JP5839489B2 - 成分濃度測定方法 - Google Patents

Description

本発明は、血液の血漿中に存在するグルコース，アルブミンなどの成分の濃度を光音響法により測定する成分濃度測定方法に関する。

糖尿病予防のためには、糖尿病患者の血糖値を連続的に監視することが重要となる。血糖値の監視では、血漿中に存在するグルコース濃度を正確に測定する必要がある。この測定の方法として、光音響法がある。光音響法による測定によれば、連続的な血液グルコース監視が可能となる。また、光音響法の測定は、糖尿病患者にとって無痛であり、血液サンプルを必要とせず、糖尿病患者に不快感を与えることがない。また、光音響法の測定では、他の光学的な測定方法に比較し、散乱メディアによる効率の悪化がなく、光学と音響学の結合により高感度の特性を得ることができる。

光音響法には、パルス（pulse）法と連続波（continuous-wave、以下ＣＷとする）法の２つの方式がある。これらの光音響法では、音響波の振幅が成分濃度と比例することを利用して、成分濃度を定量している。しかしながら、まず、パルス法には、高感度を得るために高い光パワーを使わなければいけないという欠点がある。これに対し、ＣＷ法は、高い光パワーを必要としないが、反射表面のところの特性が変わると信号強度も変わる、すなわち再現性がないという欠点があった。しかし、高い光パワーは人体にとって安全性の面で問題になる可能性があるので、ＣＷ法を採用することが好ましい（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。

特開２００８−１２５５４２号公報 特開２００８−１２５５４３号公報 特開２００８−１４５２６２号公報 特開２０１２−０２６８５２号公報

ところで、ＣＷ法により血中のグルコース濃度を測定する技術として、発明者らにより、周波数シフト（frequency shift：ＦＳ）法、および光パワーバランスシフト（Optical power balance shift：ＯＰＢＳ）法の２つが開発されている。

まず、ＦＳ法について説明する。血液中のグルコースなどの特定成分の濃度変化に応じ、ＣＷ法の測定により得られる測定信号の位相情報は、濃度変化に応じて周波数軸に沿ってシフトする。時間の経過と共に血液グルコース濃度が減少した場合には、位相情報は低周波側へとシフトし、血液グルコース濃度が増加した場合には、位相情報は高周波側へとシフトする。この、位相情報は周波数シフトだけを受ける。ＦＳ法では、上述した位相情報に基づいて測定信号の周波数の変化量を求め、この周波数の変化量から血液中の特定成分の濃度の正確な測定を行う（特許文献４参照）。

また、ＯＰＢＳ法では、光波長が異なり位相差がπの２つの光ビームのパワーを増減させながら、光音響信号の振幅が極小な箇所の位相の変曲点を探し、この結果から血液中に溶解している分子濃度を求める。２つの光ビームのうち一方の光ビームのパワーを変えながら、光音響信号強度が最低となる光パワーを探すことで、光パワーの変化量より血液中の特定成分（例えばグルコース）の濃度の正確な測定を行う。

ところで、上述したＦＳ法は高感度であるが、まず、周波数シフトのレスポンスは波長や音響モードにかかわらず一定となっている。このため、温度やアルブミン濃度などの他成分の全てのパラメータが、測定の間は一定レベルが維持されていないと、ＦＳ法では、正しいグルコース濃度を測定することができない。しかしながら、上述した他成分のパラメータは、連続したグルコース濃度測定においては短時間の間に変化する。また、ＦＳ法は、グルコース選択性が低い。このように、ＦＳ法では、温度やアルブミンなどの他成分の状態が変化する環境では、グルコース濃度を正確に測定できないという問題がある。

これに対し、発明者らは、ＦＳ法に、混合している他成分に特異な応答が得られるＯＰＢＳ法を組み合わせることを検討した。ただし、光吸収測定を基にしたＯＰＢＳ法の応答は、使用される２つの光ビームの光波長に依存する。このため、発明者らは、鋭意検討の結果、いくつかの光波長を用いてＯＰＢＳ法による測定を行い、ＦＳ法に組み合わせる方法を提案した。

この組み合わせの測定方法では、例えば、目的とするグルコース濃度を知るために、温度およびアルブミンなど他の成分濃度の影響を除去し、グルコースに対する応答のみを効率良く測定するために、測定に用いる複数の波長の組み合わせが重要となる。

しかしながら、測定に用いる波長の選択方法に単純な規則性がないなどの理由から、目的とするグルコース濃度を選択的かつ高精度に測定するために、どの波長を用いればよいかの指針が得られない。このため、上述した組み合わせの測定方法では、例えば、目的とするグルコースの濃度を選択的かつ高精度の測定するために、あらゆる波長の組み合わせを試すことになり、測定が煩雑になるという問題があった。

本発明は、以上のような問題点を解消するためになされたものであり、血液中の目的の成分の濃度を、煩雑な操作をすることなく、選択的かつ高精度に測定できるようにすることを目的とする。

本発明に係る成分濃度測定方法は、第１の波長における水の吸収係数をα₁、第２の波長における水の吸収係数をα₂、第１の波長における対象物質の吸収係数をα_s1、第２の波長における対象物質の吸収係数をα_s2とし、対象物質の濃度変化係数Ｑ_sとし、Ｑ_s＝［｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝］×（δα_s2／α₂−δα_s1／α₁）の式により、第１の波長および第２の波長を各々変化させて求めることで得られる第１の波長および第２の波長の各々の変化に対する濃度変化係数Ｑ_sの変化の中で、ピークが出現する第１の波長および第２の波長からなる少なくともＭ個（Ｍは２以上の整数）の組の光を選択する波長選択ステップと、（Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個の未知パラメータを有する被測定物に対して、選択されたいずれかの組のいずれかの波長の１つの光を照射して周波数シフト（ＦＳ）法により測定結果を得る第１の測定ステップと、選択されたＭ個の組の各々の波長の２つの光を照射して光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により測定結果を得る第２の測定ステップと、第１の測定ステップの測定結果と第２の測定ステップの測定結果とから被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する濃度導出ステップとを備え、濃度Ｃａはグルコースの濃度であり、濃度導出ステップは、第１の測定ステップの測定結果をＦＳ（λ１）、第２の測定ステップの測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎは、選択されたＭ個の組の各々の光の波長）、第１の測定ステップの測定結果を表現する式「ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴ」と、第２の測定ステップの測定結果を表現する式「ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａ_λ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ2Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ2Ｔ、ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａ_λ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ3Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ3Ｔ、ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａ_λ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ4Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ4Ｔ、・・・ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａ_λn-1,λnＣａ＋Ｑｂ_λn-1,λnＣｂ＋Ｑｃ_λn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔ_λn-1,λnＴ」とからなる連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａ_λi,λj，Ｑｂ_λi,λj，Ｑｃ_λi,λj，・・・，Ｑｔ_λi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定する。

上記成分濃度測定方法において、第１の測定ステップは、被測定物に対して光を照射する第１の光照射ステップと、第１の光照射ステップによって被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第１の光音響信号検出ステップと、第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第１の位相測定ステップと、任意の時間経過後に被測定物に対して光を照射する第２の光照射ステップと、第２の光照射ステップによって被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第２の光音響信号検出ステップと、第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち基準周波数の信号を測定信号として、測定信号の位相を測定する第２の位相測定ステップと、第２の位相測定ステップで測定する位相が第１の位相測定ステップで測定した位相と等しくなる測定信号の周波数を探索する周波数探索ステップと、周波数探索ステップで探索した周波数と基準周波数との変化量を、第１の測定ステップの測定結果として求める周波数変化導出ステップとを含む。

