JP5849158B2 - 迷走神経の捕捉を検出するシステムおよび方法 - Google Patents

Description

本願は、概して医療装置に関し、より詳細には神経刺激を送達するためのシステム、装置および方法に関する。

迷走神経刺激のような神経刺激は、多くの症状に対する治療法として提案されてきた。神経刺激療法の例としては、睡眠時呼吸障害のような呼吸器障害、例えば高血圧症(hypertension)を治療するための血圧制御、心調律管理、心筋梗塞および虚血、心不全（ＨＦ）、癲癇、抑うつ症、疼痛、偏頭痛、摂食障害および肥満、並びに運動障害に対する神経刺激療法が挙げられる。

いくつかの実施形態は、特許請求の範囲において詳述されるように、植込みリードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達することと、前記植込みリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知することと、感知した筋電図信号を用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出することとを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態は神経刺激を送達するためのシステムを提供する。いくつかのシステム実施形態は、体内に植え込まれるように構成されたリードと、前記リードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達するように構成された刺激出力回路と、前記リードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するように構成された筋電図感知回路と、前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号を用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出するように構成された誘発筋反応検出回路とを備える。

この要約書は、本願の教示のうちのいくつかの概要であり、本主題の排他的または網羅的な扱いとなるものではない。本主題についてのさらなる詳細事項は、詳細な説明および添付する特許請求の範囲に見られる。本発明の範囲は添付する特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定められる。

様々な実施形態を例として添付図面の図に示す。そのような実施形態は、例証的なものであり、本主題の網羅的または排他的な実施形態となるものではない。

図の左側から右側へ増大する迷走神経刺激療法（ＶＳＴ）の強度を示しており、さらにＶＳＴに対する様々な生理反応を生じさせる強度閾値を示す図。 ＶＳＴ強度が図の左側から右側へ増大することを示しており、捕捉を判定するために用いることができ、かつ、下側境界として用いることができるか、または下側境界を判定するためにさらに用いることができる喉頭振動反応に対する強度閾値をさらに示す図。 右迷走神経と、右迷走神経から分岐して気管付近において喉頭筋を神経支配する反回神経とを概して示す図。 ＥＮＧ信号（図４Ａ）を筋電図信号（図４Ｂ）と比較して、迷走神経パルスに対する喉頭筋活動の潜時を示す図。 ＥＮＧ信号（図４Ａ）を筋電図信号（図４Ｂ）と比較して、迷走神経パルスに対する喉頭筋活動の潜時を示す図。 迷走神経を刺激し、筋電図信号を用いて喉頭筋の活動を記録するために電極を配置するための様々な実施形態を示す図。 迷走神経を刺激し、筋電図信号を用いて喉頭筋の活動を記録するために電極を配置するための様々な実施形態を示す図。 迷走神経を刺激し、筋電図信号を用いて喉頭筋の活動を記録するために電極を配置するための様々な実施形態を示す図。 迷走神経を刺激し、筋電図信号を用いて喉頭筋の活動を記録するために電極を配置するための様々な実施形態を示す図。 迷走神経を刺激し、筋電図信号を用いて喉頭筋の活動を記録するために電極を配置するための様々な実施形態を示す図。 迷走神経が刺激され、迷走神経連絡を反映するＥＮＧ信号が記録され、ニードル筋電図センサおよびリード筋電図センサを用いて、喉頭筋活動の筋電図信号が記録された実験の結果を示す図。 迷走神経が刺激され、迷走神経連絡を反映するＥＮＧ信号が記録され、ニードル筋電図センサおよびリード筋電図センサを用いて、喉頭筋活動の筋電図信号が記録された実験の結果を示す図。 様々な実施形態に用いられ得るような能動的リチャージフェーズおよび受動的リチャージフェーズを示す図。 様々な実施形態に用いられ得るような能動的リチャージフェーズおよび受動的リチャージフェーズを示す図。 間欠的な神経刺激（ＩＮＳ）の表示を示す図。 定義されたパラメータセットによって次第に増大させることによって、漸増ルーチンを制御するように、刺激制御回路によって作動可能な命令を含む様々な実施形態に従ったメモリを示す図であり、各セットは、様々な実施形態に従って、刺激療法の刺激用量または強度を徐々に変化させる。 治療漸増モジュールの実施形態を示す図。 刺激パラメータを漸増するための実施形態を示す図。 装置ハウジングまたはカンと前記カンから延びるリードとを備えた植込み型医療装置の実施形態を限定ではなく例として示す図。 電極構成の各々に対する閾値を見出すためのルーチンの実施形態を示す図。 植込み医療装置（ＩＭＤ）が患者の胸部において皮下または筋肉下に配置され、迷走神経を刺激するように配置されたリードを備えるシステム実施形態を示す図。 様々な実施形態に従った、心臓にＣＲＭ治療を提供するように配置されたリードと、迷走神経において神経連絡を刺激および／または阻害するように配置されたリードとを有する、患者の胸部において皮下または筋肉下に配置されたＩＭＤを示す図。 迷走神経刺激システムの実施形態を示すブロック図。 迷走神経刺激システムの実施形態を示すブロック図。 ＩＭＤおよび外部システムを備えた植込み型システムの実施形態を示すブロック図。 誘発筋反応を検出するための回路の実施形態を示すブロック図。 誘発筋反応を検出するためのシステムの実施形態を示すブロック図。 様々な喉頭信号を感知する回路の実施形態を示すブロック図。 状況に応じた様々な喉頭信号を感知するための回路の実施形態を示すブロック図。 迷走神経刺激中における誘発反応検出に対する自動閾値調整（また「自動感知」とも称される）のための方法の実施形態を示すフローチャート。 迷走神経刺激の刺激強度を調整する方法の実施形態を示すフローチャート。 植込み型医療装置の植え込みの間に、迷走神経刺激の刺激強度を調整する方法の実施形態を示すフローチャート。 植込み型医療装置を使用している患者による追跡調査来院中において迷走神経刺激の刺激強度を調整する方法の実施形態を示すフローチャート。 迷走神経刺激に対する自動捕捉検証（「自動捕捉」とも称される）のための方法の実施形態を示すフローチャート。

本主題の以下の詳細な説明は、例証として、本主題が実施され得る特定の態様および実施形態を示す添付図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本主題を実施できるようにするために十分に詳細に記載されている。他の実施形態が用いられてもよく、本主題の範囲から逸脱することなく、構造的、論理的、および電気的な変更がなされてもよい。この開示における「一(an)」、「一(one)」、または「様々な(various)」実施形態への言及は、必ずしも同一の実施形態ではなく、そのような言及は１つ以上の実施形態を企図している。従って、以下の詳細な説明は限定的な意味に解釈されるべきではなく、前記範囲は、特許請求の範囲と、それに加えてそのような特許請求の範囲が権利を与えられる法的な均等物の全範囲とによってのみ定義される。

自律神経系（ＡＮＳ）は「不随意」器官を調節し、一方、随意（骨格）筋の収縮は体性運動神経によって制御されている。不随意器官の例としては、呼吸器および消化器が挙げられ、また血管および心臓も挙げられる。多くの場合、ＡＮＳは、不随意で、反射的に、例えば、腺を調節し、皮膚、眼、胃、腸および膀胱における筋肉を調節し、心筋および血管の周りの筋肉を調節するように機能する。

ＡＮＳは交感神経系と副交感神経系とを含む。交感神経系は、緊張、および緊急事態に対する「闘争・逃走反応」に関係している。他の作用の中でもとりわけ、「闘争・逃走反応」は、血圧および心拍数を増大させて、骨格筋血流を増大させ、消化を低下させて「闘争または逃避する」ためのエネルギーを提供する。副交感神経系は弛緩および「休息・消化反応」に関係し、前記反応は、他の作用の中でもとりわけ、血圧および心拍数を低下させ、消化を増進してエネルギーを蓄える。ＡＮＳは正常な内部機能を維持し、体性神経系によって作用する。求心性ニューロンは、中枢神経系（ＣＮＳ）に向けてインパルスを伝達し、遠心性ニューロンはＣＮＳからインパルスを伝達する。

交感神経系および副交感神経系の刺激は、心拍数反応、血圧反応および他の生理反応をもたらし得る。例えば、交感神経系の刺激は、瞳孔を拡張させ、唾液および粘液産生を低減し、気管支筋を弛緩させ、胃の不随意収縮の連続波（ぜん動）および胃の運動性を低下させ、肝臓によるグリコーゲンのグルコースへの変換を増進し、腎臓による尿分泌を低減し、膀胱の壁を弛緩させ、括約筋を閉鎖する。（交感神経系を阻害する）副交感神経系の刺激は、瞳孔を収縮させ、唾液および粘液産生を増進させ、気管支筋を収縮させ、胃および大腸の分泌および運動性を増大させ、小腸における消化を増進させ、尿分泌を増進させ、膀胱の壁を収縮させ、膀胱の括約筋を弛緩させる。交感神経性系および副交感神経系に関連する機能は多く、互いに複雑に統合され得る。

副交感神経活動の低下は、様々な心疾患の発症および進行に寄与する。本主題のいくつかの実施形態は、自律神経系の緊張の調節により、様々な心疾患を予防的に、または治療的に処置するために用いられ得る。心疾患を治療するための神経刺激は本願では心臓神経療法（ＮＣＴ）と称される。心疾患を治療するために用いられる迷走神経刺激は、迷走神経刺激療法（ＶＳＴ）またはＮＣＴと称され得る。しかしながら、ＶＳＴは非心疾患のために与えられてもよく、ＮＣＴは迷走神経以外の神経を刺激することによって与えられてもよい。ＶＳＴを用いて治療され得る心疾患または症状の例としは、高血圧、ＨＦおよび心臓リモデリングが挙げられる。これらの症状について下記で簡潔に述べる。

高血圧症(Hypertension)は心臓病および他の関連する心合併症の原因である。高血圧症は、血管が収縮すると生じる。結果として、心臓はより高い血圧で流量を維持するためにより激しく働き、これはＨＦの一因となり得る。高血圧症は、概して、全身性動脈血圧の、心臓血管の損傷または他の悪影響を引き起こす可能性があるレベルまでの一時的または持続的な上昇のような、高い血圧に関連する。高血圧症は、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧、または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧として定義されている。コントロール不良な高血圧症の結果としては、網膜血管疾患および眼虚血、左室肥大および不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤および腎血管疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般集団の多く、並びにペースメーカーまたは除細動器が植え込まれている患者の多くは、高血圧症に罹患している。血圧および高血圧症を低減することができれば、この集団に対して長期死亡率並びに生活の質が改善され得る。高血圧に罹患する多くの患者は、生活様式の変更および血圧降下剤に関連する治療のような治療に反応しない。

ＨＦは、心機能が末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベル未満に下落し得る、標準を下回る心拍出量をもたらす臨床的症候群を指す。ＨＦは、随伴する静脈性うっ血および肺うっ血により、うっ血性心不全（ＣＨＦ）として発症することがある。ＨＦは虚血性心疾患のような様々な病因に起因し得る。ＨＦ患者は自律神経のバランスを損なっており、それはＬＶ機能不全および死亡率の増加に関連する。

