JP5802197B2 - 心血管疾患における予後診断マーカーとしてのbin1 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2009年4月24日に出願された米国仮出願番号61/172,608に対する優先権の利益を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所、NHLBIから与えられた助成番号HL075449による政府の援助を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
「心不全」または「うっ血性心不全(congestive heart failure)」(CHF)、および「うっ血性心不全(congestive cardiac failure)」(CCF)という用語は、本明細書において互いに交換可能に使用され、心臓の、全身に十分な量の血液を満たす、または送り出す能力、体の組織における適当な血液循環を維持する能力、または静脈循環によって戻ってきた静脈血を拍出する能力を損なう、任意の構造的または機能的な心臓障害の結果として生じ得る臨床状態を指す。
本開示の方法は、BIN1発現レベルの減少が、心臓組織の健康状態の悪化と、したがって、うっ血性心不全(CHF)を有する心臓疾患患者における転帰不良の見込みの増加と、正に相関しているという発見に基づいている。例えば、心臓組織におけるBIN1発現レベルは、正常な心臓組織の正常なBIN1発現レベルまたは転帰不良を示さないうっ血性心不全の患者の心臓組織のBIN1発現レベルなどの参照BIN1発現レベルと比べて減少するにつれて、患者における心臓病死亡リスクは増加する。「心臓病死」という用語は、本明細書において使用される場合、心臓疾患による患者死亡率を指す。したがって、BIN1発現は、心臓組織の健康状態が低下するにつれて低下する発現レベル値を提供するためにアッセイされる、予後診断マーカーとして使用することができる。
IDF=[コントロール/BIN1]
(式中、「コントロール」は、1つまたは複数の内部コントロール遺伝子、すなわち、正常なヒト心臓組織に対して罹患ヒト心臓組織において有意に示差的に発現されない遺伝子(複数可)についての発現値を表す)によって表される。例示的な内部コントロール遺伝子は、CaV1.2、および/またはハウスキーピング遺伝子を包含する。したがって、IDF値の増加は、転帰不良のリスクの増加と正に相関し、すなわち、IDFが高いほど、転帰不良のリスクが大きい(例えば、心臓病死、LVAD埋込みの必要性、LVEFが重度の機能不全から改善しないことなどのリスクが大きいなど。
ブリッジングインテグレーター1(BIN1)遺伝子は、腫瘍抑制因子の特徴を有するMyc相互作用タンパク質としてもともと同定された、核内サイトゾルタンパク質をコードする。BIN1はまた、アンフィフィシンII、アンフィフィシン様、およびボックス依存性MYC相互作用タンパク質1としても知られている。BIN1遺伝子の選択的スプライシングは、10個の異なるアイソフォームをコードしている転写変異体をもたらす。BIN1のアイソフォームは、いたるところで発現されるものもあれば、組織特異的な発現を示すものもある。BIN1アイソフォーム1〜7は、ニューロンにおいて発現される。アイソフォーム8は、筋肉特異的であるが、アイソフォーム9および10は、いたるところに存在する。中枢神経系において発現されるアイソフォームは、シナプス小胞エンドサイトーシスに関与している可能性があり、ダイナニム、シナプトジャニン、エンドフィリン、およびクラスリンと相互作用する可能性がある。腫瘍細胞系において発現される異常型スプライス変異体もまた記載されている。
本明細書に記載されているアッセイ方法に関連して、様々な異なる内部コントロールを使用することができる。一般に、CHF患者の心臓組織および正常な心臓組織において顕著に示差的に発現されないことが知られている遺伝子を、内部コントロールとして使用することができる。以下は、アッセイすることができる例示的な内部コントロール遺伝子を示す。
CaV1.2