上記成分濃度測定方法において、第２の測定ステップは、被測定物に対して強度変調光を照射する第３の光照射ステップと、この第３の光照射ステップによって被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第３の光音響信号検出ステップと、この第３の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の振幅が最大となる変調周波数を第１の周波数として測定する第１の周波数測定ステップと、振幅が最大のときの電気信号の位相を参照位相として測定する第３の位相測定ステップと、互いに異なる波長の２波の光を第１の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第４の光照射ステップと、この第４の光照射ステップによって被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第４の光音響信号検出ステップと、この第４の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第１の変曲点を探索する第４の位相測定ステップと、第１の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第１の光パワー測定ステップと、任意の時間経過後に被測定物に対して強度変調光を照射する第５の光照射ステップと、この第５の光照射ステップによって被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第５の光音響信号検出ステップと、この第５の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が参照位相となる変調周波数を第２の周波数として探索する第２の周波数測定ステップと、互いに異なる波長の２波の光を第２の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第６の光照射ステップと、この第６の光照射ステップによって被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第６の光音響信号検出ステップと、この第６の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第２の変曲点を探索する第５の位相測定ステップと、第２の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第２の光パワー測定ステップと、この第２の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差と第１の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差との変化量を、第２の測定ステップの測定結果として求める光パワー変化導出ステップとを含み、選択された組毎に、第３の光照射ステップと第３の光音響信号検出ステップと第１の周波数測定ステップと第３の位相測定ステップと第４の光照射ステップと第４の光音響信号検出ステップと第４の位相測定ステップと第１の光パワー測定ステップと第５の光照射ステップと第５の光音響信号検出ステップと第２の周波数測定ステップと第６の光照射ステップと第６の光音響信号検出ステップと第５の位相測定ステップと第２の光パワー測定ステップと光パワー変化導出ステップとを実施し、２つの光照射手段の組み合わせ毎に第２の測定ステップの測定結果を得る。

以上説明したことにより、本発明によれば、血液中の目的の成分の濃度を、煩雑な操作をすることなく、選択的かつ高精度に測定できるようになるという優れた効果が得られる。

図１は、本発明の実施の形態における成分濃度測定方法を説明するためのフローチャートである。 図２は、測定により得られた各成分の波長に対する相対吸収係数変化率を示す特性図である。 図３は、図２に示す結果を用い、第１の波長および第２の波長に対するグルコース濃度変化係数の変化をシミュレートした結果を示す特性図である。 図４は、図３の結果に対応し、第２波長を固定した状態で第１の波長に対する各成分の変化係数の変化をシミュレートした結果を示す特性図である。 図５は、図２に示す結果を用い、第１の波長および第２の波長に対するアルブミン濃度変化係数の変化をシミュレートした結果を示す特性図である。 図６は、図５の結果に対応し、第２波長を固定した状態で第１の波長に対する各成分の変化係数の変化をシミュレートした結果を示す特性図である。 図７は、図２に示す結果を用い、第１の波長および第２の波長に対する温度変化係数の変化をシミュレートした結果を示す特性図である。 図８は、図７の結果に対応し、第２波長を固定した状態で第１の波長に対する各成分の変化係数の変化をシミュレートした結果を示す特性図である。 図９は、本発明の実施の形態における成分濃度測定方法を実施する成分濃度測定装置の構成を示す構成図である。 図１０は、情報処理装置１１２の構成を示す構成図である。 図１１は、成分濃度測定装置のＦＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。 図１２は、成分濃度測定装置のＯＰＢＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。

以下、本発明の実施の形態について図を参照して説明する。図１は、本発明の実施の形態における成分濃度測定方法を説明するためのフローチャートである。

まず、ステップＳ１０１で、第１の波長における水の吸収係数をα₁、第２の波長における水の吸収係数をα₂、第１の波長における対象物質の吸収係数をα_s1、第２の波長における対象物質の吸収係数をα_s2とし、対象物質の濃度変化係数Ｑ_sを「Ｑ_s＝［｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝］×（δα_s2／α₂−δα_s1／α₁）・・・（１）」により、第１の波長および第２の波長を各々変化させて求めることで得られる第１の波長および第２の波長の各々の変化に対する濃度変化係数Ｑ_sの変化の中で、ピークが出現する第１の波長および第２の波長の組を選択する（波長選択ステップ）。なお、α_s1およびα_s2は、分光器などを用いて予め測定しておく。

次に、ステップＳ１０２で、（Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個の未知パラメータを有する被測定物に対して、ステップＳ１０１で選択されたいずれかの組のいずれかの波長の１つの光を照射して周波数シフト（ＦＳ）法により測定する（第１の測定ステップ）。

次に、ステップＳ１０３で、ステップＳ１０１で選択されたＭ個の組の各々の波長の２つの光を照射して光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により測定する（第２の測定ステップ）。

次に、ステップＳ１０４で、ステップＳ１０２の測定による測定結果と、ステップＳ１０３の測定による測定結果とから、被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する（濃度導出ステップ）。

ステップＳ１０４では、まず、ステップＳ１０２による測定結果をＦＳ（λ１）、ステップＳ１０３による測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎは、選択されたＭ個の組の各々の光の波長）、以下の連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａ_λi,λj，Ｑｂ_λi,λj，Ｑｃ_λi,λj，・・・，Ｑｔ_λi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定する。

・ステップＳ１０２の測定結果を表現する式；
ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴ。

・ステップＳ１０３の測定結果を表現する式；
ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａ_λ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ2Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ2Ｔ、
ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａ_λ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ3Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ3Ｔ、
ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａ_λ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ4Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ4Ｔ、
・・・
ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａ_λn-1,λnＣａ＋Ｑｂ_λn-1,λnＣｂ＋Ｑｃ_λn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔ_λn-1,λnＴ。

上述した実施の形態の成分濃度測定方法によれば、まず、周波数シフト（ＦＳ）法による測定と、光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法による測定とを実施し、これらの測定結果から被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定するので、測定対象の選択性を向上させることができ、異なる複数の物質を含む多成分系の被測定物においてグルコース等の測定対象の成分濃度を高い精度で測定することが可能になる。

また、式（１）を用い、第１の波長および第２の波長を各々変化させて求めることで得られる第１の波長および第２の波長の各々の変化に対する濃度変化係数Ｑ_sの変化の中で、ピークが出現する第１の波長および第２の波長の組を選択し、選択した波長の組で、上述した濃度の測定を行うので、血液中の目的の成分の濃度を、煩雑な操作をすることなく、選択的かつ高精度に測定できるようになる。

次に、式（１）について説明する。式（１）は、ＦＳ法とＯＰＢＳ法を組み合わせた波長λ₁の光（第１の光）と波長λ₂の光（第２の光）とを用いた測定における受光強度ＯＰＢＳ（λ₁，λ₂）を、次の式（２）で表すものとし、この式（２）より得ている。

なお、式（２）では、グルコースの場合を例にしており、Ｃ_gはグルコース濃度、Ｑ^Gはグルコース濃度変化係数である。α₁、α₂は２種類の光の波長における水の吸収係数、α^g ₁、α^g ₂は、２種類の光の波長におけるグルコースの吸収係数を示している。

式（２）より、グルコースの濃度変化係数Ｑ^G（濃度変化係数Ｑ_sに対応）は、β（Ａ_g2−Ａ_g1）に等しく、βは、「β＝｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝」であり、Ａ_g2−Ａ_g1は、一般式「δα_s2／α₂−δα_s1／α₁」で表すことができる。これらのことをまとめると、式（１）が得られる。

