれか1つに記載の製薬学的組成物を製造する方法。
(i) 有効成分および賦形剤の一部を乾式混合し;
(ii) 場合によっては結合剤と湿潤剤を含有する造粒溶液を製造し;
(iii) 段階(ii)で得られた造粒溶液を段階(i)で得られた混合物上に噴霧し
;
(iv) 段階(iii)で得られた湿潤顆粒を乾燥後、篩別し、そして場合によって
は混合し;
(v) 賦形剤の残りの部分、崩壊剤、場合によっては滑沢剤および場合によっては
結合剤と湿潤剤を、段階(iv)で得られた混合物において混合し;
(vi) 場合によっては、潤滑剤を段階(v)で得られた混合物に添加し;
(vii) 段階(vi)で得られた混合物を錠剤に圧縮し;
(viii)場合によっては、段階(vii)で得られた錠剤に剤皮を施すこと:
を含む、12.〜15.のいずれか1つに記載の製薬学的組成物を製造する方法。
Claims (11)
- 製薬学的に許容できる担体、ならびに有効成分として(アルファS,ベータR)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノールのフマル酸塩の治療学的有効量を含んでなり、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルである湿潤剤をさらに含んでなる、固形製薬学的組成物。
- 組成物が経口投与のために適当である、請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 組成物の総重量に基づいて重量で:
(a)5〜50%の有効成分;
(b)0.01〜5%の湿潤剤;
(c)40〜92%の賦形剤の;
(d)0.1〜5%の滑沢剤
を含んでなる、請求項1または2に記載の製薬学的組成物。 - 組成物が錠剤の形態において存在する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製薬学的組成物。
- 錠剤コアの総重量に基づいて重量で:
(a)5〜50%の有効成分;
(b)0.01〜5%の湿潤剤;
(c)40〜92%の賦形剤;
(d)0〜10%の高分子;
(e)2〜10%の崩壊剤;
(f)0.1〜5%の滑沢剤;
(g)0.1〜1.5%の潤滑剤
を含んでなる、請求項4に記載の製薬学的組成物。 - 次の組成:
有効成分 120.89mg
(すなわち、100mg塩基当量)
ラクトース1水和物(200メッシュ) 152.91mg
トウモロコシ澱粉 66 mg
Hypomellose2910 15mPa.s 8 mg
ポリソルベート20 1 mg
微結晶セルロース 82.2 mg
Croscarmelloseナトリウム 23 mg
コロイド状二酸化ケイ素 1.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 4.6 mg
を有する、請求項4または5に記載の製薬学的組成物。 - 剤皮を施されている、請求項4〜6のいずれか1つに記載の製薬学的組成物。
- ミコバクテリア感染の処置または予防に使用するための、請求項1〜7のいずれか1つに記載の製薬学的組成物。
- ミコバクテリア感染の処置に使用するための、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 薬物が摂食中の被験者に与えられる、ミコバクテリア感染の処置に使用するための、請求項8または9に記載の製薬学的組成物。
- ミコバクテリア感染がミコバクテリウム・チュバキュローシスでの感染である、請求項8から10のいずれか1つに記載の製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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EP06125443 | 2006-12-05 | ||
EP06125443.9 | 2006-12-05 |
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