CACNA1Cは、電位依存性カルシウムチャネルのα−1サブユニットであるCav1.2をコードする。ホモ・サピエンス(Homo sapiens)CACNA1cポリペプチドのアミノ酸配列は、当技術分野において知られている。例えば、GenBankアクセッション番号NP_000710を参照されたい。ホモ・サピエンスCACNA1CアイソフォームCRA_aからCRA_pのアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号EAW88895(アイソフォームCRA_a);EAW88896(アイソフォームCRA_b);EAW88897(アイソフォームCRA_c);EAW88898(アイソフォームCRA_d);EAW88899(アイソフォームCRA_e);EAW88900(アイソフォームCRA_f);EAW888901(アイソフォームCRA_g);EAW888902(アイソフォームCRA_h);EAW888903(アイソフォームCRA_i);EAW888904(アイソフォームCRA_j);EAW888905(アイソフォームCRA_k);EAW888906(アイソフォームCRA_l);EAW888907(アイソフォームCRA_m);EAW888908(アイソフォームCRA_n);EAW888909(アイソフォームCRA_o);およびEAW888910(アイソフォームCRA_p)のもとで見られる。対応するヌクレオチド配列(例えば、CaV1.2をコードしているヌクレオチド配列)は、当技術分野において知られている。例えば、GenBankアクセッション番号NM_000719(GenBankアクセッション番号NP_000710に示されているアミノ酸配列を有するCaV1.2をコードしている)を参照されたい。
ハウスキーピング遺伝子は、典型的には、本明細書において評価される条件すべてにわたって対象とする組織において比較的一定のレベルで転写される、構成的に発現される遺伝子である。ハウスキーピング遺伝子は、典型的には、核酸合成、代謝、細胞骨格構造などの細胞の維持を容易にする遺伝子産物をコードする。一般に、ハウスキーピング遺伝子の発現レベルは、機能不全の心臓組織および機能不全でない心臓組織の間で実質的に示差的に発現されない。ハウスキーピング遺伝子の例は、HPRT、GAPDH、β−アクチン、チューブリン、ユビキチン、RPL13A、PP1A、およびEEF1A1などを含む。
遺伝子発現は、BIN1 mRNAまたはポリペプチドのレベルを定量することによってアッセイされてもよい。試料中のmRNA発現の定量のための、当技術分野において知られている一般に使用される方法を、BIN1発現レベルをアッセイするために利用してもよい。そのような方法は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Weisら、Trends in Genetics8:263〜264(1992))、in situハイブリダイゼーション(Parker&Barnes、Methods in Molecular Biology 106:247〜283(1999))、ノーザンブロット法、およびRNAse保護アッセイ(Hod、Biotechniques 13:852〜854(1992))などのPCRに基づく方法を含む。代替として、DNA二本鎖、RNA二本鎖、およびDNA−RNAハイブリッド二本鎖またはDNA−タンパク質二本鎖を含む配列特異的二本鎖を認識することができる抗体を利用してもよい。BIN1ポリペプチドのレベルは、定量的ウェスタンブロット、免疫沈降などによって検出されてもよく、特定の場合において、BIN−1発現レベルは、in situアッセイによって、例えば、BIN−1mRNAに特異的な標識したプローブをハイブリダイズさせることまたはBIN−1抗体を使用することによって、決定されてもよい。
第1ステップは、試料からのmRNAの単離である。出発材料は、典型的には、うっ血性心不全と診断された患者の心臓組織から、および、任意選択により、コントロールとして対応する正常な組織から、単離された全RNAである。心臓組織は、新たに得られてもよくまたは、凍結された、もしくは保存されたパラフィン包埋および固定(例えば、ホルマリン固定)された組織試料であってもよい。
プライマーおよびプローブ(例えば、PCR増幅ベースの方法において使用するための)は、増幅される遺伝子中に存在するエクソン配列、またはイントロン配列に基づいて設計することができる。したがって、プライマー/プローブ設計における第1ステップは、対象とする遺伝子中の標的エクソンまたはイントロン配列の描写である。これは、Kent、W.J.、Genome Res.12(4):656〜64(2002)によって開発されたDNA BLATソフトウェア、または、その変形形態を含むBLASTソフトウェアなどの公開されているソフトウェアによって行うことができる。その後のステップは、PCRプライマーおよびプローブ設計の十分に確立されている方法に従う。
