JP5858451B2 - ヒドロゲルカプセルの製造方法 - Google Patents
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マルションを調製した後、液滴を形成している中間相(W)をヒドロゲル化するという手法が知られている(非特許文献1)。
[工程1]前記ヒドロゲル(A)の原料(a)を含む水相(W2)と、上記水相(W2)と二相を形成する、前記水溶性封入物質(s)を含む水相(W1)と、上記水相(W2)および上記水相(W1)と相溶しない油相(O)とからなる、W1/W2/Oエマルションを調製する工程;
[工程2]上記水相(W2)に含まれる原料(a)を反応させることにより、ヒドロゲル(A)で構築された外殻層(II)を形成する工程。
[1次乳化工程]前記水相(W1)と前記水相(W2)とを乳化してエマルションを調製する工程;
[2次乳化工程]上記1次乳化工程で調製されたエマルションと前記有機溶媒相(O)とを乳化した後、所定の時間を経過させて、W1/W2/Oエマルションを調製する工程。
[工程3]前記工程(2)を経て得られたヒドロゲルカプセルを洗浄した後、乾燥する工程;
[工程4]上記工程(3)を経て得られたヒドロゲルカプセル乾燥物を水相中に分散する工程。
より架橋重合体(B)で構築されたものであり、前記架橋重合体(B)は、代表的には、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂または尿素樹脂である。
[工程5]前記外殻層(A)の外層に、前記ヒドロゲル(A)と直接的または間接的に結合している架橋重合体(B)で構築された被覆層(III)を形成する工程。
われる。
本発明のヒドロゲルカプセルは、特定の架橋網目構造体(A)で構築された外殻層(II)と、当該外殻層(II)の内部に形成された中空部(I)とを含む構造を有するものであって、その中空部(I)の少なくとも一部が水溶性封入物質(s)が溶解した水相(W1)で満たされているか、あるいは、その中空部(I)の少なくとも一部が空気または空気以外の気相で満たされているものである。
本発明のヒドロゲルカプセルのサイズは特に限定されるものではなく、用途に応じて、適切な乳化手法を用いることにより調整することができる。たとえば、ヒドロゲルカプセルの数平均粒子径は、一般的には0.1〜10000μm、好ましくは0.5〜10000μmの範囲で調整することができる。また、ヒドロゲルカプセルの粒子径の変動係数(=標準偏差/数平均粒子径)は、一般的には1〜10%、好ましくは2〜5%の範囲とすることができる。このような数平均粒子径および粒子径の変動係数の両方の条件を満たすヒドロゲルカプセルを製造するためには、たとえば後述するような本発明の製造方法、特にマイクロ流路分岐乳化法を用いることが望ましい。
外殻層(II)を形成する架橋網目構造体、すなわち架橋網目構造を有する重合体からなるヒドロゲル(A)としては、公知の各種のヒドロゲルを用いることができ、その態様は特に限定されるものではないが、たとえば、次のような重合体(a1)を含むものがある。
重合体(a1)を合成するための単量体(α1)としては、上述のように、親水性でかつ多官能ラジカル重合性もしくは多官能反応性を有する単量体を用いることができる。なお、「反応性」とは、ラジカル重合以外の、分子間の結合を生ずる反応性であって、共有結合的なもの、非共有結合的なものいずれも包含されるが、本発明のヒドロゲルカプセルの用途に鑑み、ヒドロゲル(A)で構築される外殻層(II)が所定の強度を有するものとしたい場合には、共有結合を生ずる反応性であることが好ましい。このような共有結合的な反応性としては、たとえば縮合反応が挙げられる。
00〜20000の範囲にあるものが好ましい。
水溶性封入物質(s)は、本発明のヒドロゲルカプセルの用途に応じて、その内部の中空部(I)に内封される物質である。本発明における水溶性封入物質(s)は特に限定されるものではなく、それを含む水相(W1)がヒドロゲル(A)の原料を含む水相(W2)と二相を形成することができるなどの本発明の要件を満たすものであればよい。