次に、上述した式（２）について説明する。

まず、ＯＰＢＳ法では、２つの波長の光を用いた従来技術（特許文献１参照）で定義されるような利点を活用する。互いに異なる波長の２波のレーザ光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調して矩形波ビームを生成し、この矩形波ビームを合波した上で被測定物（例えば、血漿）に照射すると、２つのレーザ光が、各々の光吸収係数で被測定物に吸収される。この結果、光音響効果（被測定物で吸収される光学エネルギーが熱エネルギーに変化し、変化した熱エネルギーによる体積膨張により音響波が発生する効果）によって音響波が生成される。音響波は、２つのレーザ光の各々による２つの信号（被測定物の光吸収係数に光パワーを乗じた値）の強度の差に比例する。

ＯＰＢＳ法では、最初に、例えば既知の参照血液グルコース濃度により参照光音響信号のレベル（信号振幅）を定める。血液グルコース濃度が参照血液グルコース濃度から変化するとき、２つの光による光音響信号の振幅は光波長と光吸収係数によって変わる。このとき、光波長は、既知の吸収スペクトルに基づき予め決定されている。２つの光（例えばレーザ光）のパワーを変化させ、血液グルコース濃度の変化による光吸収効果とのバランスをとり、光音響信号の振幅を参照血液グルコース濃度のときに定めた参照光音響信号のレベルに戻す。

１つの光を被測定物に照射した場合、生成される光音響信号の強度Ｓ（信号振幅）は、以下の式（３）のように表すことができる。

ここで、Ｋは定数、γは被測定物の熱膨張係数、ｖは音速、ｎはセットアップに依存する実験系パラメータ、Ｃ_pは被測定物の比熱、αは被測定物の光吸収係数、Ｐは光パワーである。

また、互いに異なる波長の２つの光を同一周波数で逆位相の信号により各々強度変調して被測定物に照射した場合、生成される光音響信号の強度Ｓは以下の式（４）のように表すことができる。

式（４）におけるＰ₁，Ｐ₂は光パワー、α₁，α₂はそれぞれ光パワーがＰ₁，Ｐ₂の光に対する被測定物の光吸収係数である。

ただし、上記で説明したとおり、定数Ｋ、熱膨張係数γ、音速ｖ、比熱Ｃpといったパラメータが、温度または混合物の濃度に依存するため、光音響信号強度Ｓをそのまま血液グルコース濃度の算出に使うことはできない。このような依存性を抑えるために、特許文献１に開示された測定方法では、一方の波長の信号で規格化を行った。

ＯＰＢＳ法の測定方法では、式（４）の（α₁Ｐ₁−α₂Ｐ₂）により光音響信号強度Ｓを最小にする光パワーＰ₁またはＰ₂を探索する。理論的には、光音響信号強度Ｓの最低値は０であるが、実験的には、ノイズが存在するため、０にはならない。このときの光音響信号強度Ｓは１波長の光ビームを用いる場合の光音響信号強度よりもおよそ１００倍小さくなる。簡単に説明をするために、ここではノイズを無視して、光音響信号強度Ｓを０とする。Ｓ＝０の場合には、「α₁Ｐ₁−α₂Ｐ₂＝０・・・（５）」のように新しい理論式が書ける。

測定したい成分の濃度が変化した場合、例えば血液グルコース濃度がＣ_gだけ変化し、この濃度変化により光吸収係数α₁，α₂がそれぞれδα₁，δα₂だけ変化した場合、式（５）が成立する状態から「（α₁＋δα₁Ｃ_g）Ｐ₁−（α₂＋δα₂Ｃ_g）Ｐ₂≠０・・・（６）」の状態に変化する。

Ｓ＝０の状態に戻すために一方の光ビームのパワー（例えばＰ₁）を変えると「（α₁＋δα₁Ｃ_g）（Ｐ₁＋δＰ₁）−（α₂＋δα₂Ｃ_g）Ｐ₂＝０・・・（７）」が成立する。

また、式（７）より次式が得られる。

また、δα₁、δＰ₁は十分小さく、ゼロに近似すると、以下の式（９）となる。

式（７）、式（９）におけるδＰ₁は光パワーＰ₁の変化量である。式（９）より、ＯＰＢＳ法では、光パワーの変化量δＰ₁と既知の光吸収係数α₁，α₂および光吸収係数変化量δα₁，δα₂から血液グルコース濃度を測ることができることが分かる。

また、ＯＰＢＳ法では、２つの波長に対して、「α₁Ｐ₁＝α₂Ｐ₂」が前提となる。この場合、「α₁＞＞α₂⇒Ｐ₁＜＜Ｐ₂＝Ｐ_LIMIT」の関係が得られる。

また、水の吸収係数とβとの関係から、以下の式（１０）が得られる。なお、β＝｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝である。

以上のことより、ＦＳ法とＯＰＢＳ法を組み合わせた波長λ₁の光と波長λ₂の光とを用いた測定における受光強度ＯＰＢＳ（λ₁，λ₂）は、前述した（２）で示すことができる。

なお、グルコース濃度に加え、温度およびアルブミン濃度が同時に変化した場合は、受光強度ＯＰＢＳ（λ₁，λ₂）は、次の式（１１）で示すことができる。

なお、Ｑ^G＝β（Ａ_g2−Ａ_g1）である。また、Ｑ^Aはアルブミン濃度変化係数、Ｑ^Tは温度変化係数である。

また、グルコース濃度変化ΔＣ_g、アルブミン濃度変化ΔＣ_A、温度変化Δ_Tにより変化する吸収係数は、以下の式（１２）で示すことができる。

吸収係数は、分光機などの測定装置で計測することができる。従って、計測した吸収係数を基に、上述した式により、λ₁およびλ₂を各々変化させたときのＱ^G、Ｑ^A、Ｑ^Tを計算（シミュレート）することができる。

次に、測定対象の血漿中の成分をグルコースとし、また、血漿にはグルコースの他にアルブミンも含まれ、グルコース濃度，アルブミン濃度，および血漿の温度が変化する場合を例に説明する。

まず、グルコース，アルブミンなどの吸収係数の測定結果より、各成分の波長に対する相対吸収係数変化率は、図２に示すようになる。この結果を用い、第１の波長および第２の波長に対するグルコース濃度変化係数の変化を、「Ｑ_s＝［｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝］×（δα_s2／α₂−δα_s1／α₁）」により計算し、プロットすると、図３に示すグラフが得られる。この中で、ピークが出現する位置を確認すると、第１の波長および第２の波長の組は、ＰＧ１「２１２０ｎｍと１４１０ｎｍ」、ＰＧ２「１６１０ｎｍと１３８０ｎｍ」、ＰＧ３「２１４０ｎｍと１８７０ｎｍ」となる。

このようにして得られた波長の組を用い、まず、いずれかの組のいずれかの波長の１つの光を照射してＦＳ法により測定し、次に、得られた組の各々の波長の２つの光を照射してＯＰＢＳ法により測定し、ＦＳ法の測定結果とＯＰＢＳ法の測定結果とから被測定物中の測定対象の成分であるグルコースの濃度を決定すればよい。

ところで、上述したように得られたピークによっては、各成分のパラメータが同時に変化する場合や、一部のパラメータのみ変化しない場合などが発生する。従って、選択された組の中で、例えば、第２の波長を固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性の組み合わせを確認することで、測定対象の濃度変化の検出を高感度化することができる。図３に、第２波長を、１８７０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ａ）、１３８０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｂ）、１４１０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｃ）を示す。

ところで、上述では、測定対象の血漿中の成分をグルコースとしたが、測定対象の成分をアルブミンとすることもできる。この場合、第１の波長および第２の波長に対するアルブミン濃度変化係数の変化を、「Ｑ_s＝［｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝］×（δα_s2／α₂−δα_s1／α₁）」により計算し、プロットする。この結果、図５に示すグラフが得られる。この中で、ピークが出現する位置を確認すると、第１の波長および第２の波長の組は、ＰＡ１「２１７０ｎｍと１８７０ｎｍ」、ＰＡ２「２２８０ｎｍと１８７０ｎｍ」、ＰＡ３「２１７０ｎｍと１４９０ｎｍ」、ＰＡ４「２２８０ｎｍと１４９０ｎｍ」、ＰＡ５「２１７０ｎｍと１４１０ｎｍ」、ＰＡ６「２２８０ｎｍと１４１０ｎｍ」となる。