心臓リモデリングは、構造的、生化学的、神経ホルモン的、電気生理学的な要因を含む心室の複雑なリモデリング過程を指し、該リモデリング過程は心筋梗塞（ＭＩ）または心拍出量の減少の他の原因に続いて生じ得る。心室リモデリングは、いわゆる後方不全により、心拍出量を増大するように作用する生理学的代償機構によって引き起こされる。前記後方不全は、心室の拡張期充満圧を増大させ、それにより、いわゆる前負荷（すなわち心室が心拡張期の終期において心室内の血液の体積によって伸展される度合い）を増大させる、前負荷の増大は、心収縮期中における一回拍出量の増大、すなわち、フランク−スターリンの法則として知られている現象を引き起こす。しかしながら、心室が一定期間にわたって増大した前負荷により伸展されると、心室は拡張されるようになる。心室容積の肥大は、所与の収縮期圧において、心室壁応力の増大をもたらす。心室によって行われる圧力容積仕事量の増大と共に、これは心室心筋の肥大に対する刺激として作用する。拡張の不利益は、正常な残存心筋に課される余分な仕事負荷、および壁張力の増大（ラプラスの法則）であり、それらは肥大に対する刺激を意味する。肥大が増大した張力に見合うには十分でない場合には、さらに漸進的な拡張を引き起こす悪循環が続く。心臓が拡張し始めると、求心性圧受容体信号および心肺受容体信号が血管運動神経の中枢神経系制御センターに送信され、前記制御センターはホルモン分泌および交感神経放電によって応答する。血行動態、交感神経系およびホルモンの変調（アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の有無のような）の組合せは、心室リモデリングに関わる細胞組織における有害な変調の原因となる。肥大をもたらす持続的応力は、心筋細胞のアポトーシス（すなわちプログラム細胞死）、心機能のさらなる悪化をもたらす最終的な壁の菲薄化を誘発する。したがって、心室拡張および肥大は、最初は代償性であり、心拍出量を増大させ得るが、その進行は最終的に収縮機能障害および拡張機能障害の双方を生じる。心室リモデリングの程度は心筋梗塞後患者および心不全患者における死亡率の増加と正相関していることが示されている。

神経カフは迷走神経を刺激するために用いられ得る。内頚静脈のような血管内において電極を用いて迷走神経を経血管的に刺激することは低侵襲性である。迷走神経を刺激するための別の低侵襲性手段は、頚動脈鞘内において神経に近接して配置された電極を用いて迷走神経を刺激することを含む。迷走神経の捕捉を検証することは、特に非カフ電極配置において望ましい。迷走神経の捕捉を検証することはまた、カフ電極配置および非カフ電極配置の双方における自動的漸増に適切であり得る。

迷走神経の分枝は反回神経であり、該反回神経は喉頭筋を神経支配している。迷走神経は、反回神経が迷走神経から分岐する位置よりも頭方の刺激部位において刺激される。この刺激部位において迷走神経を捕捉する刺激は、この位置からの遠心性迷走神経連絡を増強し、反回神経を介して活動電位を伝播し、喉頭筋の活性化をもたらす。本主題の様々な実施形態は、遠心性迷走神経連絡を増強するために迷走神経の刺激を与え、植え込み処置の間に医師にフィードバックを提供するため、医師の追跡調査中に医師にフィードバックを提供するため、または植込み装置において間欠的に実施される自動漸増ルーチンにフィードバックを提供するために、喉頭筋の活性化を検出する。

本主題は、概して迷走神経の治療的刺激に言及する。ＶＳＴは、迷走神経連絡を増大させる刺激、迷走神経連絡を阻止または低減する刺激、迷走神経の一方向刺激（例えば、神経連絡に対して、遠心方向ではなく求心方向において著しく影響を与える刺激、または神経連絡に対して求心方向ではなく遠心方向において著しく影響を与える刺激）、または非一方向である刺激（例えば、神経連絡に対して求心方向および遠心方向の双方において著しく影響を与える刺激）を含み得る。従って、治療のために刺激電極から与えられるＶＳＴは、迷走神経捕捉が検証されるか、または前記治療が漸増された後に、遠心性迷走神経連絡を増強し得る。しかしながら、本主題は、迷走神経捕捉を検証し、次いで遠心性迷走神経活性を増強しないＶＳＴを提供するために用いられてもよい。例えば、前記装置は、迷走神経捕捉が検証された後に、遠心性迷走神経活性を阻止するように、または求心性迷走神経活性を一方向に増強するＶＳＴを与えるように、構成されてもよい。迷走神経捕捉を検証するために用いられるパラメータは、ＶＳＴが求心性連絡または遠心性神経連絡を一方向または非一方向のいずれかに増大させるように構成されているか、または、ＶＳＴは遠心性神経連絡、求心性神経連絡、または遠心性および求心性神経連絡の双方を阻止または低減するように構成されているかについて、適当なＶＳＴパラメータを判定するために用いられ得る。

迷走神経は、様々な刺激閾値で漸加される多数の神経経路を備えた複雑な生理学的構造である。迷走神経の刺激に対する様々な生理反応は、ＶＳＴ強度の様々な閾値に関連する。例えば、図１は図の左側から右側に向かって増大するＶＳＴ強度を示しており、さらにＶＳＴに対する様々な生理反応を生じる強度閾値を示している。ＶＳＴは、ＶＳＴが生理反応「Ｂ」をもたらす強度より低い強度において生理反応「Ａ」を引き起こし、生理反応「Ｂ」は、ＶＳＴが生理反応「Ｃ」を引き起こす強度より低いＶＳＴ強度で起こる。別の方法で述べると、ＶＳＴは、一定レベルに達した後に、反応「Ａ」をトリガし、より高い強度に達した後に、反応「Ａ」に加えて、反応「Ｂ」をトリガし、さらに高い強度を到達した後に、反応「Ａ」および「Ｂ」に加えて、反応「Ｃ」をトリガする。

低ＶＳＴ強度における生理反応は、ＨＦのような心疾患に対して治療上有効な結果を有する。低ＶＳＴ強度はまた、他の疾患に対しても治療上有効な結果を有し得る。これらの反応は、これらの治療のための経路を媒介または提供する。低ＶＳＴ強度においてＨＦに有用であるそのような反応の例としては、抗炎症反応、抗交感神経反応、および抗アポトーシス反応、ならびに一酸化窒素（ＮＯ）の増大が挙げられる。より高いＶＳＴ強度における生理反応は望ましくないことがある。患者がＶＳＴを許容する能力を低下させ得るより高いＶＳＴ強度に対する反応の例としては、心拍数の低下、房室（ＡＶ）伝導の延長、血管拡張および咳嗽が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくともこれらの反応のうちのいくつかは、一部の治療には望ましいが、他の治療には望ましくないことがある。限定ではなく例として、心拍数を低下させるか、またはＡＶ伝導を延長するＶＳＴは、一部の心疾患を治療するのには望ましいが、他の心疾患には望ましくないことがある。ＶＳＴの強度は、刺激信号のパラメータを調整することによって調整され得る。例えば、前記信号の強度を増大するために、前記信号の振幅（例えば電流または電圧）が増
大され得る。振幅の代わりに、または振幅に加えて、他の刺激パラメータが調整されてもよい。例えば、刺激強度は、刺激信号の周波数（例えば刺激パルスの周波数）、刺激バースト周波数（例えば、バーストを開始するためのバースト周波数において複数のバーストが与えられ、各バーストは複数のパルスを含む）、パルス幅および／またはデューティサイクルに応じて変化し得る。典型的な迷走神経刺激は、０．１〜１０ｍＡを超える信号振幅と、約１〜５０Ｈｚの周波数を有し得る。

図２は図の左側から右側に向かって増大するＶＳＴ強度を示しており、捕捉を判定するために用いることができ、かつ下方境界として、または下方境界を判定するためにさらに用いることができる喉頭振動反応に対する強度閾値をさらに示している。迷走神経捕捉閾値は、喉頭振動を用いて迷走神経の捕捉を確認することによって設定され得る。刺激パラメータは、喉頭振動を引き起こした刺激パラメータに基づいて設定され得る。例えば、ＶＳＴ強度を増大するために刺激信号の振幅が増大される場合に、１．０ｍＡが喉頭振動を引き起こしたならば、次に、ペーシング振幅は、喉頭振動閾値振幅よりオフセット値（ｘ
ｍＡ）だけ高く設定される（例えば１ｍＡ＋ｘ ｍＡ）か、または喉頭振動閾値の係数として設定され得る（例えば、１ｍＡ×係数）。加えて、いくつかの実施形態はＶＳＴに上方境界を配置してもよい。前記上方境界は、咳嗽または望ましくない筋刺激のような、刺激に対する検出された望ましくない反応に基づき得る。

本主題の実施形態は、喉頭筋の活動を検出するために筋電図（ＥＭＧ）センサを用いる。いくつかの実施形態は、迷走神経刺激を確認するために筋電図センサと共に、多重センサ法を用いる。例えば、加速度計を、同一の時間ウィンドウにおいて、異なる帯域幅で動作させて用いることができる。

図３は、概して、右迷走神経１００と、右迷走神経から分岐して気管１０３の付近において喉頭筋１０２を神経支配する反回神経１０１とを示している。左迷走神経（図示せず）と、左迷走神経から分岐して気管付近において喉頭筋を神経支配する反回神経（図示せず）も存在する。喉頭筋における活動を筋電図で感知することによって迷走神経の捕捉を検証できることを、右および／または左迷走神経刺激とともに用いてもよい。反回神経は喉頭筋の尾方の位置で迷走神経から分岐し、次いで頭方に折り返して(loops back)、喉頭筋を神経支配する。このループは、迷走神経刺激パルスの時間と、喉頭筋の活性化の時間との間の潜時を提供する比較的長い神経経路である。この潜時のために、喉頭の活性化は、刺激アーチファクトによって鈍化されることなく、パルス後に筋電図センサによって測定され得る。さらに、前記ループは、迷走神経刺激部位と喉頭筋との間の距離を調整するための選択肢を提供する。例えば、図３に示した実施形態では、喉頭筋における活動の検出を向上し、かつ刺激パルスからの干渉の可能性を低減するために、刺激電極は、反回神経が迷走神経から分岐する地点１０５に比較的近い刺激部位１０４において迷走神経を刺激するために配置され得、かつ筋電図センサは、迷走神経に沿って喉頭筋に近接した筋電図感知部位１０６に配置され得る。刺激電極および筋電図センサは同一のリード上にあり得る。

迷走神経はＡ線維、Ｂ線維およびＣ線維を含む。Ａ線維は、直径約５〜２０μｍであり、約０．０８〜０．３３ｍｓ／ｃｍの速度で神経反応を伝導する。Ｂ線維は、直径約１〜５μｍであり、約０．３３〜１．６７ｍｓ／ｃｍの速度で神経反応を伝導する。Ｃ線維は、直径約０．２〜１．５μｍであり、約８．１６〜２２．３６ｍｓ／ｃｍの速度で神経反応を伝導する。２０１１年６月９日出願の「Methods and Apparatus for Controlling Neurostimulation Using Evoked Responses」と題された米国特許出願第１３／１５６８７
９号は、参照により本願に余すところなく援用される。大きな線維ほど、小さな線維よりも低い刺激閾値を有する。したがって、Ａ線維は最も低い刺激閾値を有する。迷走神経のＡ線維はまた体性線維であり、それらのうちの一部は、喉頭筋を神経支配する反回神経へ
と分岐している。

喉頭筋を神経支配する１０μｍのＡ線維について、０．１７ｍｓ／ｃｍの伝導速度を仮定し、迷走神経の刺激された位置から反回神経へ、そして喉頭筋に戻るまでの移動距離を５０〜６０ｃｍと仮定すると、喉頭筋は、迷走神経が刺激された後、約８．３３〜１０ｍｓで活性化するであろう。したがって、迷走神経刺激に対する喉頭筋の反応は、比較的長い移動距離のために、比較的長い潜時を有する。刺激部位から喉頭筋までの実際の距離は、刺激部位の位置および患者特有の解剖学的構造に依存するであろう。例えば、より長い首を有するより長身の人は、より長い反回神経を有し得る。患者に特有な解剖学的差異を考慮するために、患者特有のテンプレートが開発され得る。

図４Ａおよび図４Ｂは、ＥＮＧ信号（図４Ａ）を筋電図信号（図４Ｂ）と比較して、迷走神経パルスに対する喉頭筋活動の潜時を示している。迷走神経パルス１０７は時間０で生じる。Ａ線維反応およびＢ線維反応の双方を含む、前記パルスに対する誘発された神経反応１０８は迷走神経ＥＮＧセンサ（上）によって検出され、パルスに対する喉頭筋の反応を示す筋電図は筋電図センサによって検出される。示したように、喉頭筋の活動は、迷走神経パルスの送達後約１０ｍｓで生じる。