、プラスミド、ベクター、mRNA、siRNA等)などの物質、特にDDSにおける利用が想定されるものが挙げられる。微生物としては、大腸菌や酵母のような、発酵技術、特に遺伝子組換え技術を応用した物質生産が想定されるものが挙げられる。農薬ないし肥料としては、特に徐放的な使用が想定されているものが挙げられる。キレート剤としては、たとえば金属(レアメタル)を吸着して回収するためのものが挙げられる。このキレート剤は、内封するのに適するよう高分子化したものであってもよい。金属塩としては、たとえば塩化ナトリウム、塩化リチウムなどの電池材料に用いられる化合物が挙げられる。その他、塗料やインクなどに用いられる顔料、染料、色素、蛍光色素なども、水溶性封入物質(s)として挙げられる。
本発明のヒドロゲルカプセルの製造方法は、以下に述べる工程(1)および(2)を含むものであり、必要に応じてその他の工程をさらに含んでいてもよい。たとえば、中空部(I)の一部または全部が空気または空気以外の気相で満たされているヒドロゲルカプセル(本発明において「気相内包ヒドロゲルカプセル」とよぶ。)を製造する場合、その製造方法は、工程(2)の後に、下記工程(3)を含み、さらに下記工程(4)を含んでいてもよい。
水相(W1)および(W2)を構成する水性溶媒としては、基本的に水が用いられるが、必要であれば水と相溶性の高い他の溶媒を組み合わせて用いてもよい。
それらの成分の水に対する溶解度などを考慮しながら調整することができるが、通常1〜40重量%、好ましくは10〜20重量%の範囲で調整すればよい。
本発明の製造方法の第1の工程は、
外殻層(II)を構成するヒドロゲル(A)の原料(a)を含む水相(W2)と、
この水相(W2)と二相を形成する、水溶性封入物質を含む水相(W1)と、
これらの水相(W1)および(W2)と相溶しない油相(O)とからなる、W1/W2/Oエマルションを調製する工程である。
1次乳化工程では、まず、ともに水性であるが性状の違いにより相溶せず二相を形成する、水相(W1)と水相(W2)とを乳化する。
つづいて行われる2次乳化工程では、相対的に少量の上記1次乳化工程で調製されたエマルション(W1/W2エマルションまたはW2/W1エマルション)と、相対的に多量の油相(O)とを乳化し、その後所定の時間を経過させることにより、W1/W2エマルションが油相(O)中に分散した状態のW1/W2/Oエマルションを調製する。
に分散した多核の状態のW1/W2か、通常複数のW2の液滴がW1内に分散した多核の状態のW2/W1かである。しかしながら、時間の経過とともに、次に述べる界面張力の関係性に応じて、多核になっている液滴同士が内水相側または外水相側の位置にまとまって合一し、どちらにしても、単核の水相(W1)を内水相とし、その周囲すべてを取り囲むように水相(W2)からなる外水相が形成された液滴となり、結局はW1/W2/Oエマルションが形成される。
本発明の製造方法における乳化処理のための手法は、撹拌、超音波、ホモジナイザー、マイクロリアクター、マイクロチャンネル、多孔質膜などを用いる各種の公知の手法から選択することができる。また、これらの各種の乳化手法の諸条件は、調製されるエマルションが本発明における要件を満たすものとなるよう、当業者であれば調整することが可能である。
本発明の製造方法の第2の工程は、上記工程(1)により調製されたW1/W2/Oエマルションの中間相(W2)に含まれているヒドロゲル(A)の原料(a)を反応させる、たとえば単量体(α1)同士を単独重合したり、単量体(α1)と単量体(α2)とを共重合させたり、あるいはそのようにして合成された重合体(a1)と重合体(a2)とを反応させたりすることにより、ヒドロゲル(A)で構築された外殻層(II)を形成する工程である。
特に気相内包ヒドロゲルカプセルを製造する場合に用いられる、本発明の製造方法における第3の工程は、上記工程(2)を経て得られたヒドロゲルカプセルを洗浄した後、乾燥する工程である。
特に気相内包ヒドロゲルカプセルを製造する場合に用いられる、本発明の製造方法における第4の工程は、上記工程(3)を経て得られたヒドロゲルカプセル乾燥物を水相中に分散させる工程である。
本発明のヒドロゲルカプセルは多様な用途を有するが、特に、ヒドロゲルで構築された被膜を介して、カプセルの内外で水溶性物質の交換を迅速に行うことができること、また、一定の容積を確保できる中空部にヒドロゲルのメッシュサイズに応じた水溶性封入物質の水溶液あるいは気体を封入できることといった特性を活用しうる用途が望ましい。
を内包させておき、そのメッシュサイズよりも小さな基質および生成物をヒドロゲルカプセルの内外でやりとりさせることにより、水溶液中と同程度の速度で所定の酵素反応を進行させるといった、バイオリアクターとして使用することができる。