このようにして得られた波長の組を用い、まず、いずれかの組のいずれかの波長の１つの光を照射してＦＳ法により測定し、次に、得られた組の各々の波長の２つの光を照射してＯＰＢＳ法により測定し、ＦＳ法の測定結果とＯＰＢＳ法の測定結果とから被測定物中の測定対象の成分であるアルブミンの濃度を決定すればよい。

また、この場合においても、上述したように得られたピークによっては、各成分のパラメータが同時に変化する場合や、一部のパラメータのみ変化しない場合などが発生する。従って、選択された組の中で、例えば、第２の波長を固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性の組み合わせを確認することで、測定対象の濃度変化の検出を高感度化することができる。図６に、第２波長を、１８７０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ａ）、１４９０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｂ）、１４１０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｃ）を示す。

なお、グルコース濃度，アルブミン濃度，および血漿の温度が変化する中で、血漿の温度について検討すると、第１の波長および第２の波長に対する温度変化係数の変化を、「Ｑ_s＝［｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝］×（δα_s2／α₂−δα_s1／α₁）」により計算し、プロットする。この結果、図７に示すグラフが得られる。この中で、ピークが出現する位置を確認すると、第１の波長および第２の波長の組は、ＰＴ１「１８７０ｎｍと１５２０ｎｍ」、ＰＴ２「２０１０ｎｍと１８９０ｎｍ」、ＰＴ３「２１１０ｎｍと１３９０ｎｍ」、ＰＴ４「１５８０ｎｍと１４１０ｎｍ」となる。

また、この場合においても、上述したように得られたピークによっては、各成分のパラメータが同時に変化する場合や、一部のパラメータのみ変化しない場合などが発生する。従って、選択された組の中で、例えば、第２の波長を固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性の組み合わせを確認することで、温度変化の検出を高感度化することができる。図８に、第２波長を、１８７０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ａ）、１８９０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｂ）、１３９０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｃ）、１４１０ｎｍに固定した場合の第１の波長による各成分の濃度変化係数の依存性（ｄ）を示す。

上述した実施の形態によれば、測定対象のパラメータ変化（例えば、グルコース濃度）以外のパラメータ（例えば、温度，アルブミン濃度）が一定の場合、測定対象のパラメータ変化の検出を高感度化するために効果的な方法である。また、複数のパラメータが同時に変化する場合でも、複数の測定結果を組み合わせることで、測定対象とする濃度変化の検出を高感度化することができる。

次に、上述した実施の形態における方法において、選択した波長の光を用いたＦＳ法，ＯＰＢＳ法による測定、および濃度算出を実施する装置について図９，図１０を用いて説明する。図９は、本発明の実施の形態における成分濃度測定方法を実施する成分濃度測定装置の構成を示す構成図である。図１０は、情報処理装置１１２の構成を示す構成図である。

成分濃度測定装置は、所定の波長の光としてレーザ光を照射する光照射手段となるレーザ１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎと、レーザ１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎを駆動するレーザ駆動部１０２と、レーザ１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎから放射されたレーザ光を導く光ファイバ１０３−１，１０３−２，１０３−３，１０３−４，・・・，１０３−ｎと、レーザ１０１−１，１−２，１−３，１−４，・・・，１−ｎから放射されたレーザ光を合波する光カプラ１０４と、光カプラ１０４によって合波されたレーザ光を導く光ファイバ１０５とを備える。

また、被測定物１１３を収容するケースである光音響セル１０６と、レーザ光を透過させるガラス製の光学窓１０７と、光音響効果によって被測定物１１３から発生する光音響信号を検出し、音圧に比例した電気信号に変換する光音響信号検出手段となる音響センサ１０８と、音響センサ１０８から出力された電気信号を増幅する増幅器１０９と、参照信号を発生する関数発生器１１０と、増幅器１０９の出力信号と関数発生器１１０から出力された参照信号とを入力として、増幅器１０９の出力信号から所望の周波数の測定信号を検出するロックインアンプ１１１と、関数発生器１１０およびロックインアンプ１１１を制御すると共に、ロックインアンプ１１１が検出した測定信号を処理して被測定物１１３中の測定対象の成分の濃度を決定するコンピュータからなる情報処理装置１１２とを備える。

レーザ１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎの例としては、例えば分布帰還型半導体レーザ（ＤＦＢ−ＬＤ）等がある。各レーザ１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎから放射される光の波長は、前述した実施の形態で説明したように選択された各波長に対応し、互いに異なる。音響センサ１０８の例としては、マイクロホンがある。

情報処理装置１１２は、図１０に示すように、関数発生器１１０を制御する関数発生器制御部２０１と、測定信号の振幅を測定する振幅測定部２０２と、測定信号の位相を測定する位相測定部２０３と、位相のオフセットを調整する位相オフセット調整部２０４と、測定信号の振幅と位相と周波数の情報または測定信号の周波数と位相の情報を記録する情報記録部２０５と、測定信号の周波数シフトを校正する周波数シフト校正部２０６と、測定信号の周波数の変化率を導出する周波数変化率導出部２０７と、測定信号の周波数を測定する周波数測定部２０８と、光パワーを制御する光パワー制御部２０９と、２つの強度変調光の光パワーの差を測定する光パワー測定部２１０と、光パワーの変化量を導出する光パワー変化量導出部２１１と、ＦＳ法による測定結果とＯＰＢＳ法による測定結果とから測定対象の成分濃度を決定する濃度導出部２１２と、情報記憶のための記憶部２１３とを有する。関数発生器制御部２０１は、周波数探索手段を構成している。

以下、成分濃度測定装置の動作について説明する。成分濃度測定装置は、最初にＦＳ法による測定を行い、続いてＯＰＢＳ法による測定を行い、ＦＳ法による測定結果とＯＰＢＳ法による測定結果とから測定対象の成分濃度を決定する。

以下、ＦＳ法による測定について詳細に説明する。図１１は成分濃度測定装置のＦＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。ＦＳ法では１波長で測定を行うので、レーザを１個だけ用いる。ここでは、レーザ１０１−１を用いるものとする。

被測定物１１３は、光音響セル１０６内に導入される。レーザ駆動部１０２から駆動電流が供給されると、レーザ１０１−１はレーザ光を放射する。従来のＣＷ法と同様に、レーザ１０１−１から放射されるレーザ光は連続波である。このレーザ光は、光ファイバ１０３−１によって導かれ光カプラ１０４を通過して、さらに光ファイバ１０５によって導かれ、光学窓１０７を通って光音響セル１０６内の被測定物１１３に照射される（図１１ステップＳ３０１）。

音響センサ１０８は、被測定物１１３から発生する光音響信号を検出し、増幅器１０９は、音響センサ１０８から出力された電気信号を増幅する。ロックインアンプ１１１は、増幅器１０９の出力に含まれる信号のうち、関数発生器１１０から出力される参照信号によって決まる周波数の測定信号を検出する。

情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ１１１が検出する測定信号の周波数を漸次変化させる周波数掃引を行う（図１１ステップＳ３０２）。こうして、測定信号の共鳴ピークを探索する。

次に、情報処理装置１１２の位相オフセット調整部２０４は、ロックインアンプ１１１を通じてレーザ駆動部１０２を制御し、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１に供給される駆動電流の位相を変化させ、被測定物１１３に照射するレーザ光の位相を変化させることにより、測定信号の位相Ｐ₀を０に設定する（図１１ステップＳ３０３）。