いくつかの実施形態は多数のリード形態および記録ベクトルを用いる。例えば、いくつかの実施形態は、四極リードのような多極性リードを使用した双極電極配列を用いる。いくつかの実施形態はリード上で３つの電極を使用した三極電極配置を用い、これは刺激アーチファクト制御を向上し得る。いくつかの実施形態は、単極電極配列を用い、その場合、パルス発生器上の電極とリード上の電極とが刺激ベクトルを提供する。いくつかの実施形態は、右迷走神経を刺激するために配置された右リードと、左迷走神経を刺激するために配置された左リードとを用いて、両側の迷走神経刺激を送達する。右迷走神経が刺激されるときには、左リードは喉頭活動を感知するために用いられ、左迷走神経が刺激されるときには、右リードは喉頭活動を感知するために用いられる。

図５〜図８は、迷走神経を刺激し、筋電図信号を用いて喉頭筋の活動を記録するために電極を配置するための様々な実施形態を示している。図５は、迷走神経１００と、前記迷走神経から分岐して気管１０３の付近において喉頭筋１０２を神経支配する反回神経１０１とを示しており、さらに神経カフ実施形態を示している。リード１１０は神経カフ１１１によって迷走神経１００に取り付けられている。また、前記神経カフは、迷走神経を刺激し、かつ喉頭筋の活動を表わす筋電図信号を記録するために用いられる電極を備える。迷走神経が捕捉されている場合には、神経カフ１１１からのパルスは、迷走神経において、遠心神経活動を、反回神経を介して喉頭筋まで刺激する。いくつかの実施形態において、前記神経刺激電極は筋電図信号を記録するために用いられる。迷走神経を刺激するために用いられる同一の電極が筋電図活動を記録するために用いられてもよい。いくつかの実施形態は、刺激中における感知を無効にし、次いで迷走神経刺激に対する喉頭筋の誘発反応によってもたらされる筋電図アーチファクトを感知する自動捕捉ルーチンを実施する。いくつかの実施形態では、前記神経カフは、迷走神経を刺激するために用いられる第１セットの電極を備え、かつ筋電図信号を記録するために用いられる第２セットの電極を備える。いくつかの実施形態では、第１セットの電極と、第２セットの電極とは互いに排他的である。いくつかの実施形態では、第１セットの電極および第２セットの電極は、迷走神経の刺激および筋電図活動の記録の双方に用いられる少なくとも１つの共通電極を備える。

図６Ａは、記録電極１１２Ａと、反回神経が迷走神経１００から分岐する位置１０５に近いより尾方位置に配置された刺激電極１１３Ａとを備えた神経カフ実施形態を示す。刺激部位における刺激電極１１３Ａの位置は、反回神経が迷走神経から分岐する位置の頭方
である。刺激電極１１３Ａおよび記録電極１１２Ａはリード１１０Ａ上に位置する。例示した刺激電極１１３Ａは、神経カフの一部である。記録電極１１２Ａは、リード１１０Ａの先端部上に位置する。迷走神経が捕捉されている場合には、神経カフからのパルスは、遠心神経活動を、迷走神経において反回神経を介して喉頭筋まで刺激し、記録電極は迷走神経パルスによって引き起こされた喉頭筋における活動を検出することができる。刺激電極のより下方（より尾方）の位置により、刺激電極と記録電極との間の距離が大きくなり、干渉の危険性を低減すると考えられる。

図６Ｂは、記録電極１１２Ｂと、反回神経が迷走神経１００から分岐する位置１０５により近い、より尾方の位置に配置された刺激電極１１３Ｂとを備えた神経カフ実施形態を示す。刺激部位における刺激電極１１３Ｂの位置は、反回神経が迷走神経から分岐する位置の頭方である。刺激電極１１３Ｂおよび記録電極１１２Ｂはリード１１０Ｂ上に位置する。例示した刺激電極１１３Ａは、神経カフの一部である。刺激電極１１３Ｂは、リード１１０Ｂの先端部上に位置する。迷走神経が捕捉されている場合には、神経カフからのパルスは、遠心神経活動を、迷走神経において反回神経を介して喉頭筋まで刺激し、かつ記録電極は迷走神経パルスによって引き起こされた喉頭筋における活動を検出することができる。刺激電極のより下方（より尾方）の位置により、刺激電極と記録電極との間により大きな距離が置かれ、干渉の危険性を低減すると考えられる。

図７は、刺激電極および記録電極が迷走神経に近接した頚動脈鞘１１６内に配置された鞘内（ｉｎｔｒａｓｈｅａｔｈ）リード実施形態を示す。頚動脈鞘１１６は、首部において頚動脈および関連する構造を包囲する線維性結合組織を指す。頚動脈鞘１１６は頚動脈、内頚静脈および迷走神経を収容している。舌咽神経および副神経は頚動脈鞘１１６の上部部分を通り、舌下神経は頚動脈鞘１１６内またはその付近を通過している。内頚静脈１１４、迷走神経１００および頚動脈１１５は、頚動脈鞘１１６内に見られる生理学的構造である。記録電極１１７は、ほぼ喉頭筋のレベル付近の頚動脈鞘１１６内に配置されており、刺激電極１１８は、より尾方であるが、反回神経が迷走神経から分岐する位置よりは依然として頭方である迷走神経の付近に配置される。迷走神経が捕捉されている場合には、神経カフからのパルスは、遠心神経活動を、迷走神経において反回神経を介して喉頭筋まで刺激し、かつ記録電極は喉頭筋における活動を検出することができる。前記記録電極および刺激電極は同一のリード上にあり、そのリードによって頚動脈鞘内に送り込まれる。

図８は、刺激電極および記録電極が迷走神経に近接した内頚静脈内に配置された血管内実施形態を示している。記録電極１１７は、ほぼ喉頭筋１０３のレベル付近の内頚静脈１１４内に配置されており、刺激電極１１８は、より尾方であるが、反回神経１０１が迷走神経１００から分岐する位置１０５よりは依然として頭方である迷走神経１００の付近に配置される。迷走神経を捕捉している場合には、神経カフからのパルスは、遠心神経活動を、迷走神経において反回神経を介して喉頭筋まで刺激し、かつ記録電極は喉頭筋における活動を検出することができる。前記リードは、拡張型ステント状装置１１９のような固定システムを用いて、血管内に固定されている。前記固定システムは、電極の位置を迷走神経に近接した血管壁に対して、迷走神経を刺激し、結果として生じた喉頭筋の活動を検出するのに所望の頸管領域において維持するように機能することができる。

図９〜図１０は、迷走神経が刺激され、迷走神経連絡を反映するＥＮＧ信号は迷走神経の周りの神経カフを用いて記録され、喉頭筋活動の筋電図信号は、喉頭筋上に経皮的に配置されたニードル筋電図センサと、迷走神経の隣の頚動脈鞘内に植え込まれたリード筋電図センサとを用いて記録された実験の結果を示している。刺激およびリード筋電図記録は、迷走神経のすぐ隣の頚動脈鞘内に植え込まれた同一の多極性リードから行われた。ＥＮＧ信号および筋電図信号は、パルス１２０およびパルス１２０に対する反応１２１の表示
を示している。図９は３つの神経刺激パルスを示しており、図１０は単一パルスの接近図である。図に示すように、筋電図信号は、迷走神経および反回神経を介して活動電位を伝播するために掛る潜時だけ遅延しているが、ＥＮＧ信号に関連しており、喉頭筋活動の筋電図が迷走神経捕捉の信頼できる指標であることを示している。更に、リードに基づく筋電図センサは、ニードル筋電図センサと厳密に一致しており、リードに基づく筋電図センサもまた喉頭神経活動の信頼できる指標であり、よって迷走神経捕捉の信頼できる指標であることを示している。

刺激パルスが後電位または分極を有して与えられると、容量性二重層のチャージが生じる。このチャージを除去するためにリチャージパルスが与えられ得る。しかしながら、記録電極は、迷走神経刺激パルス後約１０ｍｓの感知ウィンドウにおいて、喉頭筋からの筋電図信号を感知するために用いられる。感知ウィンドウの正確なタイミングは患者特有の解剖学的構造および刺激電極の位置に依存し得る。様々な実施形態は、感知ウィンドウ内の喉頭筋の感知と干渉することなく、刺激パルス後にリチャージを提供する。

一実施形態によれば、筋電図センサを用いて喉頭活動を感知するための感知ウィンドウの前に、リチャージを完了するために、能動的リチャージフェーズが用いられる。例えば、カソード刺激フェーズの後に、感知ウィンドウの前に完了する能動アノード刺激リチャージフェーズが続く。一実施形態において、リチャージパルスは、図１１Ａに概して示すように、カソードの刺激フェーズに対して、振幅（Ｉ_１≒ｌ_２）およびパルス幅（ＰＷ_１≒ＰＷ_２）において等しいが、反対の極性である。

一実施形態によれば、受動的リチャージフェーズは、筋電図センサを用いて喉頭活動を感知するためのウィンドウを提供するために停止され、次に、該リチャージフェーズを終了するために前記ウィンドウ後に再開される。例えば、カソード刺激フェーズの後に、受動的アノード刺激リチャージフェーズが続く。受動的リチャージフェーズは、概して、図１１Ｂにおいて、刺激パルスＰＷおよび遅延に続く指数波形によって示されている。前記リチャージフェーズは、喉頭活動が予想される期間の間に感知ウィンドウを提供するために、必要により停止される。感知ウィンドウが完了した後、受動的アノード刺激リチャージフェーズが再開され完了する。

一実施形態によれば、筋電図センサは、０〜５００μＶのおおよその範囲内にある振幅を感知するケーブルであり、１０〜２００Ｈｚのおおよその範囲を備えた帯域幅を有する。しかしながら、本主題は特定の範囲の振幅または帯域幅に限定されない。前記検出は感知信号からのパラメータをテンプレートと比較することによって行われ得る。いくつかの実施形態において、植え込みを行う医師は、装置を植え込んだ後にテンプレートを作成する。いくつかの実施形態において、医師は追跡調査来院の間にテンプレートを作成する。テンプレートを作成する際、筋電図信号は、その事象を迷走神経捕捉事象として知らせる(flag)ための信号偏向について監視される。多くの迷走神経捕捉事象は、テンプレートを提供するため、および迷走神経刺激パルス後の喉頭筋活動を感知するための感知ウィンドウのタイミングを提供するために、平均されるか、または他の場合には処理され得る。信号平均化法は、大多数のパルスが迷走神経を捕捉することを示すために用いられ得る。孤立パルスが喉頭筋において検出可能な活動を生じたことを示す必要はない。

いくつかの実施形態によれば、センス増幅器は刺激パルスの間には無効にされる。前記増幅器の利得およびフィルタ特性は、活動中の喉頭筋の筋電図を表わす小さな信号を検出するのに適当である。いくつかの実施形態は、振幅およびタイミングは植込み位置、首の長さなどのために若干変化し得るので、前記センサを各患者に対して較正する。

信号処理は、喉頭筋の活性化を他の筋活動（例えば首の運動）と区別することができる
と予想される。しかしながら、喉頭活動感知のいくつかの実施形態は、患者が他の筋肉からの干渉をまだ受けていないときに実施される。患者の運動は植え込み処置中には問題にならず、患者はさらに追跡調査診断の間には横臥するように指示され得る。捕捉検出を自動的に実施するように構成された植込み装置実施形態において、前記装置は、活動または運動または音声を感知し、かつ前記活動または運動または音声が閾値レベルを超えている場合には、捕捉検出ルーチンを無効にするか、あるいは筋電図信号を記録するための状況を提供するように構成され得る。