マイクロアレイ技術は、罹患心臓組織および正常な心臓組織においてBIN1の示差的発現を検出するために使用することができる。この方法において、対象とするポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)は、マイクロチップ基板上にプレーティングまたはアレイ化される。次いで、アレイ化された配列を、対象とする細胞または組織由来の特異的DNAプローブとハイブリダイズさせる。RT−PCR法と同様に、mRNAの供給源は、典型的には、患者心臓組織、および任意選択により、対応する正常な心臓組織から単離された全RNAである。
免疫組織化学的方法もまた、BIN1の発現レベルを検出するために適し得る。したがって、BIN1に特異的な、ポリクローナル抗血清およびモノクローナル抗体などの抗体または抗血清を、BIN1発現を評定するために使用することができる。抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識またはホースラディッシュペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素による抗体自体の直接的な標識化によって検出することができる。代替として、一次抗体に特異的な、抗血清、ポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を含む標識された二次抗体と共に、標識されていない一次抗体が使用される。ある特定の例において、患者の心臓試料におけるBIN1発現は、正常な心臓試料におけるBIN1発現と比較され得る。免疫組織化学プロトコルおよびキットは、当技術分野においてよく知られており、市販されている。
BIN1発現は、CHF患者における転帰不良のリスクを予測するためにアッセイされる予後診断マーカーとして使用することができる。BIN1発現レベルの減少は、心臓病死などの転帰不良のリスクの増加と正に相関している。BIN1発現レベルを使用して、心臓病死などの転帰不良のリスクが増加するにつれて値が増加するスコアを提供する内因性疾患因子(IDF)を計算することができる。
この方法は、CHFと診断された患者の心臓組織試料中のBIN1発現レベルをアッセイするステップを伴うことができる。BIN1の分析は、参照BIN1発現レベル、例えば、正常なBIN1発現レベルまたは転帰不良の低いリスクの指標となることが知られているBIN1発現レベルに対する、BIN発現レベルの比較を伴うことができる。
内因性疾患因子(IDF)は、コントロール遺伝子(複数可)発現のBIN1発現に対する比として計算される。したがって、IDFは、式:
IDF=[コントロール/BIN1]
(式中、「コントロール」は、1つまたは複数の内部コントロール遺伝子、すなわち、正常なヒト心臓組織に対して罹患ヒト心臓組織において顕著に示差的に発現されない遺伝子(複数可)についての発現値を表す)によって表される。例示的な内部コントロール遺伝子は、CaV1.2、および/またはハウスキーピング遺伝子を含む。
IDFCaV=[Cav1.2/BIN1]
によって表される。
IDFHK=[HK/BIN1]
によって表される。
CHF患者の心臓組織におけるBIN1発現レベルおよび/またはIDF値の決定を使用して、心臓移植を受けることについての患者に対する優先レベルを割り当て、CHF治療に対する反応の評定を容易にし、および/または治療計画の変更の指針となることができる。
一般に、本明細書に記載の方法に反応し易い患者は、CHFと診断されたヒト患者である。
本開示の方法において使用するための材料は、よく知られている手順に従って製造されるキットの調製に適している。本開示はしたがって、臨床転帰の予測、治療の選択肢の決定、または治療に対する反応の予測などのためにBIN1の発現を定量するための、遺伝子特異的または遺伝子選択的プローブおよび/またはプライマーを包含していてもよい作用物質を含むキットを提供する。そのようなキットは、任意選択により、心臓組織試料からのRNAの抽出のための試薬および/またはRNA増幅のための試薬を含有していてもよい。加えて、キットは、任意選択により、識別のための記述もしくはラベルまたは本開示の方法におけるそれらの使用に関する使用説明書とともに試薬(複数可)を含んでいてもよい。キットは、例えば、作製済み(pre−fabricated)マイクロアレイ、緩衝液、適切なヌクレオチド三リン酸(例えば、dATP、dCTP、dGTPおよびdTTP;またはrATP、rCTP、rGTPおよびUTP)、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、および1つまたは複数の本開示のプローブおよびプライマーを含む、方法において利用される様々な試薬(典型的には、濃縮された形態で)の1つまたは複数をそれぞれ含む、容器(方法の自動化された実行において使用するのに適したマイクロタイタープレートを含む)を含んでいてもよい。予後のおよび/または予測的な情報を推定または定量するために使用される数学アルゴリズムもまた、当然、キットの潜在的な構成要素である。