次に、測定信号の振幅のピークを見つけたときに、情報処理装置１１２の振幅測定部２０２は、このピークの周波数（基準周波数ｆ₀）における測定信号の振幅Ａ₀を測定し（図１１ステップＳ３０４）、位相測定部２０３は、基準周波数ｆ₀における測定信号の位相Ｐ₀を測定する（ステップＳ３０５）。

情報記録部２０５は、振幅測定部２０２が測定した振幅Ａ₀と、位相測定部２０３が測定した位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と、ピークの周波数（基準周波数ｆ₀）とを記憶部２１３に記憶させる（図１１ステップＳ３０６）。

次に、ステップＳ３０１〜Ｓ３０６の最初の測定から任意の時間経過後の時刻ｔにおける測定について説明する。最初の測定の場合と同様に、被測定物１１３にレーザ光を照射する（図１１ステップＳ３０７）。ここでは、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１に供給する駆動電流の位相をステップＳ３０３の場合と同じにすることにより、被測定物１１３に照射されるレーザ光の位相をステップＳ３０３の場合と同じにしている。

情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ１１１に基準周波数ｆ₀の測定信号を検出させる。情報処理装置１１２の位相測定部２０３は、基準周波数ｆ₀における測定信号の位相Ｐ₁を測定する（図１１ステップＳ３０８）。測定信号の位相Ｐ₁が位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と等しい場合、時刻ｔにおける血液グルコース濃度は、ステップＳ３０１〜Ｓ３０６の最初の測定のときの血液グルコース濃度と同じとなる。

一方、測定信号の位相Ｐ₁が位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と異なる場合、情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、測定信号の位相Ｐ₁がＰ₀と等しくなる（ここでは、位相Ｐ₁が０になる）測定信号の周波数を探す（図１１ステップＳ３０９）。位相Ｐ₁がＰ₀と等しくなる周波数をｆ₁とする。

周波数ｆ₁を見つけたときに、情報処理装置１１２の振幅測定部２０２は、周波数ｆ₁における測定信号の振幅Ａ₁を測定する（図１１ステップＳ３１０）。次いで、情報記録部２０５は、振幅測定部２０２が測定した振幅Ａ₁と、測定信号の位相Ｐ₁（Ｐ₁＝Ｐ₀＝０）と、周波数ｆ₁とを記憶部２１３に記憶させる（図１１ステップＳ３１１）。

情報処理装置１１２の周波数変化率導出部２０７は、測定信号の周波数変化率（ｆ₁−ｆ₀）／ｆ₀×１００を算出する（図１１ステップＳ３１２）。レーザ１０１−１から放射される光の波長をλ１とし、測定結果である信号レスポンス（周波数変化率導出部２０７が算出した周波数変化率）をＦＳ（λ１）と表現する。以上で、成分濃度測定装置のＦＳ法による測定時の動作が終了する。

ＦＳ法による測定では、測定信号の振幅を測定しなくてもよい。ただし、血液グルコース濃度に変化が生じていない場合について、振幅Ａ₀と振幅Ａ₁とを使うことにより、グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。以下、この周波数シフトの校正について説明する。

グルコース濃度変化以外の他の成分が混合している場合において、グルコース濃度変化による測定信号の位相変化を打ち消され、ステップＳ３０８において測定信号の位相Ｐ₁を測定したときに位相Ｐ₁が位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と等しい場合が生じる。この場合は、情報処理装置１１２の振幅測定部２０２は、基準周波数ｆ₀における測定信号の振幅Ａ₁を測定する。測定信号の振幅Ａ₁が振幅Ａ₀と異なる場合、測定信号の振幅Ａ₁からグルコース以外の他の成分、例えば、アルブミンなどの成分を推定することができる。

グルコース濃度変化以外の他の成分が混合している場合において、測定信号の位相Ｐ₁と位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）とが異なる場合は、情報処理装置１１２の周波数シフト校正部２０６は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ１１１が検出する測定信号の周波数を漸次変化させる周波数掃引を行い、基準周波数ｆ₀に最も近いピークを探索する。

周波数シフト校正部２０６は、測定信号の振幅のピークを見つけたときに、このピークの周波数を新たな基準周波数ｆ₀とする。こうして、基準周波数ｆ₀を更新することができ、グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。

血液グルコース濃度が変化してしまうと校正ができなくなるので、定期的（例えば数時間毎）にステップＳ３０１〜Ｓ３０６の処理を実施して、振幅Ａ₀と位相Ｐ₀と基準周波数ｆ₀とを適宜更新すればよい。

ＯＰＢＳ法では、光音響信号の位相が０の点を探すために、光パワーを変化させる。より具体的には、光パワーを変化させるために、レーザ１０１−１，１０１−２の駆動電圧を変化させる。光音響信号の位相が０の点では、上記の式（５）、式（６）が成立する。式（６）から明らかなように、血液グルコース濃度Ｃ_gは、グルコースに特有な新しい光パワーバランスのシフト値δＰ₁と相対的な光吸収係数δα₁とδα₂から求めることができる。測定したい成分濃度がアルブミン濃度の場合も同様にして求めることができる。なお、光吸収係数α₁，α₂と光吸収係数変化量δα₁，δα₂とは、光吸収スペクトル測定から求めることができる。

ＯＰＢＳ法は、非侵襲的に光音響測定に基づく溶液の成分を測るために、効率的な方法である。この測定方法は、２つの光学波長を選ぶことによって１つの特定の合成物に非常に選択的なアプローチを最適化することができる。利用できる多様な光学波長を考慮すれば、異なる溶媒において多くの溶質を検出できることは明らかである。また、対応する光学パワーを調節しパワーバランスを求める方法により、どのような吸収係数（濃度）の違いに対しても測定可能である。

光学波長の選択は吸収係数によって制限されない。さらにまた、位相０の変曲点に基づく測定方法は、速く収束して非常に正確な測定を提供する。光音響信号の位相を測定するため、数ポイントの測定点を記憶しておく必要がある。ノイズを完全に無視するならば、パラボラ（２次多項式）が３ポイントの測定データを必要とするのに対し、２ポイントの測定データから線形斜面を決定することは可能である。この観点から、光音響信号の直線的な特性の方が、位相が０の変曲点を早く求めることができる。

しかしながら、ノイズと必要な測定精度の依存関係に基づき、測定ポイントの数は抜本的に増加させられるべきである。光音響信号の変化が線形的な挙動であれば、２ポイントの測定データから位相０の位置を非常に正確な精度で得ることができ、小さい範囲の中で位置を検索することができる。一方、光音響信号の変化が放物線状の場合には、二分検索アルゴリズム（二分探索）は最高の方法である。ただし、位相が０の位置を求めるのに要する時間は非常に長くなる。実験的な見解からセンサの反応時間に関連して、測定時間の量的増加を推定することは困難である。しかしながら、光音響信号の位相の線形的な挙動を利用すれば、より早く測定することができ、正確な成分濃度値を提供することができる。

次に、ＯＰＢＳ法による測定についてさらに詳細に説明する。図１２は、成分濃度測定装置のＯＰＢＳ法による測定時の動作を示すフローチャートである。

初めに時刻ｔ０の初期状態において参照レベルの決定を行うために、レーザ１０１−１のみを動作させる。被測定物１１３は、光音響セル１０６内に導入される。レーザ駆動部１０２から駆動電流が供給されると、レーザ１０１−１はレーザ光を放射する。このとき、レーザ駆動部１０２から矩形波の駆動電流が供給されることにより、レーザ１０１−１は強度変調光を放射する。光の波長は例えば１３８４ｎｍである。この強度変調光は、光ファイバ１０３−１によって導かれ光カプラ１０４を通過して、さらに光ファイバ１０５によって導かれ、光学窓１０７を通って光音響セル１０６内の被測定物１１３に照射される（図１２ステップＳ４０１）。