様々な実施形態は、外来環境(ambulatory setting)において刺激用量を増大するために捕捉検出を用いる。例えば、閾値捕捉ルーチンは外来患者に対して実施され得る。前記ルーチンは、医師によって、患者によって、またはスケジュール、期間、もしくは感知された活動または事象に基づいて自動的に、トリガされ得る。例えば、前記閾値は、リードの移動、電極−組織界面の変化、および刺激信号に対する神経学的な慣れのために、経時的に変化してもよい。刺激の用量は、刺激閾値の変化を考慮するために増大され得る。

様々な実施形態は、２０１１年６月９日出願の「Methods and Apparatus for Controlling Neurostimulation Using Evoked Responses」と題された米国特許出願第１３／１５
６８７９号に記載されているように、筋電図の強度をＢ線維捕捉および治療の提供に関連付ける。前記特許文献は、参照により本願に余すところなく援用される。Ａ線維を捕捉するための刺激閾値と、Ｂ線維の捕捉によって標的生理作用を効果的に調節するための刺激閾値との間において、ほぼ一定の関係が確認され得ると考えられる。前記刺激強度は喉頭筋を活性化するのに必要とされる最低刺激強度である。初期誘発筋反応を提供するための初期刺激閾値が決定されると、Ｂ線維を治療的に刺激するための刺激強度は、前記初期刺激閾値と、確認されたほぼ一定の関係とを用いることによって決定されるレベルに設定される。初期誘発筋反応は、刺激強度が低い初期レベルから増大するにつれて検出可能になり始める誘発筋反応である。初期刺激閾値は初期誘発筋反応を生じる刺激強度である。一実施形態において、前記ほぼ一定の関係は、患者集団を用いて定量的に確立される。次に、前記初期刺激閾値と、確立されたほぼ一定の関係とを用いて、患者に施される迷走神経刺激療法のための刺激強度が設定される。

漸増ルーチンおよび捕捉検出ルーチンは、医師によって手動でトリガされ得るか、患者によって手動でトリガされ得るか、または、プログラムされたスケジュールに従って、時間間隔に従って、もしくは検出された事象に従って、自動的にトリガされ得る。刺激が迷走神経を捕捉していないことが判定された場合には、漸増がトリガされ得る。

迷走神経の捕捉を確認するために、装置実施形態は、通常モードと漸増モードとの間で切り替わり、かつ通常モードと確認モードとの間で切り替わる。漸増は確認より高い優先順位を有し、確認は通常モードより高い優先順位を有する。漸増／確認の実施は、検出した事象または感知した状況によって、ゲート制御されるか、または中断されるか、または阻止されるか、または遅延され得る。例えば、漸増／確認は、不整脈、姿勢センサ値、睡眠センサ値、活動センサ値、検出された無呼吸または検出された不規則な呼吸の検出によってゲート制御されるか、または中断されるか、または阻止されるか、または遅延され得る。

本願において、漸増とは、刺激の用量を、最終的には治療上または予防上に有効であるレベルまで調整するプロセスを指す。漸増手順は、植え込み処置中、または追跡調査の臨床的来院の間、または、患者が臨床状況から離れて通院中である間に行われ得る。前記漸増は、医師によって制御されてもよいし、装置のプログラミングに基づいて自動的に制御されてもよい。前記用量は、所与の時間フレームにおける神経刺激の量または強度を含み、また神経刺激が一定期間にわたって送達される回数を含む。神経刺激の強度は、神経刺
激の振幅、デューティサイクル、継続時間、および、または周波数、または一定期間中に生じる神経刺激事象の数のような調整パラメータによって調整され得る。

図１２は、間欠的神経刺激（ＩＮＳ）の表示を示している。図は、刺激がＯＮである間隔、すなわち１つの刺激パルスまたは１組のグループ化された刺激パルス（すなわちバースト１２２）が与えられるときと、刺激がＯＦＦである間隔、すなわち刺激パルスが与えられないいときとが、交互に起こる神経刺激の時間的経過を図式で示している。したがって、例えば、いくつかの実施形態は、図１２に示した神経刺激バースト内において複数の単相パルスまたは二相パルスを与える。バースト１２２内で与えられるパルスは、あるパルス周波数で与えられ得る。これらのパルスはまた振幅も有する。パルス周波数およびパルス振幅の双方は、神経刺激療法の用量に影響を与える。刺激ＯＮ間隔の継続時間は、時に刺激継続時間またはバースト継続時間と称される。バースト継続時間も神経刺激療法の用量に影響を与える。刺激ＯＮ間隔の開始は時間的基準点のＮＳ事象である。続くＮＳ事象間の時間間隔はＩＮＳ間隔である。ＩＮＳ間隔は時に刺激期間またはバースト期間１２３と称される。バースト期間１２３、またはある期間にわたって起こる神経刺激事象の数もまた、神経刺激の用量に影響を与える。神経刺激の適用が間欠的である場合、刺激継続時間（すなわちはＯＮ間隔）は、神経刺激が適用されている刺激期間未満（すなわちＩＮＳ間隔）である。ＩＮＳのＯＦＦ間隔の継続時間は、ＯＮ間隔およびＩＮＳ間隔の継続時間によって決定される。ＩＮＳ間隔に対するＯＮ間隔の継続時間（例えば比として示される）は、時にＩＮＳのデューティサイクルと称される。

医師または臨床医は、刺激強度を制御するために、１つ以上の神経刺激パラメータの調整を制御し得る。例えば刺激電極が迷走神経の付近に植え込まれる植え込み手順の間に、医師または臨床医は、所望の生理学的効果を提供する神経標的の閾値刺激を提供するように電極を適切に配置するために、刺激パラメータを調整して刺激強度を調整するように、前記刺激をプログラムし得る。所望の生理学的効果は、様々な実施形態によれば、迷走神経の刺激によって、喉頭神経が迷走神経から分岐する位置の頭方に引き起こされる喉頭振動である。医師または臨床医は、電極の移動、電極／組織界面のインピーダンスの変化などを考慮するために、追跡調査来院の間に植込み型神経刺激装置を再プログラムしてもよい。追跡調査来院の間に、医師または臨床医は、所望の生理反応を提供する神経刺激強度を判定するために、１つ以上の神経刺激パラメータの調整を制御して刺激強度を制御してもよい。漸増ルーチンは、概して図１４に示すように、外来患者に植え込まれた植込み型神経刺激装置のための自動プロセスであり得る。自動漸増ルーチンは、患者からの信号によって、または医師または臨床医によって、手動でトリガされ得る。自動漸増ルーチンは、スケジュールをプログラムすることによって、または感知した事象によって、自動的にトリガされ得る。

図１３は、所定のパラメータセット（例えば、パラメータセット１からパラメータセットＮ）によって次第に増大させることによって漸増ルーチンを制御するように、刺激制御回路によって作動可能である命令１２５を含む、様々な実施形態に従ったメモリ１２４を示している。前記パラメータセットにおいて、各セットは刺激療法の刺激用量または強度を徐々に変化（増大または減少）させる。このメモリは、以下で議論するパラメータ調整器として機能し得る図１４の治療漸増／調整モジュール１２６の一部として示され得る。前記メモリは複数の神経刺激パラメータセットを含んでいてもよく、各セットは神経刺激のためのパラメータ値の一意的な組合せを含んでおり、パラメータ値の各一意的な組合せは、神経刺激療法を一定強度レベルで提供するように定義されている。前記命令は、治療が所望の長期強度になるまで治療の強度を変化（増大または減少）させるために、複数の神経刺激パラメータセットによって、スケジュールに従って増大させるための命令を含んでいる。様々な実施形態は、所望の治療強度レベルを提供する治療パラメータ（例えば振幅、パルス幅、デューティサイクル）の望ましい組合せを自動的に見出す神経刺激ルーチ
ンを提供する。

図１４は、治療調整モジュールとも称され得る治療漸増モジュール１２６の実施形態を示している。様々な実施形態によれば、刺激制御回路は、刺激特性１２７のうちのいずれか、または任意の組合せを設定または調整するように適合されている。刺激特性の例としては、刺激信号の振幅、パルス幅、デューティサイクルおよび周波数が挙げられる。刺激出力回路のいくつかの実施形態は、所定の振幅、パルス幅、デューティサイクルおよび周波数を有する刺激信号を生成するように適合されており、さらに、制御装置からの制御信号に応答して、振幅、パルス幅、デューティサイクルおよび周波数のうちの少なくとも１つを修正するように適合されている。

治療調整モジュールとも称される治療漸増モジュール１２６は、電極セットまたは電極構成を変更するように、または刺激部位１２８を変更するように、例えば神経標的に用いられる刺激電極を変更する、または神経刺激のための神経標的を変更するように、プログラムされ得る。例えば、一つの神経標的を刺激するために異なる複数の電極を用いることができ、また異なる複数の神経標的を刺激するために異なる複数の電極を用いることができる。神経標的に対して望ましく低い刺激閾値は、その神経標的を刺激するために異なる電極セット／形態を用いて判定され得る。異なる複数の神経標的としては、右左の迷走神経のような異なる神経経路が挙げられ得る。異なる複数の神経標的は、神経経路に沿った異なる位置（例えば頚部迷走神経に沿ったより尾方またはより頭方の標的）を含み得る。迷走神経の捕捉を確認するために与えられる神経刺激は、ＶＳＴの間に与えられるのと同一の刺激であってもよいが、必ずしも同一の刺激である必要はない。例えば、ＶＳＴは、神経連絡を刺激する刺激、または神経連絡を阻害する刺激を含み得る。したがって、交感神経反応を誘発する刺激は、迷走神経における副交感神経連絡の阻害に関わり、また副交感神経反応を誘発する刺激は、迷走神経における副交感神経連絡の刺激に関わり得る。

治療漸増モジュール１２６は、刺激ベクトル１２９を変更するようにプログラムされ得る。ベクトルとしては、電極間の刺激ベクトル、またはトランスデューサーに対する刺激ベクトルが挙げられ得る。例えば、２つの電極間の刺激ベクトルは逆転させることができる。電極のより複雑な組合せは、複数の電極の間またはそれらの中において、より可能性のある刺激ベクトルを提供するために用いられ得る。

治療漸増モジュール１２６は、メモリに格納された、刺激ルーチンまたはスケジュール１３０のような刺激命令に従って、神経刺激を制御するようにプログラムされ得る。神経刺激は、所定周波数の一連の刺激パルスである刺激バーストで与えられ得る。刺激バーストは、バースト継続時間と、バースト間隔とによって特徴付けられ得る。バースト継続時間はバーストが続く時間である。バースト間隔は、連続するバーストの開始の間の時間によって識別され得る。プログラムされたバーストのパターンは、バースト継続時間およびバースト間隔の任意の組合せを含み得る。１つのバースト継続時間およびバースト間隔の単純なバーストパターンが、プログラムされた期間にわたって周期的に継続し得るか、またはより複雑なスケジュールに従い得る。前記プログラムされたバーストのパターンは、より複雑になり、多数のバースト継続時間およびバースト間隔のシーケンスから構成され得る。前記プログラムされたバーストのパターンは、デューティサイクルによって特徴付けられ得る。デューティサイクルとは、一定時間にわたる神経刺激ＯＮと、一定時間にわたる神経刺激ＯＦＦとの繰り返しサイクルを指す。デューティサイクルはＯＮ時間およびサイクルタイムによって規定され、したがってＯＮ時間／サイクルタイムの単位を有し得る。いくつかの実施形態によれば、制御回路は、刺激回路構成によって生成される神経刺激を、刺激信号の各パルスを開始することによって制御する。いくつかの実施形態において、刺激制御回路は刺激信号パルス列を開始する。前記刺激信号は、所定周波数およびバースト継続時間の一連のパルスを生成することによって、制御装置回路構成からのコマン
ドに応答する。パルス列の所定周波数およびバースト継続時間はプログラム可能であり得る。パルス列におけるパルスのパターンは、１つのバースト継続時間およびバースト間隔を有する単純なバーストパターンであってもよいし、または多数のバースト継続時間およびバースト間隔を有するより複雑なバーストパターンに従ってもよい。いくつかの実施形態において、刺激制御回路は、神経刺激セッションを開始し、かつ神経刺激セッションを終了するように、刺激出力回路を制御する。制御回路の制御下における神経刺激セッションのバースト継続時間はプログラム可能であり得る。制御装置はまた、神経刺激を停止することが望ましいと判定される１つ以上の感知されたパラメータまたは他の条件によって生成され得るような、割込み信号に応答して、神経刺激セッションを終了してもよい。

