JP5863064B2

JP5863064B2 - 本発明の限局性組織疾患または欠陥領域のためのパッチ抽出薬

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Publication number: JP5863064B2
Application number: JP2013546196A
Authority: JP
Inventors: マテニー、ロバート・ジー
Original assignee: Cormatrix Cardiovascular Inc
Current assignee: Cormatrix Cardiovascular Inc
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2016-02-16
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Description

本発明は、一般的に心臓に薬物を送達する分野に関し、特に心房細動の治療に関する。

技術分野
不整脈は心拍の速度またはリズムについての障害である。心房細動（ＡＦ）は不整脈で最も一般のタイプである。原因は心臓の電気システムの障害である。

心房細動（ＡＦ）は、心臓手術を受けた患者のおよそ３０%で発生する重大な合併症である。ＡＦのリスクは年齢と共に増加する。３０才以上の患者は、人生の10年間ごとに、ＡＦについて75%の増加を示す。心臓手術の後の深刻なＡＦの分子のメカニズムは、十分に理解されていない。

血行動態障害、内皮機能不全、炎症、酸化ストレス、および血栓症は、ＡＦの重要な誘因として関与する。ＡＦ患者において、血流の乱れは、一酸化窒素（ＮＯ）生物学的利用能に影響を与え、血管の機能不全や塞栓事象を高い確率でもたらす凝固を引き起こす。

血管の炎症を減少させ、血管の機能不全及びＮＯ生物学的利用能を改善する薬が、ＡＦの予防と治療に有効となる可能性がある。これらの血管や心臓の多面的な効果を示す薬の1つの種類は、ＨＭＧ−ＣＯＡ抑制剤スタチンである。スタチンが血管の炎症、酸化性ストレス、ＮＯ生成を改善すると広く説明されている。

スタチンはまた、イソプレニル化によってＲａｃ１を含む僅かなＧＴアーゼを調整する。Ｒａｃ１は、ｐ６７ｐｈｏｘと結合し、続いてＮＡＤＰＨオキシダーゼ系の活性化、及び活性酸素種（ＲＯＳ）の生成をもたらす。実際、Ｒａｃ１活性は密接にＲＯＳ生産に関連し、成長因子及び炎症性サイトカインに反応してＮＡＤＰＨオキシダーゼによって生成されたＲＯＳはＲａｃ１によって媒介される。重要なことに、スタチンはＲａｃ１媒介ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を阻害し、それによって、平滑筋と心臓におけるアンギオテンシンIIに誘導されたＲＯＳの生成および肥大生成が減少される。Ｒａｃ１はＡＦの病因で役割を演ずることが示された。Ｒａｃ１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、伝導異常及び心房性線維症を示す。

観察と前向き研究は、ＡＦでのスタチンの有益な作用を暗示した（Liakopoulos OJ等、Euro. Hear J. 29;1548-1559（2008））。しかし、他の前向き研究の結果は否定的だった。たとえば、Collard等（J. Thorac. Cardiovasc. Surg.2006、132：392）及びThielman等（J. Thorac. Cardiovas. Surg. 2007;134、1143）は、心臓手術の前にスタチンを使っている患者の全死因死亡率の減少を示すことができなかった。

心房細動に関して全身投与されたスタチンの影響をみる試みの数が限定的である。結果は矛盾していて、ほとんどの場合、統計的に有意のものがない。例えば、Negi等（J. Cardiovasc. Electrophysiol.; 22(4):414-9（April 2011））は、ランダム化された二重盲式の偽薬による盲検法（ここで、心房細動/動悸（ＡＦ）をもつ患者が、ＣＶ前にアトルバスタチン８０ｍｇ（ｎ＝３３）か偽薬（ｎ＝３１）のいずれかを受けるためにランダム化された。）を報告した。
治療は１２ヵ月の間、又はＡＦが再発されるまで続けられた。高用量のアトルバスタチンがＣＶの後のＡＦの再発を減らさなかったと結論付けた。それは、全身の酸化性ストレスに影響を及ぼすことなく、炎症の選択的なマーカーを減らした。ＡＦの再発を防止するためのアトルバスタチンの失敗は、酸化性ストレスに影響を及ぼすことに関するその失敗によるかもしれない。

他の研究は、アトルバスタチン（しかし、シンバスタチンではない）がＡＦの防止に効果的であることを見出した（Naji等、Int. Heart J. 50、153-160(2009)参照）。経口投与されるとき、ＡＦにおけるスタチンの一貫しない作用はまた、目標サイトでの不十分で一貫しない濃度によるかもしれない。さらに、有効性のさらなる制限は、経口投与のときに、肝臓代謝に対する患者の様々な反応によるかもしれない。