音響センサ１０８は、被測定物１１３から発生する光音響信号を検出し、増幅器１０９は、音響センサ１０８から出力された電気信号を増幅する。ロックインアンプ１１１は、増幅器１０９の出力に含まれる信号のうち、関数発生器１１０から出力される参照信号によって決まる周波数の測定信号を検出する。

情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を漸次変化させると共に、ロックインアンプ１１１が検出する測定信号の周波数（光変調周波数と同一の周波数）を漸次変化させる光変調周波数掃引を行う（図１２ステップＳ４０２）。こうして、音響共振ピークを探索する。

次に、測定信号の最大振幅を見つけたときに、情報処理装置１１２の周波数測定部２０８は、この最大振幅時の測定信号の周波数（参照周波数Ｆ０）を測定し、位相測定部２０３は、最大振幅時の測定信号の位相（参照位相Ｐ０）を測定する（図１２ステップＳ４０３）。情報処理装置１１２の情報記録部２０５は、周波数測定部２０８が測定した参照周波数Ｆ０と位相測定部２０３が測定した参照位相Ｐ０とを記憶部２１３に記憶させる（図１２ステップＳ４０４）。

次に、２つのレーザ１０１−１，１０１−２を動作させて、２つの光を合波して測定を行う。レーザ駆動部１０２から駆動電流が供給されると、レーザ１０１−１，１０１−２はレーザ光を放射する。このとき、レーザ駆動部１０２は、同一周波数で逆位相の矩形波の駆動電流をレーザ１０１−１，１０１−２に供給することにより、レーザ１０１−１，１０１−２から放射される光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調する。各レーザから放射される光の波長は、選択されたいずれかの組の第１の波長および第２の波長である。また、２つの光のパワーは同一である。レーザ１０１−１，１０１−２から放射された強度変調光は、それぞれ光ファイバ１０３−１，１０３−２によって導かれ、光カプラ１０４によって合波され、さらに光ファイバ１０５によって導かれ、光学窓１０７を通って光音響セル１０６内の被測定物１１３に照射される（図１２ステップＳ４０５）。

続いて、情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１，１０１−２に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を参照周波数Ｆ０に設定すると共に、ロックインアンプ１１１が検出する測定信号の周波数を参照周波数Ｆ０に設定する。情報処理装置１１２の光パワー制御部２０９は、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１に供給される駆動電流の大きさを変化させることにより、レーザ１０１−１から放射される光のパワーを漸次変化させる光パワー掃引を行う（図１２ステップＳ４０６）。

情報処理装置１１２の位相測定部２０３は、測定信号の位相の変曲点、すなわち位相が０になる点を探索する（図１２ステップＳ４０７）。位相の変曲点が見つかったときに、情報処理装置１１２の光パワー測定部２１０は、変曲点における２つの光の光パワーの差を測定する（図１２ステップＳ４０８）。光パワー測定部２１０は、レーザ１０１−１に供給される駆動電圧とレーザ１０１−２に供給される駆動電圧との差である参照駆動電圧差Ｖ_OPBS0を光パワーの差として測定する。

なお、ステップＳ４０４の時点における２つの光パワーは同一なので、２つの光のうち一方の光のパワーのみを変化させる場合には、この一方の光についてステップＳ４０４時点の初期の光パワーと変曲点における光パワーとの差（駆動電圧差）を求めるようにしてもよい。また、ステップＳ４０５における光パワー掃引において、２つのレーザ１０１−１，１０１−２から放射される光のパワーを変化させるようにしてもよい。

次に、時刻ｔ０から任意の時間経過後の時刻ｔにおける測定について説明する。初めに、一方のレーザ１０１−１のみを動作させて、１つの光のみによる測定を行う。レーザ１０１−１から放射された強度変調光は、光ファイバ１０３−１によって導かれ光カプラ１０４を通過して、さらに光ファイバ１０５によって導かれ、光学窓１０７を通って光音響セル１０６内の被測定物１１３に照射される（図１２ステップＳ４０９）。

情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を参照周波数Ｆ０に設定する。さらに、関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、光変調周波数を参照周波数Ｆ０から変化させる。

情報処理装置１１２の位相測定部２０３は、測定信号の位相が参照位相Ｐ０となる点を探索し、情報処理装置１１２の周波数測定部２０８は、この点における周波数Ｆ１を測定する。こうして、参照位相Ｐ０に対応する周波数Ｆ１を探索する（図１２ステップＳ４１０）。なお、周波数Ｆ１は参照周波数Ｆ０の近傍に位置する。

次に、２つのレーザ１０１−１，１０１−２を動作させて、２つの光を合波して測定を行う。レーザ駆動部１０２は、同一周波数で逆位相の矩形波の駆動電流をレーザ１０１−１，１０１−２に供給することにより、レーザ１０１−１，１０１−２から放射される光を同一周波数で逆位相の信号によりそれぞれ強度変調する。上記と同様に、レーザ１０１−１から放射される光の波長は例えば１３８４ｎｍ、レーザ１０１−２から放射される光の波長は例えば１６１０ｎｍである。また、２つの光のパワーは同一である。レーザ１０１−１，１０１−２から放射された強度変調光は、それぞれ光ファイバ１０３−１，１０３−２によって導かれ、光カプラ１０４によって合波され、さらに光ファイバ１０５によって導かれ、光学窓１０７を通って被測定物１１３に照射される（図１２ステップＳ４１１）。

続いて、情報処理装置１１２の関数発生器制御部２０１は、関数発生器１１０が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１，１０１−２に供給される駆動電流の周波数を変化させ、光変調周波数を周波数Ｆ１に設定すると共に、ロックインアンプ１１１が検出する測定信号の周波数を周波数Ｆ１に設定する。情報処理装置１１２の光パワー制御部２０９は、レーザ駆動部１０２からレーザ１０１−１に供給される駆動電流の大きさを変化させることにより、レーザ１０１−１から放射される光のパワーを漸次変化させる光パワー掃引を行う（図１２ステップＳ４１２）。

情報処理装置１１２の位相測定部２０３は、測定信号の位相の変曲点、すなわち位相が０になる点を探索する（図１２ステップＳ４１３）。位相の変曲点が見つかったときに、情報処理装置１１２の光パワー測定部２１０は、変曲点における２つの光の光パワーの差を測定する（図１２ステップＳ４１４）。光パワー測定部２１０は、レーザ１０１−１に供給される駆動電圧とレーザ１０１−２に供給される駆動電圧との差である駆動電圧差Ｖ_OPBS1を光パワーの差として測定する。

なお、ステップＳ４１１の時点における２つの光パワーは同一なので、２つの光のうち一方の光のパワーのみを変化させる場合には、この一方の光についてステップＳ４１１時点の初期の光パワーと変曲点における光パワーとの差（駆動電圧差）を求めるようにしてもよい。また、ステップＳ４１２における光パワー掃引において、２つのレーザ１０１−１，１０１−２から放射される光のパワーを変化させるようにしてもよい。

情報処理装置１１２の記憶部２１３には、駆動電圧差Ｖ_OPBS1と参照駆動電圧差Ｖ_OPBS0との差（Ｖ_OPBS1―Ｖ_OPBS0）と、光パワー変化量δＰとの関係を示すキャリブレーションデータが予め記憶されている。このようなキャリブレーションデータは、予め実測することにより求めることができる。情報処理装置１１２の光パワー変化量導出部２１１は、記憶部２１３を参照して駆動電圧差（Ｖ_OPBS1―Ｖ_OPBS0）に対応する光パワー変化量δＰを取得する（図１２ステップＳ４１５）。レーザ１０１−１から放射される光の波長をλ１、レーザ１０１−２から放射される光の波長をλ２とし、測定結果である信号レスポンス（光パワー変化量導出部２１１が求めた光パワー変化量）をＯＰＢＳ（λ１，λ２）と表現する。以上で、レーザ１０１−１，１０１−２を用いた測定が終了する。