装置は、メモリに格納された、プログラムされた治療スケジュールまたはルーチンを含み、またプログラム可能な刺激スケジュールを実行するために用いられ得るクロックまたはタイマーをさらに備えてもよい。例えば、医師は、時刻に基づいて、治療の１日／１週間のスケジュールをプログラムすることができる。刺激セッションは、第１のプログラムされた時間に開始し、第２のプログラムされた時間で終了し得る。様々な実施形態は、使用者によってトリガされる信号に基づいて、刺激セッションを開始および／または終了する。様々な実施形態は、感知したデータを用いて、刺激セッションを有効および／または無効にする。

様々な実施形態によれば、前記刺激スケジュールは、神経刺激療法が与えられる時間間隔または期間を指す。スケジュールは、開始時間および終了時間によって、または開始時間および継続時間によって、定義され得る。様々なスケジュールが治療を周期的に与える。限定ではなく例として、装置は、毎日、午前０時から午前２時まで治療を与える、または６時間毎に１時間の治療を与える、または１日当たり２時間の治療を与える治療スケジュールによって、またはより複雑なスケジュールに従って、プログラムされ得る。様々な装置実施形態は、感知された運動期間、患者の休息または睡眠、特定の位置／姿勢、低い心拍数レベルなどの有効化条件を条件として、プログラムされたスケジュールに従って治療を施す。例えば、前記刺激は、刺激を有効にする検出された事象に基づいて、心周期に同期され得る。前記治療スケジュールはまた、刺激がどのように送達されるかを指示することもできる。

いくつかの実施形態は、１つ以上の刺激パラメータをＯＦＦから、ＯＮ部分の開始時におけるプログラムされた強度に増大させるためのランプアップ時間を変更するように構成される。デューティサイクルの開始時に急激な変化がなければ、患者はより高い刺激レベルを許容し得る。このランプアップ時間中に増大されるパラメータは、例えば、振幅、または刺激の強度に影響を与える他のパラメータまたは他のパラメータの組合せであり得る。

図１５は刺激パラメータを漸増するための実施形態を示している。参照番号１３１では、通常のＶＳＴが与えられる。参照番号１３２では、漸増するか、または捕捉を検証する時であるか否かが判定される。このタイミングは、スケジュール、患者によって制御されるトリガ、医師によって制御されるトリガ、または感知事象に基づき得る。漸増するか、または捕捉を検証する時間であることが判定された場合には、治療パラメータは参照番号１３３において無効にされ、漸増が参照番号１３４において開始される。漸増は自動的または半自動的であり得る。漸増ルーチンは参照番号１３５において実施される。参照番号１３６において、前記漸増ルーチンは、漸増が完了したかを判定される。漸増が完了した場合には、治療パラメータが参照番号１３７において有効にされる。他の場合には、漸増が終わるまで、漸増ルーチンは参照番号１３５において継続する。

図１６は、装置ハウジングまたはカン１３９と前記カンから延びるリード１４０とを備
えた植込み型医療装置１３８の実施形態を例として示しているが、これに限定するものではない。前記リードは、単極形態および双極形態を含む様々な刺激形態において用いられ得る多数の極を備える。前記リードは、患者の血管系を介して適所に供給されるように構成された血管内リードであってもよい。前記リードは皮下リードであってもよい。前記リードは、迷走神経に隣接して、または迷走神経を包囲して電極を提供するために、頚動脈鞘の内側または外側に位置し得る。前記リードは、刺激および記録を提供するために少なくとも１つのグループの電極を備える。例示したリードは２組の電極（ＡグループおよびＢグループ）を備える。電極の各グループは１つ以上の電極を備える。いくつかの実施形態において、前記装置は、刺激および／または感知ベクトルを変更するために異なる電極形態の間で切り替わるように構成されている。一方の電極のグループは喉頭筋活動を感知するために用いられ、他方の電極のグループは迷走神経を刺激するために用いられる。しかしながら、本主題は特定の電極の数または電極のグループ化に限定されない。いくつかの実施形態において、所望の刺激／感知ベクトルを提供するために、リード上の異なるグループからの電極が用いられてもよい。カン１３９は電極として機能し得る。いくつかの実施形態において、２つ以上の電極がカン１３９上に位置してもよい。

図１７は、電極構成の各々に対する閾値を見出すためのルーチンの実施形態を示している。例示したルーチンは、一定期間にわたって神経刺激療法の強度を増大する。前記強度は増分１４０で増大される。例示する実施形態において、閾値判定ルーチン１４１は、喉頭振動反応のような神経刺激に対する下方境界の生理反応を検出するために実施される。様々な実施形態において、副作用検出ルーチン１４２は神経刺激に対する上方境界の生理反応（例えば咳嗽）を検出するために実施される。いくつかの実施形態は、神経刺激に対する所望の生理反応または望ましくない生理反応を検出するために、一定期間にわたってＮＣＴ治療の強度を低減する。

様々な実施形態は、筋電図センサを用いて喉頭振動を検出する。喉頭振動は迷走神経捕捉を確認する望ましい生理反応である。いくつかの実施形態は、センサを用いて望ましくない反応（例えば、咳嗽または横隔神経捕捉）を検出する。前記センサは、標的神経を刺激するために用いられる植込み型神経刺激器のような植込み型装置の一部であり得る。いくつかの実施形態では、前記センサは、プログラマー／ＰＳＡ（ペーシングシステム分析器）または他の外部システムの一部である。いくつかの実施形態は、生理反応がＮＣＴに起因するかを判定するために、神経刺激バーストのタイミングを生理反応のタイミングに関連づける。いくつかの実施形態は、患者または医師からのフィードバックを用いる。例えば、疼痛評価または他の尺度を有するクリッカーパッドを用いて、患者が、その刺激が咳嗽もしくは横隔神経捕捉または前記刺激に対する他の望ましくない生理反応を提供するかに関するフィードバックを提供することを可能にする。前記アルゴリズムは、プログラマー内、植込み型装置内、またはプログラマーおよび／または植込み型装置と通信するように構成された外部装置内、例えば患者管理システム内において、実行され得る。

いくつかの実施形態は、リード移動および／または治療の最適化を考慮するのに適切であり得るように、前記アルゴリズムを周期的にまたは間欠的に繰り返す。前記システム（例えば装置またはプログラマー）は、前記アルゴリズムを自動的に開始するようにプログラムされ得る。いくつかの実施形態において、患者は、外部装置、または植込み型装置による信号（例えば磁気(magnet)または無線通信）を用いて、前記アルゴリズムを開始する。いくつかの実施形態では、医師または臨床医が前記アルゴリズムを開始する。

図１８〜図１９は、ＶＳＴを提供するのに適合したシステム実施形態を示しており、該実施形態は左迷走神経および右迷走神経の双方を刺激することができる両側システムとして示されている。前記リードは喉頭筋活動を表わす筋電図信号を感知するために用いられ得る。当業者は、この開示を読み、把握することにより、システムを右迷走神経のみを刺
激するように設計することもできるし、システムを左迷走神経のみを刺激するように設計することもできるし、システムを右左迷走神経の双方を刺激するように設計することもできることが分かるであろう。前記システムは、神経連絡を刺激する（迷走神経が刺激されると、副交感神経反応を提供する）ように、または神経連絡を阻害する（迷走神経が阻害されると、交感神経反応を提供する）ように設計され得る。様々な実施形態は、神経内の神経線維のいくつかの一方向刺激または選択的刺激を与える。図１８〜図１９は、迷走神経を刺激するためのリードの使用を示している。リードの代わりに無線技術を用いることができ、その結果、リードレス電極は、迷走神経を刺激するように適合され、さらにＶＳＴの制御に使用するために植込み型システムと無線通信するように適合される。

図１８は、ＩＭＤ１４３が患者の胸部に皮下または筋肉下に配置されており、リード１４４が迷走神経を刺激するように配置されているシステム実施形態を示している。様々な実施形態によれば、神経刺激リード１４４は、神経標的まで皮下を通され、神経標的を刺激するための神経カフ電極を有し得る。いくつかの迷走神経刺激リード実施形態は、神経標的に近接した管に血管内供給され、前記管内において電極を用いて神経標的を経血管的に刺激する。例えば、いくつかの実施形態は、内頚静脈内に配置された電極を用いて迷走神経を刺激する。他の実施形態は、気管内、内頚静脈の喉頭枝内、および鎖骨下静脈内から神経標的に神経刺激を送達する。前記神経標的は、超音波および光エネルギー波形のような他のエネルギー波形を用いて刺激することができる。いくつかの実施形態は、例えば例示したシステムに示したような植込み型装置のハウジング上に、リードレスＥＣＧ電極１４５を備える。これらのＥＣＧ電極は、例えば心拍数を検出するために用いることができる。図１９は、様々な実施形態に従った、心臓にＣＲＭ治療を提供するように配置されたリード１４６と、迷走神経において神経連絡を刺激および／または阻害するように配置されたリード１４４とを有する、患者の胸部に皮下または筋肉下に配置されたＩＭＤ１４３を示している。

図２０は、迷走神経刺激システム１４７の実施形態を示すブロック図である。例示したシステム１４７は、刺激電極１４８、刺激出力回路１４９、誘発反応センサ１５０、センサ処理回路１５１、誘発反応検出回路１５２、制御回路１５３および記憶回路１５４を含む。刺激電極１４８は、迷走神経を活性化するために神経刺激パルスを送達するのに適した１つ以上の位置において患者の体内に配置されることになっている１つ以上の刺激電極を備える。

誘発反応センサは上記で検討したような記録電極を備え得る。誘発反応センサ１５０は、神経刺激パルスによって誘発された生理学的事象である誘発反応を示す生理学的信号を感知するのに適した位置において、患者の体内または身体上に配置されることになっている。前記誘発反応センサは、神経刺激パルスによって誘発される喉頭筋活動を含む、誘発筋反応を感知するための喉頭活動センサを備える。センサ処理回路１５１は、誘発反応の検出に備えて生理学的信号を処理する。誘発反応検出回路１５２は、センサ処理回路１５１から処理された生理学的信号を受信し、処理された生理学的信号を用いて誘発反応を検出し、検出された誘発反応を表す１つ以上の反応信号を生成する。前記１つ以上の反応信号は、例えば、迷走神経が神経刺激パルスによって捕捉されているかについての情報および前記誘発反応の測定された特性についての情報を含む。制御回路１５３は、刺激強度を用いて、神経刺激パルスの送達を制御する。制御回路１５３は、１つ以上の刺激パラメータ（例えば振幅、パルス幅またはデューティサイクル）の調整によって刺激強度を調整するためのパラメータ調整器１５５を備える。一実施形態において、パラメータ調整器は、誘発反応検出回路１５２によって生成された１つ以上の反応信号を用いて、１つ以上の刺激パラメータを調整する。装置のためのプログラムされた命令を含むメモリの一部であってもよいし、またはメモリとは別個であってもよい記憶回路１５４は、前記誘発反応の１つ以上の波形の形態にある誘発反応と、前記誘発反応の１つ以上の特性パラメータとを格
納する。一実施形態において、記憶回路１５４は、検出された誘発反応に関連する刺激強度を格納する。システム１４７の回路は、この文書で検討する様々な機能を実施するようにプログラムされ得る。

図２１は、刺激電極１４８、刺激出力回路１４９、誘発反応センサ１５０、センサ処理回路１５１、誘発反応検出回路１５２、制御回路１５３および記憶回路１５４を備えた迷走神経刺激システム１５６の実施形態を示すブロック図である。