本開示の方法は、BIN1の発現レベルをアッセイした結果を要約した報告の作成に適している。ある特定の実施形態では、報告は、CHF患者における心臓病死亡リスクの決定を包含していてもよい。本明細書において記載される「報告」は、BIN1発現レベルおよび/または心臓病死亡リスクに関する対象とする情報を提供する報告要素を包含する電子文書または有形の文書である。対象報告は、完全にまたは部分的に電子的に作成されてもよく、例えば、電子ディスプレイ(例えば、コンピュータのモニター)上に提示される。報告はさらに、1)試験設備に関する情報;2)サービス提供者情報;3)患者データ;4)試料データ;5)a)適応;b)試験データ(試験データは1つまたは複数の対象とする遺伝子の正規化されたレベルを包含し得る)を含む様々な情報を包含し得る解釈レポート、および6)別の特徴のうち1つまたは複数を包含することができる。
本明細書に記載の方法およびシステムは、非常に多くの方法で実行することができる。特に興味深い一実施形態において、この方法は、通信インフラストラクチャー、例えば、インターネットの使用を伴う。いくつかの本発明の実施形態が、下記に論じられている。本発明は、様々な形態のハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、プロセッサ、またはそれらの組み合わせで実行されてもよいこともまた理解されるべきである。本明細書に記載の方法およびシステムは、ハードウェアとソフトウェアの組み合わせとして実行することができる。ソフトウェアは、プログラム記憶デバイスにおいてタンジブルに組み入れられているアプリケーションプログラム、またはユーザーのコンピュータ使用環境において(例えば、アプレットとして)およびレビュアーが関連付けられたリモートサイトに(例えば、サービス提供者の施設に)位置していてもよいレビュアーのコンピュータ使用環境において実行されるソフトウェアの異なる部分として実行することができる。いくつかの実施形態において、BIN1発現レベルを使用してCHF患者における心臓病死亡リスクを決定するステップは、リスクを計算するためのアルゴリズムを実行するようにプログラムされたコンピュータによって実施される。別の例において、対象方法は、コンピュータに、BIN1の発現レベルに基づいてCHF患者における心臓病死亡リスクを計算するためのアルゴリズムを実行させるステップを包含する。
本開示はまた、コンピュータ使用環境において実行されるときに、本明細書において記載されている通りに心臓病死亡リスクの計算のすべてまたは一部を行うためのアルゴリズムの実行を提供するプログラムが保存されている、コンピュータで読取り可能な記憶媒体(例えば、CD−ROM、メモリーキー、フラッシュメモリーカード、ディスケットなど)を想定する。コンピュータで読取り可能な媒体が本明細書に記載の方法を行うための完全なプログラムが入っている場合、プログラムは、出力を収集、解析、および作成するためのプログラム使用説明書を包含し、一般に、本明細書に記載の通りユーザーと情報交換するため、解析情報とともにそのデータを処理するため、そのユーザーのための独自の印刷媒体または電子的媒体を作成するための、コンピュータで読取り可能なコードデバイスを包含する。
プラスミド、細胞培養、およびトランスフェクション。ヒトBIN1(アイソタイプ8)cDNAは、Origeneから入手した。次いで、全長BIN1〜8(1〜454aa)およびBIN1−BAR*(1〜282aa)を増幅し、Gateway BPクローニングを使用してpDONR/Zeo(Invitrogen)中にクローニングして、エントリークローンを作製した。その後遺伝子を、Gateway LRクローニングによってpDest−eGFP−N1、pDest−mCherry−N1(もとはClontechから入手した、変換されたベクター)、およびpcDNA3.2−V5−Dest中に挿入した。ヒトCaV1.2は、Origeneから入手した。ヒトβ2bおよびウサギα2δ1は、Michael Sangunetti博士により提供された。APC−GFPは、Torsten Wittmann博士により提供された。N末端GFP−CaV1.2は、Kurt Beam博士により提供され、C末端CaV1.2−GFPは以前に記載されている(Takahashiら、2004)。ドミナントネガティブAPC(APC1〜1450aa)は、Ken Kaplan博士により提供された。