高用量のスタチンも、肝臓と筋肉毒性の危険性を増加させる。Alves等（Arg. Bras Cardiol. 2010 年９月２４日. pii:S0066-782X2010005000129, ［印刷より前にEpub］）は、スタチンの慢性的で、定期的な使用が、６ヵ月間、選択的な心臓手術の後心房細動を防止するかどうか評価するための研究が報告された。
手術後の期間には、サンプル中４２人の患者（３９%）に心房細動が存在した（この中には、手術前に定期的にスタチンが使用された１１人の患者（２６％）及び何もされなかった３１人の患者（７４%）が含まれる。）。手術前の期間の六ヶ月以上の間、スタチンの定期的な使用が、選択的な心臓手術の後の心房細動の発生率を減らすと結論された。

第三のレポートとしては、Kinoshita等（Circ. J. 74(9)：1846-51 (2010)）は、傾向スコアマッチングされた日本人の患者において、選択的な孤立したオフポンプ冠状動脈バイパス移植（オフポンプＣＡＢＧ）の後、心房細動（ＡＦ）に対する手術前のスタチン治療の防止的な効果を評価するための研究を報告した。救急の場合（ｎ＝１５０）、慢性ＡＦ（ｎ＝３０）及び心肺バイパス（ｎ＝６）の利用を除外した後に、同じ外科医（心肺バイパスへの転換のないポンプオフ施術による９９．２％）によって孤立したＣＡＢＧを受けた７７０人の連続な患者の中から、５８４人の患者が、過去に遡って、２００２〜２００９年の間、再調査された。３６４人の患者は手術前少なくとも５日スタチンを受け、２２０人の患者はスタチンを受けなかった。手術前のスタチンが、日本の患者で選択的な孤立したオフポンプＣＡＢＧ後のＡＦの発生率を減らすと結論された。

したがって、本発明の目的は、心房細動の治療又は防止のための手段を提供することである。

心房細動などの疾患または欠陥の治療または予防のための、それを必要とする心臓組織などの組織にスタチンなどのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を送達するポリマーマトリックスが開発された。好ましい実施例は、スタチンが、心臓胸郭部手術の際に心臓組織に縫合されたパッチによって送達される。最も好ましい実施例では、パッチは、例えば、一週間などの長期にわたって制御され又は持続された放出を行う生分解性材料である。適切な材料として、細胞外マトリックス、または他の生分解性ヒドロゲルまたは高分子材料（適用部位に制御され又は持続されるスタチンを与える）が含まれる。

図１は、日中の時間の経過にわたるＥＣＭパッチからのセリバスタチンの累積放出を示すグラフである。図２は、生体外のセリバスタチン量（μＭ）の関数として相対的なＭＣＰ−１ｍＲＮＡレベルを示すグラフである。図３は、生体外のＬＰＳ、ＬＰＳ＋パッチ、ＬＰＳ＋セリバスタチン＋パッチ（１日）、ＬＰＳ＋セリバスタチン＋パッチ（２日）、ＬＰＳ＋セリバスタチン＋パッチ（３日）、ＬＰＳ＋セリバスタチン＋パッチ（４日）の関数として、ＭＣＰ−１対ｍＲＮＡのグラフを示す。図４は、手術後、プラシーボとアトルバスタチンを比較し、日数の関数として無心房細動の累積割合を示すグラフである。

Ｉ．組成物
Ａ. ＨＭＧＣｏＡの還元酵素阻害剤
スタチン又はＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、肝臓中のコレステロールの生成において中心的な役割を果たす酵素、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素を阻害することによりコレステロール値を下げるために使用される薬剤のクラスのものである。増加したコレステロールレベルは、心血管疾患（ＣＶＤ）に関連しているとされており、スタチンは従って、こうした疾患の予防に使用されている。

最もよく知られているは、ファイザー社製のＬＩＰＩＴＯＲ（商標）として市販されているアトルバスタチンである。２０１０年時点で、多くのスタチンが市販されている。アトルバスチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）およびＴＯＲＶＡＳＴ（商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標）、ＡＬＴＯＰＥＲＶ（商標））、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（商標）、ＰＩＴＡＶＡ（商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）、ＳＥＬＥＫＴＩＮＥ（商標）、ＬＩＰＯＳＴＡＴ（商標））、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標）、ＬＩＰＥＸ（商標））
ＶＹＴＯＲＩＮ（商標）として市販されたエゼチミブ/シンバスタチンなどの他の薬剤とスタチンとの組み合わせもまた、使用できる。