誘発反応検出回路１５２は生理学的信号を用いて、誘発反応を検出し、検出された誘発反応を表す１つ以上の反応信号を生成する。誘発反応検出回路１５２は検出タイマー１５６、比較器１５７、および測定モジュール１５８を備える。検出タイマー１５６は、誘発反応の検出のタイミングを制御する。そのようなタイミングの例は、指定されたスケジュールおよび誘発反応が検出されると予想される１つ以上の検出窓に従った検出の開始を含む。比較器１５７は、生理学的信号を１つ以上の検出閾値と比較することにより、誘発反応を検出する。一実施形態において、比較器１５７は、１つ以上の検出窓の間に生理学的信号を１つ以上の検出閾値と比較することにより、誘発反応を検出する。測定モジュール１５８は、前記誘発反応の１つ以上の特性パラメータを測定する。１つ以上の特性パラメータの例としては、誘発反応の振幅、誘発反応の幅、および誘発反応の周波数特性が挙げられる。様々な実施形態において、１つ以上の特性パラメータは、誘発反応のうちの１つから測定された各値であるか、または複数の誘発反応から測定された値の平均である。様々な実施形態において、１つ以上の反応信号の例としては、神経刺激パルスによる迷走神経の捕捉を宣言する捕捉検証信号、および誘発反応の１つ以上の特性パラメータを表す１つ以上の信号が挙げられる。

制御回路１５３は、１つ以上の反応信号を用いて、前記刺激パラメータのうちの１つ以上のパラメータを調整するパラメータ調整器１５５を備える。例示した実施形態において、パラメータ調整器１５５は感知パラメータ調整器１５９、感知調整タイマー１６０、刺激パラメータ調整器１６１および刺激調整タイマー１６２を含む。感知パラメータ調整器１５９は、誘発反応を検出するために比較器１５７によって用いられる１つ以上の検出閾値を調整する。感知調整タイマー１６０は、指定されたスケジュールに従って、かつ／またはユーザーコマンドに応答して、１つ以上の検出閾値の調整のタイミングを制御する。刺激パラメータ調整器１６１は、前記刺激パラメータの１つ以上を調整することによって刺激強度を調整する。刺激調整タイマー１６２は、指定されたスケジュールに従って、かつ／またはユーザーコマンド応答して、刺激強度の調整のタイミングを制御する。

図２２は、植込み型システム１６３の実施形態を示すブロック図である。植込み型システム１６３はＩＭＤ１６４および外部システム１６５を備える。外部システム１６５は、遠隔測定リンク１６６によってＩＭＤ１６４に通信可能に接続されている。外部システム１６５はユーザーインターフェース１６７を備える。ユーザーインターフェース１６７は提示装置１６８およびユーザ入力装置１６９を備える。例えば、提示装置１６８は、例えば、検出された誘発反応の波形、１つ以上の反応信号、１つ以上の測定された特性パラメータ、および／または刺激強度を表すための表示画面１７０を備える。ユーザ入力装置１６９は医師または他の介護者のような使用者からユーザーコマンドを受信する。ユーザーコマンドの例としては、この文書で検討するような、神経刺激パルスの送達を開始するユーザーコマンド、１つ以上の検出閾値の調整を開始するユーザーコマンド、刺激強度の調整を開始するユーザーコマンド、および自動捕捉検証を開始するユーザーコマンドが挙げられる。

一実施形態において、外部システム１６５は、ユーザーインターフェース１６７を含むプログラマーを備える。一実施形態において、外部システム１６５は、遠隔測定リンク１
６６によってＩＭＤ１６４と通信可能に接続された外部装置と、離れた場所にあり、かつ通信網を介して前記外部装置と通信可能に接続された遠隔装置とを含む、患者管理システムを備える。前記外部装置および／または遠隔装置、ユーザーインターフェース１６７を備える。

図２３は、誘発筋反応を検出するための回路の実施形態を示している。一実施形態において、前記回路はＩＭＤに含まれている。前記回路は刺激出力回路１７１、喉頭活動感知回路１７２および誘発筋反応検出回路１７３を備える。刺激出力回路１７１は迷走神経に神経刺激パルスを送達する。喉頭活動感知回路１７２は、前記神経刺激パルスのうちの１つによってそれぞれ誘発された誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を表す喉頭信号を感知する。誘発筋反応検出回路１７３は前記喉頭信号を用いて、誘発筋反応を検出する。例示した実施形態において、誘発神経反応検出回路１７３は検出タイマー１７４および比較器１７５を備える。検出タイマー１７４は、誘発筋反応の検出が予想される検出窓の時期を設定する(time)。比較器１７５は、検出窓の間に感知された喉頭信号を１つ以上の検出閾値と比較することによって、誘発筋反応を検出する。

図２４は、誘発筋反応を検出するためのシステムの実施形態を示すブロック図である。前記システムは、刺激電極１４８、刺激出力回路１４９、喉頭活動センサ１７６、喉頭活動感知回路１７７、および誘発筋反応検出回路１７８を備える。

誘発筋反応検出回路１７８は感知された喉頭信号を用いて、誘発筋反応を検出する。誘発筋反応検出回路１７８は、比較器１７９および誘発筋反応測定モジュール１８０を備え、また検出窓が用いられる場合には、検出タイマー１８１を備える。一実施形態において、誘発筋反応検出回路１７８は、指定されたスケジュールに従って、例えば周期的に、またはユーザーコマンドに応答して、誘発筋反応を検出する。誘発筋反応測定モジュール１８０は１つ以上の特性パラメータを測定する。一実施形態において、誘発筋反応測定モジュール１８０は１つ以上の特性パラメータを測定し、傾向をとる。前記１つ以上の特性パラメータの例としては、誘発筋反応の振幅、多数の神経刺激パルスに続く多数の誘発筋反応の和、および神経刺激パルスの送達と、その神経刺激パルスの送達によって生じる誘発筋反応の検出との間の時間が挙げられる。誘発筋反応の振幅は、前記神経刺激パルスの送達によって捕捉される運動線維（Ａ線維）が多いほど増大する。刺激強度が増大するほど、より多くの運動線維が捕捉される。

図２５は、様々な喉頭信号を感知する回路の実施形態を示すブロック図である。前記回路は、喉頭活動センサ１８２と、喉頭活動感知回路１８３とを備える。例示した実施形態において、喉頭活動センサ１８２は、筋電図感知電極１８４を備え、さらに加速度計１８５、音声センサ１８６、および筋電図感知回路１８７を含む喉頭活動感知回路１８３をさらに備えてもよく、さらに活動感知回路１８８および音声感知回路１８９を備えてもよい。これは、使用者またはシステムによる喉頭信号の選択を可能し、また誘発筋反応の検出のために多数の喉頭信号を使用することを可能にする。筋電図感知回路１８７は筋電図感知電極１８４によって筋電図信号を感知する。前記誘発筋反応検出回路は感知された筋電図信号を用いて、誘発筋反応を検出する。

加速度計１８５は、喉頭信号として加速度信号を感知するのに適した位置において、患者の体内または身体上に配置されるように構成され得る。前記加速度信号は、誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を示している。一実施形態において、加速度計１８５は植込み型加速度計を含む。活動感知回路１８８は、加速度計１８５によって感知される加速信号を処理する。前記誘発筋反応検出回路は処理された加速度信号を用いて、誘発筋反応を検出する。

音声センサ１８６は、喉頭信号として音声信号を感知するのに適した位置において、患者の体内または身体上に配置されるように構成されている。迷走神経刺激は喉頭筋の活性化により、嗄声のような患者の声の変化を引き起こすことが知られている。よって、音声信号の特定の変化は、誘発神経筋反応を含む喉頭筋の活動を示す。音声感知回路１８９は、音声センサ１８６によって感知される音声信号を処理する。前記誘発筋反応検出回路は、処理された音声信号を用いて、例えば音声信号の周波数特性の変化を検出することによって、誘発筋反応を検出する。

図２６は、状況に応じた様々な喉頭信号を感知するための回路の実施形態を示すブロック図である。前記回路は、喉頭活動センサ１９０と、喉頭活動感知回路１９１とを備える。例示した実施形態において、喉頭活動センサ１９０は、筋電図感知電極１９２を備え、また喉頭活動感知回路１９１は筋電図感知回路１９４を備える。喉頭活動感知回路１９１の出力は、喉頭活動を表す信号である。前記回路は、加速度計１９６または音声センサ１９７のような状況センサ１９５をさらに備え、さらに活動感知回路１９９および音声感知回路２００のような状況感知回路１９８を含む。前記状況感知回路の出力は喉頭活動信号の処理をオーバーライドするために用いられ得る。例えば、前記状況感知回路が、喉頭活動の筋電図感知に有害に干渉し得る活動を検出するか、または患者の声を検出した場合には、迷走神経捕捉ルーチンまたは漸増ルーチンは有効にされなくてもよい。後の処理のために喉頭活動が格納される実施形態では、喉頭活動とともに関連する状況も格納され得る。この状況情報の使用は、迷走神経刺激に起因しない他の筋活動からの干渉を回避するために用いられ得る。

図２７は、迷走神経刺激中における誘発反応検出に対する自動閾値調整（「自動感知」とも称される）のための方法の実施形態を示すフローチャートである。様々な実施形態において、誘発反応検出回路は、指定されたスケジュールに従って前記方法を実施するように構成されている。一実施形態において、前記誘発反応検出回路は、前記方法を、毎月、毎週、毎日、毎時間、神経刺激パルスのバースト毎に１回、または神経刺激パルスのパルス毎に１回のように、周期的に、または事象に応答して、実施するように構成され得る。

参照番号２０１において、神経刺激パルスが迷走神経に送達される。参照番号２０２において、喉頭信号が感知される。参照番号２０３において、誘発筋反応が検出される。一実施形態において、前記誘発筋反応を表す誘発筋反応波形が検出されて格納される。前記波形は、１つの検出された誘発筋反応のもの、またはいくつかの検出された誘発筋反応の平均のものである。一実施形態において、前記誘発筋反応の１つ以上の特性パラメータが測定される。前記１つ以上の特性パラメータの例としては、感知された喉頭信号の最大振幅が挙げられる。一実施形態において、測定された１つ以上の特性パラメータは、スケジュール通りに、または必要に応じて、使用者に提示するために、傾向をとられ、かつ／または格納される。参照番号２０４において、前記検出された誘発筋反応を用いて、１つ以上の検出閾値が調整される。一実施形態において、前記検出された誘発筋反応は、格納されたベースライン反応と比較される。これは、前記誘発反応波形を格納されたベースライン波形と比較すること、および／または、前記１つ以上の特性パラメータを１つ以上の格納されたベースライン特性パラメータと比較することを含む。前記ベースライン波形および／または１つ以上のベースライン特性パラメータは、患者に対して、その患者に対する初期のシステムセットアップ（例えば植込み型システムの植え込み）の間に、追跡調査来院の間に、または特定の基準が合致した場合に誘発筋反応検出回路によって自動的に、確立される。参照番号２０４では、１つ以上の検出閾値は、前記検出された誘発筋反応が格納されたベースライン反応から実質的に逸脱することに応答して、調整される。一実施形態において、使用者は、前記検出された誘発筋反応が格納されたベースライン反応から実質的に逸脱することに応答して、警告される。