本発明の被覆ヒドロゲルカプセルは、前述したヒドロゲルカプセルにおけるものと同様の外殻層(II)と、その外殻層(II)の外層に形成された、ヒドロゲル(A)と直接的または間接的に結合している架橋重合体(B)で構築された被覆層(III)とからなる構造を有するものである。
本発明における架橋重合体(B)は、被覆層(III)を構築するためのものであって、被覆層(II)を構築するヒドロゲル(A)と直接的または間接的に結合することのできるものである。
重合体が好適である。in situ重合法により合成することができる架橋重合体(B)とし
ては、たとえば、メラミン樹脂および尿素樹脂が挙げられる。メラミン樹脂は、メラミンとホルムアルデヒドとの重縮合反応物であり、尿素樹脂は、尿素とホルムアルデヒドの重縮合反応物である。一方、コアセルベーション法により合成することができる架橋重合体(B)としては、たとえば、ゼラチンおよびアラビアゴムが挙げられる。
本発明の被覆ヒドロゲルカプセルの製造方法は、ヒドロゲルカプセルの製造方法において前述した工程(1)および(2)に加えて、以下に述べる工程(5)を含むものであり、必要に応じてその他の工程をさらに含んでいてもよい。たとえば、工程(5)の前に、気相内包ヒドロゲルカプセルの製造方法において前述した工程(3)か、工程(3)および(4)の両方を含んでいてもよい。
特に被覆ヒドロゲルカプセルを製造する場合に用いられる、本発明の製造方法における第5の工程は、すでに調製されているヒドロゲルカプセルの外殻層(II)の外層に、そのヒドロゲル(A)と直接的または間接的に結合している架橋重合体(B)で構築された被覆層(III)を形成する工程である。
を供給して界面上で重合反応させる)およびコアセルベーション法(新物質を含む親水性ポリマーの水溶液の電荷を上げて相分離・膜形成させる)として知られている手法を適用することができ、用いられる架橋重合体(B)に応じて、被覆層(III)を構築するための反応が適切に進行する条件下での処理を行えばよい。
なるメラミンおよびホルムアルデヒドを上記ヒドロゲルカプセルの水性分散液に添加し、必要に応じてさらに高分子界面活性剤を添加した上で、酸性条件下で加熱し、メラミン樹脂の合成反応(上記原料の縮合反応)を進行させるようにすればよい。
する被覆ヒドロゲルカプセルが得られる。
特に中空部(I)が形成されていない被覆ヒドロゲルカプセルを製造する場合、前述した工程(1)は、水相(W2)と二相を形成する水相(W1)を用いず、水相(W2)と油相(O)とからなるW2/Oエマルションを調製する工程へと変更される。この際の乳化手法としては、工程(1)において説明したのと同様のものを適用することができる(工程(1)の説明における「W1/W2エマルション」が工程(1’)における「W2」に相当する)。
(1)マイクロチャネル乳化法を利用し、下記の組成を用いて、単分散なW1/W2/Oエマルションを調製した。なお、水相および油相は、それぞれの成分をあらかじめ撹拌して調製しておいた。また、マイクロリアクターには、通常のガラス基板の表面を1−オクタデシルトリメトキシシランで疎水化処理したものに、Y字の流路(水相流入路A1および油相流入路A2:それぞれ151μmW×74μmD、エマルション流出路A3:152μmW×74μmD)を形成したものを用いた。
水相(2 ml/min):
11.8 wt% ポリエチレングリコールジアクリレート(Mw: 700)(モノマー)
11.8 wt% デキストラン(Mw: 40,000) (PEGDAと二相形成する高分子)
油相(40 ml/min):
ヘキサデカン(油相溶媒)
3 wt% Solsperse 19000(界面活性剤)
10 wt% 2-ジエトキシアセトフェノン(光重合開始剤)
(2)得られたエマルションをスライドガラス中心部に回収し、単核化を促進するため5分間程度放置した。その後、下方向からUV照射(312 nm)を2分間行い、W2のゲル化を行った。
次に得られたゲルカプセルのSEM観察を行った(図4)。エタノール洗浄後、減圧乾燥
を行い、試料を調製した。断面図は得られていないが,そのSEM画像より内部が中空であ
ることが分かった。
う「気相内包ヒドロゲルカプセル」としての応用を可能にするものである(図5)。
(1)単分散ゲル粒子の調製