最も好ましいスタチンは、セリバスタチン、（３Ｒ、５Ｓ、６Ｅ）−７−[４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２−ビス（プロパン−２−yl）ピリジン−３−yl]−３,５−ジヒドロキシ−６−エン酸である。

スタチンの全身投与量は、毎日１０−８０ｍｇの間（心房細動などの障害の治療に有効であるマトリックスにした局所的投与のための低用量）が一般的である。

効果のために望ましい様々な用量のセリバスタチンがパッチ中に組み込まれ、時間経過とともに放出される。例えば、パッチは、局所的部位で高濃度を達成するために１０ｍｇで、低濃度又はその間の任意の濃度を達成するために、１０μｇのセリバスタチンで培養される。適用又はスタチン放出の持続時間は、ＡＦの予防又は治療のために、1日から３０日である。

Ｂ．ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与のためのマトリックス
好適な実施例では、心膜再生および癒着防止のために使用される細胞外マトリックス材料（“ＥＣＭ”）から形成された、ＦＤＡ承認の心臓パッチから阻害剤が投与される。これらのパッチは心臓手術後の薬物を局所的に送達するために使用される。薬理学的レベルをもつスタチンをＥＣＭパッチに組み込むことができ、次いで、スタチンは、体内で経時的に放出される。

細胞外マトリックス（ＥＣＭ）から送達される移植可能な無細胞異種移植片が安全であることが証明され、ヒトでの使用がＦＤＡにより承認され（Badylak等、２００９年、 Acta Biomater vol. ５（１）：１−１３）、心膜修復及び心臓再構成のために使用されている（Badylak等、２００３年、Badylak等、２００６年、Gerdisch等、２００９年、Robinson等、２００５年）。

他の天然物質が、薬物送達のために使用することができる。たとえば、ミヤギ等は（Biomaterials ２０１０年１０月２８日）、心筋の修復のためのＶＥＧＦを送達するために生分解コラーゲンのパッチの使用を報告した。アルギン酸足場(scaffold)は、Shachar等によって説明されている（Acta Biomater vol.７（１）：１５２−６２（２０１１年））。脱細胞マトリックスは、Singelyn等によって説明されている（J Cardiovasc Transl Res. vol.３（５）:４７８−８６（２０１０年））。

ポリマー不織布又は不織マトリックスを利用することができる。例えば、内部にまかれた筋芽細胞を有する非生分解性ポリウレタンマトリックスが、Giraud等により報告された（Artif Organs. vol.３４（６）：Ｅ１８４−９２（２０１０年））。イトー等はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＥＦ）パッチの使用を報告した（Ann Thorac Surg. ８９（５）：１６２０−４（２０１０年）。

フィブリノゲンマトリックスまたはＴａｃｈｏＳｉｌ、ヒトフィブリノゲンとトロンビンを含浸させたスポンジが短期間の送達のために使用されるが、送達時間は好適に、フィブリンマトリックスとともに得ることができるせいぜい２−３日より長い。

好適には、ポリマー材料は生分解性のものである。代表的な例としては、多価酸ポリエステル繊維（乳酸）、ポリエステル繊維（グリコール酸）とその共重合体、ポリエステル繊維（4-ヒドロキシ酪酸塩）のようなポリヒドロキシアルカノエートが含まれ、これら全てヒトへの使用についてＦＤＡに承認されている。ポリエステル繊維（4-ヒドロキシ酪酸塩）は、マサチューセッツ州のTepha Inc.により入手可能で、不織布のメッシュから製造された心臓弁尖の研究に用いられている。

ポリ[エチレングリコール]をベースとしたマトリックスとアミオダロン（パッチ当たり１０ミリグラム）が取り込まれたポリ[ラクチド−コ− カプロラクトン]バッキング層からなる二層のパッチが報告されている（J Thorac Cardiovasc Cardiovasc Surg. vol.１４０（４）:９０４−１０（２０１０年）。チェン等は、Biomaterilas. vol.３１（１４）：３８８５（２０１０年）において、胚性幹細胞から分化した心筋細胞を送達するために、ポリ（グリセロールセバシン酸）に由来エラストマーパッチを説明している。