図２８は、迷走神経刺激の刺激強度を調整する方法の実施形態を示すフローチャートである。参照番号２０５では、神経刺激パルスが迷走神経に送達される。参照番号２０６では、前記神経刺激パルスの送達が刺激強度を用いて制御される。前記刺激強度は刺激パラメータの調整により調整可能である。参照番号２０７では、前記刺激強度は指定された増分で掃引される。参照番号２０８では、喉頭筋の活動を感知するために筋電図センサが用いられる。参照番号２０９では、感知された喉頭筋の活動が喉頭筋の活動を検出するために用いられる。参照番号２１０では、刺激閾値が判定される。前記刺激閾値は、検出された喉頭筋の活動を提供するための最低レベルの刺激強度である。参照番号２１１では、前記刺激強度は、前記刺激閾値を用いて、指定された生理学的機能を調節するために調整される。一実施形態において、前記生理学的機能は心臓血管機能を含む。一実施形態において、前記刺激閾値は、傾向をとられ、病理学的状態および／または装置の問題を示すために用いられる。例えば、実質的に増大する刺激閾値は、不十分な電気的接続もしくはリード不良のような装置の問題、または神経の損傷のような病理学的状態を示し得る。これが起こると、使用者は患者および神経刺激装置を調べるように警告を受ける。前記刺激強度がその最大レベルによって掃引された後に前記刺激閾値が判定されない場合にも、異常に高い刺激閾値は装置の問題または病理学的状態を示すので、使用者は警告を受ける。喉頭信号は参照番号２０８において検出され、誘発筋反応は参照番号２０９において検出される。誘発筋反応を表す誘発筋反応波形が検出され格納され得る。前記波形は、１つの検出された誘発筋反応、またはいくつかの検出された誘発筋反応の平均であり得る。参照番号２１０によれば、前記誘発筋反応における１つ以上の指定された作用に対する刺激閾値が判定される。前記１つ以上の指定された作用の例としては、検出窓中の感知喉頭信号の振幅が閾値振幅に達すること、誘発筋反応が検出窓中に検出されること、および検出された誘発筋反応波形と格納されたベースライン波形との間の相関が閾値相関に達することが挙げられる。

図２９は、植込み型医療装置の植え込みの間に、迷走神経刺激の刺激強度を調整する方法の実施形態を示すフローチャートである。参照番号２１２において、リードは、患者の迷走神経を刺激するために迷走神経上またはその近くに位置する刺激電極と、喉頭活動を感知するための筋電図センサとを伴って植え込まれる。前記刺激電極は、迷走神経に神経刺激パルスを送達するための刺激出力回路および制御回路を備えた神経刺激器に接続されている。前記神経刺激器は、植込み手順中に使用するための外部装置であってもよいし、患者内に植え込まれるように意図された植込み型医療装置であってもよい。参照番号２１３において、前記刺激電極によって神経刺激パルスが送達される。前記神経刺激パルスの送達は、指定された低レベルから開始する刺激強度を用いて制御される。前記刺激強度は１つ以上の刺激パラメータによって制御される。参照番号２１４では、喉頭信号が感知される。参照番号２１５では、波形および測定された情報を含む誘発反応が表示画面上で使用者に提示される。提示される情報の例としては、誘発筋反応の振幅、複数の誘発筋反応の和、神経刺激パルスの送達と、その神経刺激パルスの送達によって起こる誘発筋反応の検出との間の時間、および刺激強度を制御するそれらを含む刺激パラメータが挙げられる。参照番号２１７において、使用者が参照番号２１６において誘発された神経反応に満足でない場合には、パルス振幅および／またはパルス幅を増大させることによって、刺激強度が増大される。刺激強度をさらに増大させることができない場合には、使用者は、神経刺激の有効性を妨げる可能性のある病理学的状態について患者を調べるか、かつ／または、可能性のある装置および／または接続の問題についてシステムを調べるように警告される。参照番号２１８では、使用者が参照番号２１６における刺激強度のレベルに関連する誘発された神経反応に満足であるならば、その刺激強度のレベルは格納され、植込み型医療装置から送達される後続の迷走神経刺激療法を判定するために用いられる。

図３０は、植込み型医療装置を使用している患者による追跡調査来院中において迷走神経刺激の刺激強度を調整する方法の実施形態を示すフローチャートである。参照番号２１
９において、植込み型医療装置の強度調整機能は使用者によって開始される。一実施形態において、刺激調整タイマーは、使用者により、前記植込み型医療装置と通信可能に接続された外部システムを用いて入力されたユーザーコマンドに応答して、刺激強度の調整を開始する。参照番号２２０において、刺激強度レベルが掃引される。これは、パルス振幅および／またはパルス幅を指定された低値から徐々に増大させることを含む。参照番号２２１において、喉頭信号は、刺激電極とともに患者に植え込まれた筋電図センサを用いて感知される。参照番号２２２において、誘発喉頭筋反応が検出される。参照番号２２３では、検出された誘発反応を表すデータが外部システムに遠隔測定によって伝えられる(telemetered)。参照番号２２４において、波形および測定された情報を含む誘発反応は、遠
隔測定されたデータを用いて、外部システムの表示画面上で使用者に提示される。生理学的信号が喉頭信号を含んでいる場合、提示される情報の例としては、誘発筋反応の振幅、複数の誘発筋反応の和、および神経刺激パルスの送達と、その神経刺激パルスの送達によって起こる誘発筋反応の検出との間の時間、および刺激強度を制御するものを含む刺激パラメータが挙げられる。参照番号２２６では、使用者が参照番号２２５において誘発された神経反応に満足でない場合には、前記刺激強度は、パルス振幅および／またはパルス幅を増大させることによって、増大される。刺激強度をさらに増大することができない場合には、使用者は、神経刺激の有効性を妨げる可能性のある病理学的状態について患者を調べるか、かつ／または、可能性のある装置および／または接続の問題についてシステムを調べるように警告される。参照番号２２７において、使用者が参照番号２２５における刺激強度のレベルに関連する誘発された神経反応に満足であるならば、その刺激強度のレベル（パルス振幅およびパルス幅の点から）は格納され、植込み型医療装置から送達される後続の迷走神経刺激療法を判定するために用いられる。

図３１は、迷走神経刺激に対する自動捕捉検証（「自動捕捉」とも称される）のための方法の実施形態を示すフローチャートである。前記自動捕捉検証は、神経刺激パルスによる迷走神経の捕捉および刺激強度の調整の自動検証を提供する。制御回路は、毎月、毎週、毎日、毎時間、神経刺激パルスのバースト毎に１回、または神経刺激パルスのパルス毎に１回のように、スケジュールに従って、または周期的に、または事象に従って、前記自動捕捉検証を実施するように構成され得る。参照番号２２８では、神経刺激パルスが迷走神経に送達される。参照番号２２９では、前記神経刺激パルスの送達が刺激強度を用いて制御される。前記刺激強度は刺激パラメータの調整により調整される。参照番号２３０において、捕捉検証が実施される。参照番号２３１では、喉頭信号が感知される。参照番号２３２では、送達された神経刺激パルスの各パルスに対する誘発筋反応のうちの１つが検出される。参照番号２３３において、前記刺激強度は、送達された指定数の神経刺激パルスに対して、指定された１つ以上の誘発筋反応が検出されないこと（すなわち、非捕捉）に応答して調整される。一実施形態において、前記刺激強度は、送達された神経刺激パルスのうちの１つに対して誘発筋反応が検出されなかったことに応答して調整される。別の実施形態において、前記刺激強度は、指定された第２数の送達された神経刺激パルスうち、指定された第１数の送達された神経刺激パルスに対して誘発筋反応が検出されていないことに応答して調整される。別の実施形態では、前記刺激強度は、移動平均数の送達された神経刺激パルスに対して誘発筋反応が検出されていないことに応答して調整される。前記刺激強度は、神経刺激パルスによって送達される不必要なエネルギーを防止して、装置の長寿命化(device longevity)を促進するために低下させられ得る。前記刺激強度がおおよそ利用可能な最大レベルに設定されたときに、許容し難い程度の捕捉の喪失が起こる場合には、使用者は、神経刺激の有効性を妨げる可能性のある病理学的状態について患者を調べるか、かつ／または、可能性のある装置および／または接続の問題についてシステムを調べるように警告される。

一実施形態において、例えば患者の活動および発話により、感知された生理学的信号中のノイズが指定された閾値雑音レベルを超える場合には、自動閾値調整（自動感知）、自
動刺激強度調整（自動閾値）および自動捕捉検証（自動捕捉）の各々は無効にされるか、または遅延される。一実施形態において、自動閾値調整（自動感知）、自動刺激強度調整（自動閾値）、および自動捕捉検証（自動捕捉）の各々は、患者の姿勢、活動レベルおよび音声に対して調整された検出閾値のような様々なパラメータによって実施される。

本主題を読み、把握することにより当業者によって理解されるように、本主題の様々な実施形態は、神経刺激システムを迅速かつ正確に植え込み、プログラムし、かつ前記システムを間欠的に再プログラムする能力を高め、治療の患者受容性を向上し、効果的なレベルの治療を維持する。本願に示され記載されたモジュールおよび他の回路構成は、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェアおよびそれらの組合せを用いて実施することができる。

第１の実施例によると、迷走神経、反回神経および喉頭筋を有する身体に神経刺激を送達するためのシステムにおいて、前記システムは、
前記身体内に植え込まれるために形成されたリードと、
前記リードを介して前記迷走神経に神経刺激パルスを送達するために形成された刺激出力回路と、
前記リードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成された筋電図感知回路と、
前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号を用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出するために形成された誘発筋反応検出回路とを備える、システムを要旨とする。

第２の実施例によると、第１の実施例において、前記リードは迷走神経カフを備えることを要旨とする。
第３の実施例によれば、第２の実施例において、前記神経カフは、喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために用いられるように形成された記録電極を備えることを要旨とする。

第４の実施例によれば、第２の実施例において、前記神経カフは、喉頭筋活動によって生じる筋電図信号を感知するため、および迷走神経を刺激するための双方に用いられるように形成された電極を備えることを要旨とする。

第５の実施例によれば、第１の実施例において、前記リードは内頚静脈内に血管内挿入されるために形成されており、前記刺激出力回路は前記リードを用いて迷走神経を経血管的に刺激するために形成されており、前記筋電図感知回路は前記リードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成されていることを要旨とする。

第５の実施例によれば、第１の実施例において、前記リードは、第１セットの電極と、第２セットの電極とを有し、第１セットの電極は前記リードの先端部に近接しており、
前記筋電図感知回路は、第１セットの電極を用いて、喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成されており、
前記刺激出力回路は、第２セットの電極を用いて、前記リードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達するために形成されていることを要旨とする。

第７の実施例によれば、第１の実施例において、前記リードは頚動脈鞘内に血管外に植え込まれるために形成されており、前記刺激出力回路は、前記頚動脈鞘内に血管外に植え込まれたリードを用いて迷走神経を刺激するために形成されており、前記筋電図感知回路は、前記頚動脈鞘内に血管外に植え込まれたリードを用いて喉頭活動からの筋電図信号を感知するために形成されていることを要旨とする。

第８の実施例によれば、第１の実施例において、前記リードは、第１セットの電極と、第２セットの電極とを有し、第１セットの電極は前記リードの先端部に近接しており、植え込まれたときに、第２セットの電極は、第１セットの電極よりも尾方に、かつ反回神経が迷走神経から分岐する地点よりも頭方に位置し、
前記筋電図感知回路は、第１セットの電極を用いて、喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成されており、
前記刺激出力回路は、第２セットの電極を用いて、前記リードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達するために形成されていることを要旨とする。

第９の実施例によれば、第１〜８の実施例において、前記誘発筋反応検出回路は、
前記神経刺激パルスのうちの１つの送達後の遅延間隔の時期を設定するために形成され、かつ前記遅延間隔の終了によって開始する検出窓の時期を設定するために形成された検出タイマーと、
前記検出窓内において筋電図感知回路によって感知された筋電図信号をテンプレートと比較すること、および前記検出窓内において筋電図感知回路によって感知された筋電図信号から導出された値を閾値と比較することのいずれかにより、前記誘発喉頭筋活動を検出するために形成された比較器とを備えることを要旨とする。

第１０の実施例によれば、第９の実施例において、前記検出窓は、前記刺激パルスのうちの１つの送達後、約８ｍｓで開始し、約１２ｍｓで終了することを要旨とする。
第１１の実施例によれば、第９または第１０の実施例において、前記比較器は、前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号を患者特有のテンプレートと比較することにより、前記誘発喉頭筋活動を検出するために形成されていることを要旨とする。

第１２の実施例によれば、第９〜１１の実施例において、前記システムは各神経刺激パルスの後に能動的リチャージパルスを生成するために形成されており、前記能動的リチャージパルスは時間遅延間隔の間に完了することを要旨とする。