図6に示す装置を作成した。なお、UV照射装置に対向している鏡は、流路(Teflon (R) tube)中のゲル粒子にまんべんなくUVが照射されるようにするためのものである。
ジアクリレートを重合させることにより、単分散ゲル粒子(PEGゲル)を調製した。水相および油相の組成は下記の通りである。各粒子は回収後、ヘキサン、アセトンを用いて洗浄し、乾燥後に回収した。得られたゲル粒子の光学顕微鏡写真を図7,図8に示す。
水相(2 ml/min): 30 wt% ポリエチレングリコールジアクリレート(モノマー)
1 wt% IRGACURE 2959(光重合開始剤)
0.5 wt% n-ビニルピロリドン(促進剤)
油相(40 ml/min): ヘキサデカン(油相溶媒)
3 wt% Solsperse 19000(界面活性剤)
(2)MFコーティング
上記工程により得られた単分散PEGゲル粒子を用いて、以下の手順のin situ重合法
によりMFコーティングを行った。得られたゲル粒子の光学顕微鏡写真を図9に示す。また,SEM写真を図10〜図12に示す。
(i) 2.5 wt%のpoly(ethylene-alt-maleic anhydride)(以下Poly(EMA))水溶液を調製し、5NのNaOHaq.を用いてpH4.2に調整した。全量を50 gにメスアップした。
(ii) (i)の水溶液に単分散PEGゲル粒子を加え、分散させた。
(iii) 超純水に10 wt%のメラミンと9.25 wt%のホルムアルデヒドを添加し、全量を12.5 gとした。
(iv) 70℃、3時間反応させた。この際、ディスクタービン型の撹拌翼を用いて撹拌(250 rpm)した。
(v) 反応後、超純水を用いて洗浄し、網目径が20 μmのふるいを用いてカプセルを回収
した。
(vi) 回収後、光学顕微鏡とSEM観察を行った。
(vii) また、同様の手順でMFコーティングを行った。一回目はpH4.2だが、二回目はpH4.4に調整した。
Claims (6)
- 親水性でかつ多官能ラジカル重合性もしくは多官能反応性を有する単量体(α1)から誘導される単位を含む重合体(a1)を含む、架橋網目構造を有する重合体からなるヒドロゲル(A)で構築された外殻層(II)と、上記外殻層(II)の内部に形成された中空部(I)とからなる構造を有し、
上記中空部(I)の一部または全部が、上記ヒドロゲル(A)の原料(a)を含む水相(W2)と二相を形成する、水溶性封入物質(s)を含む水相(W1)で満たされているヒドロゲルカプセルを製造する方法であって、
下記工程(1)および工程(2)を含み:
[工程1]前記ヒドロゲル(A)の原料(a)を含む水相(W2)と、上記水相(W2)と二相を形成する、前記水溶性封入物質(s)を含む水相(W1)と、上記水相(W2)および上記水相(W1)と相溶しない油相(O)とからなる、W1/W2/Oエマルションを調製する工程;
[工程2]上記水相(W2)に含まれる原料(a)を反応させることにより、ヒドロゲル(A)で構築された外殻層(II)を形成する工程、
前記原料(a)は前記単量体(α1)として重量平均分子量が700〜20000の範囲にある親水性ポリアルキレングリコールジ(メタ)アクリレートを含むことを特徴とする、製造方法。 - 前記工程(1)が、下記1次乳化工程および2次乳化工程を含むものである、請求項1に記載の製造方法:
[1次乳化工程]前記水相(W1)と前記水相(W2)とを乳化してエマルションを調製する工程;
[2次乳化工程]上記1次乳化工程で調製されたエマルションと前記有機溶媒相(O)とを乳化した後、所定の時間を経過させて、W1/W2/Oエマルションを調製する工程。 - 前記工程(2)が光重合開始剤の存在下に紫外線を照射することを含む、請求項1または2に記載の製造方法。
- 前記2次乳化工程がマイクロ流路分岐乳化法によって行われる、請求項2に記載の製造方法。
- さらに下記工程(5)を含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法:
[工程5]前記外殻層(II)の外層に、前記ヒドロゲル(A)と直接的または間接的に結合している架橋重合体(B)で構築された被覆層(III)を形成する工程。 - 前記工程(5)が、コアセルベーション法またはin situ重合法により行われる、請求項5に記載の製造方法。
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