Ｃ．他の生物活性剤
他の生物活性材料もまた、この技術を用いて送達することができる。例えば、血管上皮増殖因子がミヤギ等（２０１０年）によって報告されている。他の材料としては、例えば、幹細胞、筋芽細胞又はＢ細胞のような細胞、好適には、自己のものであってもよい。

スタイン等は、Am J Physiol Heart Cir Physiol. 299(2)：H310-21（２０１０年）において、慢性レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の阻害剤による線維症関連の不整脈の減少を報告した。著者は、エプレレノン、ロサルタン、及びエプレレノンとロサルタンとの同時処理をテストした。心筋線維症は、疾患のある心臓の不整脈に対する脆弱性を増加させる。ボルダーマン（Bolderman）（２０１０年）はアミオダロンの管理について説明している。

本マトリックスと共に含めるための好ましい活性物質は、抗炎症コルチコステロイド、リオプチャニン（Ｒａｃ１に対するＳｉｒＮａ）のようなliopcyaninなどの抗酸化剤、抗血栓及びＰｌａｖｉｘのような抗血小板薬を含む。

ＩＩ．投与方法
Ａ．治療すべき疾患
術後の心房細動は、心臓手術に続く最も一般的な不整脈合併症である（様々な心臓の手順を受けた患者の内で３１．９％から６３．６6％の間の患者に発生）（Auer等、２００５年；Creswell等、１９９３年; Echahidi等、２００８年参照）。術後のＡＦの患者では、低血圧、うっ血性心不全、脳血管障害の事故といった血栓塞栓イベントのリスクが著しく増加し、術後永久ペースメーカー又は埋め込み型除細動器の移植の必要性が著しく増加する。

術後ＡＦの合併症は、ＩＣＵや術後のテレメトリフロアでの滞在の長期化（ＬＯＳ）に関連付けられている。バージニア州からの最近の研究では、孤立したＣＡＢＧに続く隔離された術後のＡＦに対する平均的な追加のコストは患者あたり2574ドルであることがわかった（Speir等、２００９年参照）。術後のＡＦとその後遺症に起因する米国の医療システムへの毎年のコストは20億ドルを超えると見積もられている（Echahidi等、２００８年参照）。

さらに、慢性的なＡＦは、米国で３００万人以上、西欧で約５００万人の人々に影響を与える。慢性心房細動の基礎病原の病因は、炎症、酸化ストレス及び線維症と似ている。老齢人口の増加に伴い、米国におけるＡＦ症例の推定数は、２０５０年までに１５万人に達すると予想されている。

術後ＡＦのための最適な治療法がまた利用可能ではない。現下の診療は、β-アドレナリン遮断薬、周術期のアミオダロン、ソタロール、非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬、硫酸マグネシウム及びbiatrial pacing Fを含む。これらの治療の有効性は、変わりやすく、リスクを伴う。

好適な実施形態において、組成物は、虚血性損傷又は心房細動を有する領域に適用される。スタチンは術後ＡＦの発生率を減らす。

ＡＦの病原に対するスタチンの有益な効果は、いくつかの観察および前向き研究によってサポートされ、スタチン治療が電気的除細動、術後のＡＦ、発作性ＡＦ、及び冠動脈疾患と左心室機能不全に関連付けられているＡＦを経験した患者に有益であることが示唆されている。

僅かに前向な、無作為化、プラシーボ対照、二重盲検（ＡＲＭＹＤＡ−３、心臓手術後の心筋不整脈の減少のためのアトルバスタチン）の研究では、一日当たり４０ｍｇのアトルバスタチンによる治療が、術後ＡＦのリスクを６１％減少させることが示されている。

Qiang等（Circ J73:2244-2249 (２００９年)）の他の最近の研究は、一日当たり２０ｍｇのアトルバスタチン（選択的なオフポンプＣＡＢＧの一週前から開始され、術後も継続）が顕著に術後のＡＦを減少させることを示した。

現時点では、術後のＡＦの予防に適した薬剤はない。いくつかの前向き研究は、スタチンのクラスの薬剤が術後ＡＦを減少させていることを強く示唆している。スタチンの高用量及び術前投薬は、最適な効果のために必要とされると思われる。スタチンの高用量が、血管機能の改善を達成するために必要とされるため、スタチンの治療用量は、血管機能に直接有益な効果を達成するか、または一部のみしか有益な効果を達成しないかである。有効性への制限として、局所部位における患者の変動及び変化する薬物レベルが起因する可能性がある。血管機能に直接有益な効果を生み出す血中濃度を達成するために必要なスタチンの高用量は、肝臓、筋肉への毒性の危険性を高める。