それぞれの拍動に必須のプロセスである心臓興奮収縮(EC)連関は、筋細胞の電気的興奮をその機械的な収縮に結び付ける。EC連関は、CaV1.2チャネルを介する局所的なカルシウムの流入から始まり、次いで、これは細胞内筋小胞体によるカルシウムの多量の放出を引き起こす(Fabiato、1983)。筋小胞体(SR)上のリアノジン受容体は、局所的なカルシウムセンサーおよび放出チャネルである(Chengら、1993;Inuiら、1987;Pessahら、1985)。心室の心筋細胞において、効率のよいカルシウム誘導性カルシウム放出(CICR)のためにCaV1.2チャネルとリアノジン受容体の密接な会合が必要である(Bers、2002)。同時CICRは、10〜25のL型カルシウムチャネルおよび100〜200のリアノジン受容体が同時に生じ、互いに協調するEC連関においてに起こる(Bers、2001)。SRに結合したリアノジン受容体に局所的に接近するために、CaV1.2チャネルは、筋繊維鞘のT細管陥入上に必然的に集中する(Scrivenら、2000)。CaV1.2チャネルの位置がT細管に集中することが明らかに必要であるにもかかわらず、CaV1.2チャネルが、膜のこれらの領域に輸送および局在化される機構はほとんど知られていない。
T細管膜へのCaV1.2標的化の機構を調査した。単離された機能不全でないヒト心筋細胞およびマウス心筋細胞の両方におけるBIN1およびCaV1.2の共染色は、BIN1がT細管の輪郭を示し、CaV1.2がそのような陥入に沿って集中し、BIN1と共局在化することを示す。より高解像度で画像化するために、二重免疫金標識化を用いる透過型電子顕微鏡法を使用して、成体マウス心筋細胞のT細管超微細構造においてCaV1.2およびBIN1を特定した。図2Aの代表的な画像は、BIN1(小さい10nmの点)およびCaV1.2(大きい15nmの点)が互いに10〜50nmの範囲内に集中および密集し、T細管膜構造において生じていることを示す。
CaV1.2標的化のために十分であるのはBIN1タンパク質またはT細管構造であるかどうかを決定した。野生型BIN1(BIN1−WT、1−454aa)は、N末端BARドメイン、その後に、リン脂質結合およびT細管形成のために必要とされるエクソン10によってコードされている15アミノ酸(aa)、コイルコイルド連結ドメイン、およびタンパク質間相互作用のためのC末端SH3ドメインを有する(図3A)(Leeら、2002;Nicotら、2007)。膜陥入を誘導する能力を保持する、以前に公開されているC末端切断型BIN1−BAR*(1〜282aa、BAR+エクソン10)を作製した(Leeら、2002)。BIN1−BAR*は、内因性CaV1.2を、HL−1細胞のものなどの発生期のT細管構造に誘引することができない。BIN1−WTでトランスフェクトされたHL−1細胞において、内因性CaV1.2は、BIN1構造に沿って分布している。対照的に、BIN1−BAR*でトランスフェクトされた細胞において、CaV1.2は、BIN1構造との不十分な共局在化を示す。CaV1.2表面標的化に対するBIN1−WTおよびBIN1−BAR*の影響を、生化学的表面ビオチン化アッセイによってさらに試験した。図3Bのデータが示すように、BIN1−BAR*とは異なり、BIN1−WTはCaV1.2の表面発現を誘導する。アッセイは、CaV1.2のT細管標的化が完全長BIN1を必要とし、BIN1−BAR*により誘導されるT細管構造は、CaV1.2を誘引するのに十分ではないことを示す。
BIN1はT細管を発生させ、CaV1.2をT細管に標的化する(図3)ので、機能不全の心筋細胞におけるCaV1.2の細胞内取込み(図1)が異常なBIN1発現の結果であるかどうかを決定した。BIN1 mRNAおよびタンパク質発現を、機能不全ヒト心臓において定量的RT−PCRおよびウェスタンブロットによって、それぞれ測定した。機能不全でない心臓組織と比較して、機能不全の心筋は、顕著により低いBIN1のメッセージおよびタンパク質レベルを有する(図4A)。単離ヒト心筋細胞をまた使用して、細胞レベルでBIN1発現も評価した。断面図においてBIN1染色によって示された細管のBIN1発現およびT細管の深さを定量し、まとめた(図4B)。断面図において示されるように、ヒト機能不全心筋細胞は、T細管に沿ってはるかに低いBIN1発現を有する。T細管におけるBIN1シグナルの定量は、機能不全の心筋細胞が、少ないBIN1シグナルおよびより薄いT細管を有することを示す。小麦胚芽凝集素(WGA)による膜標識化の3次元再構成は、機能不全の心筋細胞におけるT細管ネットワークの崩壊を裏付ける。断面図は、機能不全の心筋細胞が、より薄い縮小したT細管を有することを示す(図4B、下の列)。要約すると、図1〜4のデータは、BIN1がT細管形成を誘導し、CaV1.2をT細管膜に標的化し、機能不全の心筋細胞において、BIN1が減少し、薄いT細管および減少した膜結合CaV1.2をもたらすことを示す。