第１３の実施例によれば、第９〜１１の実施例において、前記システムは各神経刺激パルスの後に受動的リチャージを生成し、前記検出窓中には前記受動的リチャージを中断し、前記検出窓の完了後に前記受動的リチャージを再開するために形成されていることを要旨とする。

第１４の実施例によれば、第９〜１３の実施例において、前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動の１つ以上の特性パラメータを測定し、その１つ以上の特性パラメータを表す信号を生成するために形成された測定モジュールを備えることを要旨とする。

第１５の実施例によれば、第９〜１４の実施例において、前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動を検出するように前記誘発筋反応検出回路を有効にするプログラムされたスケジュールを用いるために形成されていることを要旨とする。

第１６の実施例によれば、第９〜１５の実施例において、前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動を検出するように前記誘発筋反応検出回路を有効にするコマンド信号であって、医師によって開始されるコマンド信号に応答するために形成されていることを要旨とする。

第１７の実施例によれば、第９〜１６の実施例において、前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動を検出するように前記誘発筋反応検出回路を有効にするコマンド信号であって、患者によって開始されるコマンド信号に応答するために形成されていることを
要旨とする。

第１８の実施例によれば、第９〜１７の実施例において、前記システムは事象を検出するために形成されており、前記誘発筋反応検出回路は、前記事象の検出に応答して、前記誘発喉頭筋活動を検出するために形成されていることを要旨とする。

第１９の実施例によれば、第９〜１８の実施例において、筋電図感知回路によって感知された筋電図信号に対して状況信号を提供するように構成された状況センサおよび状況感知回路をさらに備え、前記誘発筋反応検出回路は、前記状況信号と前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号とを用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出するために形成されていることを要旨とする。

第２０の実施例によれば、第９〜１９の実施例において、前記誘発筋反応検出回路および刺激出力回路に接続されており、かつ所望の喉頭筋活動を誘発するために前記神経刺激パルスのパラメータを調整するために形成されている制御回路をさらに備えることを要旨とする。

第２１の実施例によれば、迷走神経、反回神経および喉頭筋を有する身体に神経刺激を送達するための方法において、
植込みリードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達する工程と、
前記植込みリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知する工程と、
感知した筋電図信号を用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出する工程とを備える、方法を要旨とする。

第２２の実施例によれば、第２１の実施例において、前記植込みリードは迷走神経カフを備えることを要旨とする。
第２３の実施例によれば、第２２の実施例において、前記植込みリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知する工程は、前記神経カフ上に位置する電極を用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知することを含んでなることを要旨とする。

第２４の実施例によれば、第２２の実施例において、前記植込みリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知する工程は、前記神経カフ上に位置する電極を用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知することを含んでなり、
迷走神経に神経刺激パルスを送達する工程は、神経カフ上に位置する電極を用いて迷走神経を刺激することを含んでなることを要旨とする。

第２５の実施例によれば、第２１の実施例において、迷走神経に神経刺激パルスを送達する工程は、迷走神経を経血管的に刺激することを含んでなることを要旨とする。
第２６の実施例によれば、第２１の実施例において、前記リードは、前記リードの先端部に近接した第１セットの電極と、第２セットの電極とを有し、
迷走神経に神経刺激パルスを送達する工程は、第２セットの電極を用いて刺激部位において神経刺激を送達することを含んでなり、
前記植込みリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知する工程は、第１セットの電極を用いて、前記刺激部位よりも頭方の記録部位からの筋電図信号を感知することを含んでなることを要旨とする。

第２７の実施例によれば、第２１の実施例において、前記リードは頚動脈鞘内に血管外に植え込まれるために形成されており、
迷走神経に神経刺激パルスを送達する工程は、前記頚動脈鞘内に血管外に植え込まれたリードを用いて迷走神経を刺激することを含んでなり、
前記植込みリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知する工程は、頚動脈鞘内に血管外に植え込まれたリードを用いて筋電図信号を感知することを含んでなることを要旨とする。

第２８の実施例によれば、第２１の実施例において、迷走神経に神経刺激パルスを送達する工程は、反回神経が迷走神経から分岐する地点より頭方の刺激部位において神経刺激パルスを送達することを含んでなり、
植え込まれたリードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知する工程は、刺激部位より頭方の記録部位において筋電図信号を感知することを含んでなることを要旨とする。

第２９の実施例によれば、第２１の実施例において、感知された筋電図信号を用いて、神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出する工程は、
神経刺激パルスのうちの１つの送達後の遅延間隔の時期を設定する工程と、
前記遅延間隔の終了によって開始する検出窓の時期を設定する工程と、
検出窓内において筋電図感知回路によって感知された筋電図信号をテンプレートと比較するか、または検出窓内において筋電図感知回路によって感知された筋電図信号から導出された値を閾値と比較する工程とを備えることを要旨とする。

第３０の実施例によれば、第２９の実施例において、各神経刺激パルスの後に能動的リチャージパルスを生成する工程と、時間遅延間隔の間に能動的リチャージパルスを完了する工程とをさらに備えることを要旨とする。

第３１の実施例によれば、第２９の実施例において、各神経刺激パルスの後に受動的リチャージを生成する工程と、検出窓の間には受動的リチャージを中断することと、検出窓の完了後に受動的リチャージを再開する工程とをさらに備えることを要旨とする。

第３２の実施例によれば、第２１の実施例において、前記誘発喉頭筋活動のうちの１つ以上の特性パラメータを測定する工程と、前記１つ以上の特性パラメータを表す信号を生成する工程とをさらに備えることを要旨とする。

第３３の実施例によれば、第２１の実施例において、前記方法は、プログラムされたスケジュールに従って誘発喉頭筋活動を検出するように実施されることを要旨とする。
第３４の実施例によれば、第２１の実施例において、医師からのコマンドを受信する工程をさらに備え、前記方法は、前記コマンドの受信に応答して、誘発喉頭筋活動を検出するために、植込み医療装置によって実施されることを要旨とする。

第３５の実施例によれば、第２１の実施例において、患者からのコマンドを受信する工程をさらに備え、前記方法は、前記コマンドの受信に応答して、誘発喉頭筋活動を検出するために、植込み医療装置によって実施されることを要旨とする。

第３６の実施例によれば、第２１の実施例において、植込み医療装置を用いて事象を検出する工程をさらに備え、前記方法は、前記事象の検出に応答して、誘発喉頭筋活動を検出するために、前記植込み医療装置によって実施されることを要旨とする。

第３７の実施例によれば、第２１の実施例において、感知された筋電図信号に対して状況信号を生成する工程をさらに備え、
感知された筋電図信号を用いて神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出する工程は、前記状況信号および感知された筋電図信号を用いて、神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出することを含んでなることを要旨とする。

第３８の実施例によれば、第２１の実施例において、所望の喉頭筋活動を誘発するために、検出された誘発喉頭筋活動に基づいて、神経刺激パルスのパラメータを調整する工程をさらに備えることを要旨とする。

上記の詳細な説明は、例示であり、限定的なものではないことが意図される。他の実施形態は、上記の説明を読み把握すると、当業者には明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲、並びに係る特許請求の範囲が権利を享受する均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。

Claims (15)

1. 迷走神経、反回神経および喉頭筋を有する身体に神経刺激を送達するためのシステムにおいて、前記システムは、
   前記身体内に植え込まれるために形成されたリードと、
   前記リードを介して前記迷走神経に神経刺激パルスを送達するために形成された刺激出力回路と、
   前記リードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成された筋電図感知回路と、
   前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号を用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出するために形成された誘発筋反応検出回路とを備える、システム。
2. 前記誘発筋反応検出回路は、
   前記神経刺激パルスのうちの１つの送達後の遅延間隔の時期を設定するために形成され、かつ前記遅延間隔の終了によって開始する検出窓の時期を設定するために形成された検出タイマーと、
   前記検出窓内において筋電図感知回路によって感知された筋電図信号をテンプレートと比較すること、および前記検出窓内において筋電図感知回路によって感知された筋電図信号から導出された値を閾値と比較することのいずれかにより、前記誘発喉頭筋活動を検出するために形成された比較器とを備える、請求項１に記載のシステム。
3. 前記誘発筋反応検出回路および刺激出力回路に接続されており、かつ所望の喉頭筋活動を誘発するために前記神経刺激パルスのパラメータを調整するために形成されている制御回路をさらに備える、請求項２に記載のシステム。
4. 前記検出窓は、前記刺激パルスのうちの１つの送達後、約８ｍｓで開始し、約１２ｍｓで終了する、請求項２または３に記載のシステム。
5. 前記比較器は、前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号を患者特有のテンプレートと比較することにより、前記誘発喉頭筋活動を検出するために形成されている、請
   求項２乃至４のいずれか１項に記載のシステム。
6. 前記システムは各神経刺激パルスの後に能動的リチャージパルスを生成するために形成されており、前記能動的リチャージパルスは時間遅延間隔の間に完了し、
   前記システムは各神経刺激パルスの後に受動的リチャージを生成し、前記検出窓中には前記受動的リチャージを中断し、前記検出窓の完了後に前記受動的リチャージを再開するために形成されている、請求項２乃至５のいずれか１項に記載のシステム。
   
7. 前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動の１つ以上の特性パラメータを測定し、その１つ以上の特性パラメータを表す信号を生成するために形成された測定モジュールを備える、請求項２乃至６のいずれか１項に記載のシステム。
8. 前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動を検出するように前記誘発筋反応検出回路を有効にするプログラムされたスケジュールを用いるために形成されている、請求項２乃至７のいずれか１項に記載のシステム。
9. 前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動を検出するように前記誘発筋反応検出回路を有効にするコマンド信号であって、医師によって開始されるコマンド信号に応答するために形成され、または、
   前記誘発筋反応検出回路は、前記誘発喉頭筋活動を検出するように前記誘発筋反応検出回路を有効にするコマンド信号であって、患者によって開始されるコマンド信号に応答するために形成され、または、
   前記システムは事象を検出するために形成されており、前記誘発筋反応検出回路は、前記事象の検出に応答して、前記誘発喉頭筋活動を検出するために形成されている、請求項２乃至８のいずれか１項に記載のシステム。
10. 筋電図感知回路によって感知された筋電図信号に対して状況信号を提供するように構成された状況センサおよび状況感知回路をさらに備え、前記誘発筋反応検出回路は、前記状況信号と前記筋電図感知回路によって感知された筋電図信号とを用いて、前記神経刺激パルスによって誘発された誘発喉頭筋活動を検出するために形成されている、請求項２乃至９のいずれか１項に記載のシステム。
11. 前記リードは迷走神経カフを備え、前記神経カフは、喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために用いられるように形成された記録電極を備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 前記神経カフは、喉頭筋活動によって生じる筋電図信号を感知するため、および迷走神経を刺激するための双方に用いられるように形成された電極を備える、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記リードは内頚静脈内に血管内挿入されるために形成され、もしくは頚動脈鞘内に血管外に植え込まれるために形成されており、前記刺激出力回路は前記リードを用いて迷走神経を刺激するために形成されており、前記筋電図感知回路は前記リードを用いて喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成されている、請求項１に記載のシステム。
14. 前記リードは、第１セットの電極と、第２セットの電極とを有し、第１セットの電極は前記リードの先端部に近接しており、
    前記筋電図感知回路は、第１セットの電極を用いて、喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成されており、
    前記刺激出力回路は、第２セットの電極を用いて、前記リードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達するために形成されている、請求項１に記載のシステム。
15. 前記リードは、第１セットの電極と、第２セットの電極とを有し、第１セットの電極は前記リードの先端部に近接しており、
    前記筋電図感知回路は、第１セットの電極を用いて、喉頭筋活動からの筋電図信号を感知するために形成されており、
    前記刺激出力回路は、第２セットの電極を用いて、前記リードを介して迷走神経に神経刺激パルスを送達するために形成されている、請求項１に記載のシステム。

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