次に、ステップＳ４０１に戻り、レーザ１０１−１，１０１−２とは別のレーザ１０１−１，１０１−３を用いてステップＳ４０１〜Ｓ４１５の測定を行う。こうして、レーザ１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎの中から、選択された組の第１波長および第２波長に対応する２つのレーザの全ての組み合わせについてステップＳ４０１〜Ｓ４１４の測定を実施する。

例えば、レーザ１０１−３から放射される光の波長をλ３、レーザ１０１−４から放射される光の波長をλ４とすれば、レーザ１０１−１，１０１−３の組み合わせを用いたときの測定結果である信号レスポンス（光パワー変化量導出部２１１が求めた光パワー変化量）はＯＰＢＳ（λ１，λ３）と表現され、レーザ１０１−１，１０１−４の組み合わせを用いたときの測定結果である信号レスポンスはＯＰＢＳ（λ１，λ４）と表現される。

選択し得る２つのレーザダイオードの全ての組み合わせについてステップＳ４０１〜Ｓ４１４の測定が終了した時点で（図１２ステップＳ４１６においてＹＥＳ）、成分濃度測定装置のＯＰＢＳ法による測定時の動作が終了する。

なお、ＯＰＢＳ法では、２つの光を同一周波数でかつ逆位相の信号により強度変調しているが、位相差が１８０°以外の信号で光を強度変調してもよい。

次に、情報処理装置１１２の濃度導出部２１２は、ＦＳ法による測定結果とＯＰＢＳ法による測定結果とから測定対象の成分濃度を決定する。

人体組織には多種類の分子がある濃度レベルで存在し、かつ、時間とともに変容している。１つの組成物（ここでは、グルコース）を正確にモニタするには、それゆえ、いくつかの偏在的偏り（それらの変化がグルコース濃度測定に影響を与える組成物やパラメータ）を取り除く必要がある。さらには、ノイズや測定の不確定性などのため、その結果の一貫性や精度を見積もるためには、測定値を得るために必要な測定よりも多くの測定が必要である。

２波長によるＯＰＢＳ法をｎ波長によるＯＰＢＳ法に拡張すると、ｎ（ｎ−１）／２の組み合わせを取り得る。ただし、ｎは、前述した実施の形態で選択された波長の数となる。例えば、３組の第１の波長および第２の波長が選択された場合、単純にはｎは６となる。また、ＯＰＢＳ法による測定を実施する前に、周波数シフトは評価され、補正されなければならない。しかし、この周波数シフトはＦＳ測定を導くことにもなる。このプロトコルは光波長に依存しないので、どの光波長でも実施可能であり、かつ、一度の実施でよい。ＦＳ法は高感度であるが、グルコース選択性が低い。さらに、周波数シフトのレスポンスは波長や音響モードにかかわらず一定となっている。

結果として、ｎ個の光波長から、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）の方程式を得ることができる。ここで、Ｍ個（Ｍは２以上の整数）の未知パラメータ、例えばＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔを有するシステムを考える。Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・は被測定物中のある成分の濃度であり、Ｔは被測定物の温度である。濃度Ｃａの例としては、血液グルコースの濃度がある。濃度Ｃｂの例としてはアルブミンの濃度がある。Ｍ個の未知パラメータの中の１つのパラメータに注目したとしても、少なくともＭ個の方程式を得るためにシステム全体を解析しなければならない。しかしながら、ｎ個のレーザダイオードから（ｎ（ｎ−１）／２＋１）の方程式を得ることができるので、ｎは（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞＝Ｍを満たす整数である必要がある。

一度ｎを決定すれば、それぞれの波長コンビネーションに対して下記のような方程式を得ることができる。

ＦＳ法による測定結果である信号レスポンスＦＳ（λ１）は、次式のように表現できる。

ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴ ・・・（１３）
ここで、Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔは比例係数である。

ＯＰＢＳ法による測定結果である信号レスポンスＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）は、次式のように表現できる。ｎ個のレーザダイオードの中から選択し得る２つのレーザダイオードの全ての組み合わせはｎ（ｎ−１）／２通りであるから、ＯＰＢＳ法により得られる信号レスポンスもｎ（ｎ−１）／２個となる。

ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａ_λ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ2Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ2Ｔ
ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａ_λ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ3Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ3Ｔ
ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａ_λ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ4Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ4Ｔ
・・・
ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａ_λn-1,λnＣａ＋Ｑｂ_λn-1,λnＣｂ＋Ｑｃ_λn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔ_λn-1,λnＴ ・・・（１４）

ここで、Ｑａ_λi,λj，Ｑｂ_λi,λj，Ｑｃ_λi,λj，・・・，Ｑｔ_λi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は比例係数である。式（１３）、式（１４）をマトリクスで記述すると、以下のようになる。

中央のマトリクス、すなわち係数マトリクスには係数Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，ＫｔとＱａ_λi,λj，Ｑｂ_λi,λj，Ｑｃ_λi,λj，・・・，Ｑｔ_λi,λjとが含まれている。この係数Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，ＫｔとＱａ_λi,λj，Ｑｂ_λi,λj，Ｑｃ_λi,λj，・・・，Ｑｔ_λi,λjの値は、想定されるそれぞれの組成物（グルコースやアルブミン、その他の血液成分等）を一つ一つ評価したキャリブレーション測定で予め実験的に得ることができる。従って、情報処理装置１１２の濃度導出部２１２は、式（１３）、式（１４）の連立方程式を解くことにより、Ｍ個の未知パラメータＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔを決定することができる。

係数マトリクスが正方マトリクスであれば、未知パラメータＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔについて１つの解が存在する。係数マトリクスの行が列より多ければ複数の解が存在するので、最も確からしいＣａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・，Ｔを決定するには、いくつかの数学的なプロセスが必要になる。解は一義的には決定できないが、複数の解の中でどれが最適解かはチェックすることができる。不安定性と雑音を考慮すると、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＝Ｍである１つ目のアプローチより、（ｎ（ｎ−１）／２＋１）＞Ｍである２つ目のアプローチが、より安定であることは疑いようがない。

たとえ測定精度が重要であるとしても、無期限に光源の数を増やすことができない場合がある。光源数の増加が装置のコストや大きさ、測定時間などの増加をもたらすためである。論理的には、本実施の形態のアプローチが、未知のパラメータの数で制限されることはない。しかしながら、ＯＰＢＳ法の構成で実施可能なＦＳ法を用いることで、変数の数を減らすことは、実際のシステムを簡素化するのに有用である。

また、上述した測定では、研究室環境での実験により組成物マトリクスを評価することになる。しかしながら、患者の生体での実験では、個人個人で係数が若干変化する。よって、連続測定を始める前にグルコース濃度の開始値をセットするためには、標準的な方法に基づく少なくとも１つの測定値が必要である。上述した測定方法による測定結果と標準的な方法による測定結果とを比較することにより、マトリクス係数を患者に合わせることができる。

なお、情報処理装置１１２は、例えばＣＰＵ、記憶装置およびインタフェースを備えたコンピュータとこれらのハードウェア資源を制御するプログラムによって実現することができる。このようなコンピュータを動作させるためのプログラムは、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、メモリカードなどの記録媒体に記録された状態で提供される。ＣＰＵは、読み込んだプログラムを記憶装置に書き込み、このプログラムに従って上述した各処理を実行する。