CaV1.2の輸送における微小管の役割を評価するために、内因性のL型カルシウムチャネル(CaV1.2)を、固定した心房HL−1細胞においてα−チューブリンで共染色し、高解像度画像化(デコンヴォルーション後処理を含む)により検査した。結果は、CaV1.2が、核周囲のゴルジに濃縮されており、微小管ネットワークに沿って分布していることを示す。微小管と結合しているCaV1.2チャネルが膜に輸送されていること(すなわち前方向への輸送)を裏付けるために、HL−1生細胞および成人心筋生細胞を、エンドサイトーシスを妨害するダイナミンGTPase阻害剤である(Maciaら、2006)Dynasoreの存在下で、微小管破壊物質ノコダゾールに曝露させた。表面CaV1.2の発現を、表面ビオチン化によってアッセイした。図5における成人心筋細胞の結果は、微小管破壊が、CaV1.2の膜への前方向輸送の減少をもたらすことを示す。同様な結果が、HL−1細胞における内因性CaV1.2の表面発現について得られた。
左室心尖部に左室補助デバイス(LVAD)を入れている末期拡張型心筋症患者の心臓を分析して、BIN1発現レベルを決定した。患者のLV−FWおよびLV−APEXの心筋においてBIN1発現レベルを決定した。この患者は、約6カ月間LVADを装着していた。心疾患以外の理由で死亡した個体の対応する組織におけるBIN1発現レベルもまた決定した。BIN1発現レベルを図7に示している。図7は、心疾患以外の理由で死亡した個体の機能不全でない心臓が、左室自由壁(LVFW)および左室心尖部(A)において匹敵するBIN1発現レベルを示し、一方、左室心尖部にLVADを入れている末期拡張型心筋症患者の心臓が、左室心尖部心臓組織におけるBIN1発現の回復(LVFWと比較して)を示す(B)ことを示す。
IDFCaVは、CaV1.2mRNA発現レベルのBIN1 mRNA発現レベルに対する比である。IDFHKは、HPRT1(または別のハウスキーピング遺伝子)発現レベルのBIN1 mRNA発現レベルに対する比である。IDFCaV値およびIDFHK値を、機能不全心臓および機能不全でない心臓について決定した。IDFCaV値の分析の結果を、図8に示す。図8は、心臓IDFCaVが末期拡張型心筋症の心臓において顕著に高いことを示す。図8(A)は、心疾患以外の理由で死亡した個体の機能不全でない心臓(黒丸)についておよび末期拡張型心筋症患者の機能不全心臓(黒四角)についてのIDFCaVを示す。図8(B)は、心臓のIDFCaVが左室駆出率(LVEF)と相関していることを示す。心疾患以外の理由で死亡した正常コントロール個体の機能不全でない心臓(黒四角)についておよび末期拡張型心筋症患者の機能不全心臓(黒丸)についてのIDFCaVを示す。
心内膜心筋生検材料を、臨床評価中、病因不明の心不全の14人の患者の右心室の中隔から得た。これらの患者は、特発性非浸潤性心筋症および減少した心拍出量(4.5L/分未満)を示した。心臓生検材料を、BIN1について、および、試料正規化のために、CaV1.2含有量について定量的免疫組織化学によって分析した。各生検試料について、個々の心筋細胞断面図を、BIN1およびCaV1.2の細胞レベルの測定(少なくとも1試料当たり10個の心筋細胞)のために概略した。図10において見られるように、正規化されたBIN1レベルと心拍出量の間には強い相関関係がある。
心内膜心筋生検材料を入手し、正規化されたBIN1レベルが決定された14人の患者(上記の実施例8を参照されたい)を、6〜18カ月後に追跡調査して、正規化されたBIN1レベルが転帰を予測したかどうかを確かめた。