したがって、肝臓や筋肉への毒性のリスクの増加を回避しながら、心臓手術後のスタチン系薬剤の局所送達は、血管や心臓の機能に大きな効果を奏する。ＡＦは地域の病因であり、薬物の一貫したレベルを最適な治療に必要とされるので、スタチンの局所送達は、有効性を最大にし、悪影響を最小にする。

Ｂ．投与の方法
好適実施形態において、薬剤は、マトリックスを形成する材料と混合され、形成されたマトリックスは投与される。これは、典型的には手術の間、注入時に、治療すべき組織に縫合されている細胞外マトリックス材料マトリックスとポリマーメッシュのような材料に対しては好ましい方法である。また、例えば、フィブリノゲンマトリックスの場合には、薬剤がフィブリノゲンと混合され、トロンビンが添加され、重合混合物は、心臓組織に適用される。

経時的に放出するためのパッチに含有させる、所望の効果をもたらすスタチン、好ましくセリバスタチンの実際の投与量は、体外及び動物研究から外挿法によって決定することができる。たとえば、パッチには、心臓や血管系の局所部位で高濃度を達成するために１０ｍｇ／ｃｍ^２で、または低濃度またはその間の任意の濃度を達成するために１０μｇ／ｃｍ^２程度でセルバスタチンが取り込まれる。治療又はスタチン放出の持続時間は、ＡＦの予防のために１日から３０日間に変わることがある。

本発明は、以下の非限定的な本発明を参照することにより理解されるであろう。

例１：
セリバスタチンが取り込まれたＥＣＭパッチの体外効率
セリバスタチンが所望の放出速度となるＥＣＭパッチがヒト組織工学で調製された。予備研究で、セリバスタチンがＥＣＭパッチに組み込むことができることが実証された。取り込み（loading）条件及び放出速度の研究が、セリバスタチンの放出速度が正常に抗炎症作用を生じる薬物濃度を達成するように最適化することができることを示している。次に体外研究のために薬剤が取り込まれたパッチを均一に製造するための最適条件を決定するために研究が行われた。

材料及び方法
ヒト組織工学での心膜修復パッチの調製：
ＥＣＭパッチからセリバスタチン放出の速度の決定：
パッチ内へのセリバスタチンの取り込みは、酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）内の異なる濃度をもつセリバスタチについて、２５℃２４時間インキュベーションを行うことにより、実行された。パッチは、その後、新たなＰＢＳで３回洗浄された。次に、セリバスタチン放出の速度は、０．５ｍｌのＰＢＳについて、２５℃でインキュベーションを行うことにより決定された。上清は、４時間、１、２、３、４、５、６、７、１０、１４日目に回収さら、新たなＰＢＳが補充された。上清中のセリバスタチンの量は、ＨＰＬＣを用いて決定された。全ての実験はトリプリケート（三度）で実施された。

ＨＰＬＣによるセリバスタチンの決定：
セリバスタチンはＲＥＳＴＥＫ社製のＣ１８超水性分析カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）で分離することによって測定された。移動相は、９０0％がアセトニトリルで１０％が水の混合物で、１ｍｌ／ｍｉｎの流速をもつ。セリバスタチンは、２２０ｎｍの分光光度法で検出された。

パッチから放出のセリバスタチンの抗炎症活性の測定：
ＴＨＰ−１細胞が１２ウェルトランスウェルプレートに６×１０^５細胞／ｍｌで播種された。細胞は、セリバスタチン、パッチ単独またはセリバスタチンを取り込んだパッチで１時間前処理し、２４時間２００ｎｇ／ｍｌＬＰＳで処理された。上清がＥＬＩＳＡのために採取された。細胞は、ＲＮＡ抽出および定量ＰＣＲのために使用された。

細胞上清中のＭＣＰ−１の測定：
市販の酵素リンク免疫吸着剤分析（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｒ＆Ｄシステム）が製造業者のプロトコルに従って、無細胞上清中のＭＣＰ−１レベルを定量化するために使用された。４５０ｎｍ及び５７０ｎｍ（基準波長）の吸光度がマイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ２、Ｂｉｏｔｅｋ社）を使用して観測された。全ての実験はトリプリケート（三度）で実施された。