なお、本発明は以上に説明した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想内で、当分野において通常の知識を有する者により、多くの変形および組み合わせが実施可能であることは明白である。

１０１−１，１０１−２，１０１−３，１０１−４，・・・，１０１−ｎ…レーザ、１０２…レーザ駆動部、１０３−１，１０３−２，１０３−３，１０３−４，・・・，１０３−ｎ，１０４…光カプラ、１０５…光ファイバ、１０６…光音響セル、１０７…光学窓、１０８…音響センサ、１０９…増幅器、１１０…関数発生器、１１１…ロックインアンプ、１１２…情報処理装置、１１３…被測定物、２０１…関数発生器制御部、２０２…振幅測定部、２０３…位相測定部、２０４…位相オフセット調整部、２０５…情報記録部、２０６…周波数シフト校正部、２０７…周波数変化率導出部、２０８…周波数測定部、２０９…光パワー制御部、２１０…光パワー測定部、２１１…光パワー変化量導出部、２１２…濃度導出部、２１３…記憶部。

Claims (3)

1. 第１の波長における水の吸収係数をα₁、第２の波長における水の吸収係数をα₂、第１の波長における対象物質の吸収係数をα_s1、第２の波長における対象物質の吸収係数をα_s2とし、対象物質の濃度変化係数Ｑ_sとし、Ｑ_s＝［｛Ｍｉｎ（α₁，α₂）｝／｛Ｍａｘ（α₁，α₂）｝］×（δα_s2／α₂−δα_s1／α₁）の式により、第１の波長および第２の波長を各々変化させて求めることで得られる第１の波長および第２の波長の各々の変化に対する濃度変化係数Ｑ_sの変化の中で、ピークが出現する第１の波長および第２の波長からなる少なくともＭ個（Ｍは２以上の整数）の組の光を選択する波長選択ステップと、
   （Ｍ−１）個の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・と温度ＴとからなるＭ個の未知パラメータを有する被測定物に対して、選択されたいずれかの組のいずれかの波長の１つの光を照射して周波数シフト（ＦＳ）法により測定結果を得る第１の測定ステップと、
   選択されたＭ個の組の各々の波長の２つの光を照射して光パワーバランスシフト（ＯＰＢＳ）法により測定結果を得る第２の測定ステップと、
   前記第１の測定ステップの測定結果と前記第２の測定ステップの測定結果とから前記被測定物中の測定対象の成分の濃度を決定する濃度導出ステップとを備え、
   前記濃度Ｃａはグルコースの濃度であり、
   前記濃度導出ステップは、
   前記第１の測定ステップの測定結果をＦＳ（λ１）、前記第２の測定ステップの測定結果をＯＰＢＳ（λ１，λ２），ＯＰＢＳ（λ１，λ３），ＯＰＢＳ（λ１，λ４），・・・，ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）としたとき（λ１，λ２，λ３，λ４，・・・，λｎ−１，λｎは、選択されたＭ個の組の各々の光の波長）、
   前記第１の測定ステップの測定結果を表現する式
   ＦＳ（λ１）＝ＫａＣａ＋ＫｂＣｂ＋ＫｃＣｃ＋・・・＋ＫｔＴと、
   前記第２の測定ステップの測定結果を表現する式
   ＯＰＢＳ（λ１，λ２）＝Ｑａ_λ1,λ2Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ2Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ2Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ2Ｔ、
   ＯＰＢＳ（λ１，λ３）＝Ｑａ_λ1,λ3Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ3Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ3Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ3Ｔ、
   ＯＰＢＳ（λ１，λ４）＝Ｑａ_λ1,λ4Ｃａ＋Ｑｂ_λ1,λ4Ｃｂ＋Ｑｃ_λ1,λ4Ｃｃ＋・・・＋Ｑｔ_λ1,λ4Ｔ、
   ・・・ＯＰＢＳ（λｎ−１，λｎ）＝Ｑａ_λn-1,λnＣａ＋Ｑｂ_λn-1,λnＣｂ＋Ｑｃ_λn-1,λnＣｃ＋・・・＋Ｑｔ_λn-1,λnＴ
   とからなる連立方程式（Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃ，・・・，Ｋｔ，Ｑａ_λi,λj，Ｑｂ_λi,λj，Ｑｃ_λi,λj，・・・，Ｑｔ_λi,λj（ｉ，ｊ＝１〜ｎで、ｉ≠ｊ）は所定の係数）を解くことにより、前記被測定物中の成分の濃度Ｃａ，Ｃｂ，Ｃｃ，・・・を決定することを特徴とする成分濃度測定方法。
2. 請求項１記載の成分濃度測定方法において、
   前記第１の測定ステップは、
   前記被測定物に対して光を照射する第１の光照射ステップと、
   前記第１の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第１の光音響信号検出ステップと、
   前記第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第１の位相測定ステップと、
   任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射する第２の光照射ステップと、
   前記第２の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第２の光音響信号検出ステップと、
   前記第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、前記測定信号の位相を測定する第２の位相測定ステップと、
   前記第２の位相測定ステップで測定する位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しくなる測定信号の周波数を探索する周波数探索ステップと、
   前記周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数との変化量を、前記第１の測定ステップの測定結果として求める周波数変化導出ステップとを含むことを特徴とする成分濃度測定方法。
3. 請求項１または２記載の成分濃度測定方法において、
   前記第２の測定ステップは、
   前記被測定物に対して強度変調光を照射する第３の光照射ステップと、
   この第３の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第３の光音響信号検出ステップと、
   この第３の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の振幅が最大となる変調周波数を第１の周波数として測定する第１の周波数測定ステップと、
   前記振幅が最大のときの電気信号の位相を参照位相として測定する第３の位相測定ステップと、
   互いに異なる波長の２波の光を前記第１の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第４の光照射ステップと、
   この第４の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第４の光音響信号検出ステップと、
   この第４の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第１の変曲点を探索する第４の位相測定ステップと、
   前記第１の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第１の光パワー測定ステップと、
   任意の時間経過後に前記被測定物に対して強度変調光を照射する第５の光照射ステップと、
   この第５の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第５の光音響信号検出ステップと、
   この第５の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が前記参照位相となる変調周波数を第２の周波数として探索する第２の周波数測定ステップと、
   互いに異なる波長の２波の光を前記第２の周波数で且つ異なる位相の信号によりそれぞれ強度変調して前記被測定物に照射し、２つの強度変調光のうち少なくとも一方の強度変調光の光パワーを漸次変化させる第６の光照射ステップと、
   この第６の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第６の光音響信号検出ステップと、
   この第６の光音響信号検出ステップで得られた電気信号の位相が０となる第２の変曲点を探索する第５の位相測定ステップと、
   前記第２の変曲点における２つの強度変調光の光パワーの差を測定する第２の光パワー測定ステップと、
   この第２の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差と前記第１の光パワー測定ステップで測定した光パワーの差との変化量を、前記第２の測定ステップの測定結果として求める光パワー変化導出ステップとを含み、
   選択された組毎に、前記第３の光照射ステップと前記第３の光音響信号検出ステップと前記第１の周波数測定ステップと前記第３の位相測定ステップと前記第４の光照射ステップと前記第４の光音響信号検出ステップと前記第４の位相測定ステップと前記第１の光パワー測定ステップと前記第５の光照射ステップと前記第５の光音響信号検出ステップと前記第２の周波数測定ステップと前記第６の光照射ステップと前記第６の光音響信号検出ステップと前記第５の位相測定ステップと前記第２の光パワー測定ステップと前記光パワー変化導出ステップとを実施し、前記２つの光照射手段の組み合わせ毎に前記第２の測定ステップの測定結果を得ることを特徴とする成分濃度測定方法。