末期拡張型心筋症の患者は、心臓ポンプ機能を援助するために埋め込まれたLVADを有する。患者の心臓が療法により回復しているのかどうか、およびLVADを安全に除去することができるかどうか、または心臓が悪化し続けるかどうかを決定することは、臨床的に困難である。患者は、循環器科の入院患者または循環器チームの治療を受けている外来患者のいずれであってもよいが、心臓カテーテル検査室での心室生検が予定されている。6時間の絶食後、患者をカテーテル検査室に呼び、軽い意識下鎮静ならびに内頸静脈(首)または大腿深静脈(鼠蹊)のアクセスポイントへの局所麻酔薬(リドカイン)をかけた。心臓用バイオトームを導入し、蛍光透視ガイド下で右心室まで進めた。バイオトームを使用して、右心室の単一の生検材料を得て、これを直ちに液体窒素中で瞬間凍結させる。2〜4時間のモニタリングの後、患者は、病室に戻されるか、またはカテーテル検査室から自宅へ退院する。代替として、心臓のバイオトームを、左心室まで進め、次いで、使用して左心室の生検材料を得ることができる。
現在利用可能な方法を使用した予後診断は、末期うっ血性心不全の患者には極めて困難である。BIN1発現レベルならびにIDFは、個々の心筋細胞における疾患に関連した変化の程度を定量するため、重度の心不全患者の部分集合における予後のデータを提供する。具体的なの部分集合は、急性劇症心筋炎、慢性進行性非虚血性心筋症、慢性進行性虚血性心筋症、および心臓移植後患者を包含する。
急性劇症心筋炎の患者は、心内膜心筋生検に強い適応を有する(巨細胞性心筋炎および好酸球性心筋炎を除外するため)。同様に、末期の虚血性および非虚血性心筋症の患者もまた、移植精密検査の一部として頻繁に生検を受ける。LVAD、右室補助デバイス(RVAD)、または両心室補助デバイス(BiVAD)などの心室補助デバイスを入れている患者は、デバイスを挿入するために除去された心室中心部の大きな生検材料を生じる。さらに、生検材料は、心臓移植後の患者から前臨床の拒絶についての年1回のスクリーニングとして、または急性拒絶を排除する急性代償不全期間中、頻繁に得られる。
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Claims (18)
- うっ血性心不全患者における転帰不良のリスクを決定するための方法であって、
ヒトである患者から得られた心臓組織試料におけるBIN1発現レベルをアッセイするステップと、
BIN1発現レベルを使用して患者の転帰不良のリスクを決定するステップとを含み、BIN1発現レベルの減少が、転帰不良のリスクの増加と正に相関している、方法。 - うっ血性心不全患者が心臓移植を受けており、心臓組織試料が移植された心臓のものである、請求項1に記載の方法。
- うっ血性心不全(CHF)患者の心臓が、機械的補助デバイスに接続されている、請求項1に記載の方法。
- 患者が、CHFの治療を受けている、請求項1に記載の方法。
- 患者が、免疫抑制療法を受けている、請求項2に記載の方法。
- アッセイするステップが、BIN1 mRNAのレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- アッセイするステップが、BIN1タンパク質のレベルを測定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- CaV1.2発現レベルをアッセイするステップと、アッセイされたCaV1.2発現レベルを使用してBIN1発現レベルを正規化するステップとを含む、請求項1に記載の方法。
- 転帰不良が、心臓病死である、請求項1に記載の方法。
- うっ血性心不全患者における転帰不良のリスクを決定するための方法であって、
ヒトである患者から得られた心臓組織試料におけるBIN1および内部コントロール遺伝子の発現レベルをアッセイするステップと、
内部コントロール遺伝子発現レベルのBIN1発現レベルに対する比を計算することによって内因性疾患因子(IDF)を決定するステップと、
IDFを使用して患者の転帰不良のリスクを決定するステップとを含み、IDFの増加が、転帰不良のリスクの増加と正に相関している、方法。 - 内部コントロール遺伝子が、ハウスキーピング遺伝子である、請求項10に記載の方法。
- 内部コントロール遺伝子が、CaV1.2である、請求項10に記載の方法。
- アッセイするステップが、BIN1および内部コントロール遺伝子mRNAのレベルを測定するステップを含む、請求項10に記載の方法。
- うっ血性心不全患者が心臓移植を受けており、心臓組織試料が移植された心臓のものである、請求項10に記載の方法。
- うっ血性心不全(CHF)患者の心臓が、機械的補助デバイスに接続されている、請求項10に記載の方法。
- 患者が、CHFの治療を受けている、請求項10に記載の方法。
- 患者が、免疫抑制療法を受けている、請求項14に記載の方法。
- 転帰不良が、心臓病死である、請求項10に記載の方法。
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