リアルタイム逆転写ＰＣＲ分析：
全ＲＮＡは、製造元の指示に従ってＲＮｅａｓｙＫｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社、カリフォルニア州バレンシア）を用いて抽出された。ＲＮＡＰＣＲキット（ＡＭＶ）のバージョン２．１を使用して逆転写（ＲＴ）した後、ＰＣＲがＡＢＩＰｒｉｓｍ７５００配列検出システム（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、カリフォルニア州フォスターシティ）及びＱｕａｎｔｉＴｅｃｔＳＹＢＲＧｒｅｅｍＰＣＲＭａｓｔｅｒＭｉｘ（Ｑｉａｇｅｎ社、カリフォルニア州バレンシア）を使用し実施された。すべての反応は三トリプリケート（三度）で実施され、全ＲＮＡ抽出物のうち、特定の遺伝子のｍＲＮＡコピー数が算出された。全てのデータは、三重のウェルの平均値＋／−標準偏差として表された。

結果
有効な放出となる所望のレベルを達成するために、さまざまな量のセリバスタチンをＥＣＭパッチに取り込むことができる。薬物放出は最初の４日間、１５−２０μｇで、次の１０日間にわたって、ゆっくりと放出された。

図２に示されているように、セリバスタチンのこのレベルは、ヒト単球細胞ＴＨＰ−１による炎症性ケモカインＭＣＰ−１の発生の完全な阻害を達成するのに十分であった。はるかに高いレベル（８００−９００μｇ／ｃｍ^２）のセリバスタチンを、高濃度（２ｍｇ／ｍｌ）でインキュベートを行ったときパッチに取り込むことができる。取り込み及び放出のレベルは、使用されるスタチンに依存する。

インキュベーションによって１００μｇ／ｍｌのセリバスタチンがパッチに取り込まれ、つぎに、パッチがトランスウェルのプレートの上チャンバーに配置され、炎症性細胞が下チャンバーに配置されて、パッチと細胞が培地により分離されとき、パッチから放出されるセリバスタチンが細胞に広がり、炎症性ケモカインＭＣＰ−１の発生をブロックしたことが図３に示されている。これらの条件は、体外条件の代表的なものである。パッチから放出されるセリバスタチンの量は、４日以上この効果をもたらすのに十分であった。これらのデータは、セリバスタチンの量が心臓手術後２−４日間に普通は発生するＡＦの間の炎症メディエーターをブロックするため十分であることを示している。

セリバスタチンはまた、炎症性受容体ＣＣＲ２の発現を阻止した。セリバスタチンの活性は、他のスタチンとは異なっていたため、手術後の炎症を減少させるのに大きな影響を生じさせ得る。

アトルバスタチンにより経口でもって前処理された患者ではＡＦの発生率が減少したことを図4は示している。これらデータは、ＡＦの治療に有効な効果を奏すると期待できる量の低量の局所的な送達が、全身送達されたスタチンに関連するリスクをもつことがないことを示している。また、パッチを使用した局所送達は標的組織内に所望の一貫したレベルをもたらす。

実施例２
ＡＦの犬モデルにおける、セリバスタチンが溶出する組織工学パッチの体外有効性の決定
例１に示された放出速度は、約一週間セリバスタチンの生物学的効果を奏すべく、セリバスタチンの組織のレベルを生成するのに適している。ＡＦの大半が冠動脈バイパスグラフト（"CABG"）後２−３日で発生するので、パッチは理想的な局所薬物治療を提供する。心膜炎の犬のモデルは、以前、全身送達されたスタチンの有効性をテストするために使用されていた。
例えば、Ｎａｔｔｅｌｌ等（ＰｒｏｇＢｉｏｐｈｙｓＭｏｌＢｉｏｌ． vol.９８（２−３）：３２８−３９（２００８））;オクムラ等（ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ vol.１７（２）：５０９−１８（１９９１））;Ｐａｇｅ等（ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ vol.８（４）：８７２−９（１９８６））を参照。

Claims

所定量のスタチンを含む細胞外マトリックス材料からなるデバイスであって、全身的レベルを形成することなく心房細動を治療するために心臓組織へ前記スタチンを局所送達し適用するデバイス。
前記スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
前記デバイスがスプレーとして適用される、請求項１に記載のデバイス。
前記デバイスが、前記心臓組織に接着し、前記スタチンを送達する生体接着剤として適用される、請求項１に記載のデバイス。
さらに、1つ以上の他の治療薬または予防薬を含む、請求項1に記載のデバイス。
前記心臓組織に縫合することができる形態をもつ、請求項１記載のデバイス。
デバイスが別の基板上のコーティング又は層である、請求項１に記載のデバイス。