JP4510630B2 - 個体における心血管疾患を評価する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、少なくとも一部は、助成番号NIH HL−52318(SCOR in Heart Failure)、ES−06096、HG−00040で授与された、連邦政府からの資金を用いてなされたものである。したがって米国政府は、本発明に対する一定の承認された権利を有する。
本発明は、個体(individual)における心血管疾患(cardiovascular disease)を評価(assessment)する方法に関する。また、本発明は、個体における心血管疾患の発症を遅延させる方法に関する。さらに、本発明は、個体における心血管疾患に関する進行または早期死亡を遅延させる方法に関する。さらにまた、本発明は、個体における心血管疾患に関する遺伝カウンセリングの方法に関する。
アルファ−2アドレナリン受容体は、細胞膜に局在し、内因性カテコールアミンアゴニスト、すなわちエピネフリンおよびノルエピネフリン、ならびに合成アゴニストおよび合成アンタゴニストの受容体として働く。アゴニストと結合した後、受容体の構造が安定化し、このことによって、特定のヘテロ三量体Gタンパク質のすべての活性型との接触が促進される。このGタンパク質には、Gi1、Gi2、Gi3およびG0がある。GiGタンパク質のαサブユニットは、酵素アデニリルシクラーゼの活性を低下させる働きをし、この低下によって、細胞内cAMP(古典的セカンドメッセンジャー)レベルが低下する。また、このGタンパク質のαサブユニットおよび/またはβγサブユニットは、MAPキナーゼを活性化し、カリウムチャネルを開口し、電位依存性カルシウムチャネル(voltage gated calcium channnels)を抑制し、イノシトールリン酸が蓄積するように刺激する働きをする。これらの事象の開始による生理的結果として、中枢および末梢のノルアドレナリンニューロンからの神経伝達物質の放出抑制がある。
ベータ−1アドレナリン受容体(β1AR)は、エピネフリンおよびノルエピネフリンが内因性アゴニストであるGタンパク質共役型アドレナリン受容体ファミリー(adrenergic family of G-protein-coupled receptors)の一員である。Gタンパク質共役型受容体スーパーファミリーの他の一員と同様に、そのアミノ末端は細胞外にあり、タンパク質は細胞膜を7回貫通すると予想され、カルボキシル末端は細胞内にある。アドレナリン受容体ファミリーにおいて、アゴニストは、膜貫通ドメインによって形成されたポケット中で結合し、Gタンパク質との結合およびその活性化は、湾曲部(loops)および尾部(tail)の、通常は膜の近くの細胞内ドメインで行われる。
本発明者らは、多型α2Cアドレナリン受容体が心不全のリスクファクターであることを発見した。さらに、本発明者らは、多型α2Cおよびβ1Arg389アドレナリン受容体が個体における心血管疾患発症のリスクファクターとして相乗的に働くことを発見した。さらに、本発明者らは、この2つの座位における遺伝子型決定が、早期にまたは予防的に薬剤による介入を施すべき個体を同定する有用な手法である可能性があることを決定した。
治験実施計画書は、シンシナティ大学治験審査委員会(the University of Cincinnati Institutional Review Board)から承認を受け、被験者は、書面によるインフォームドコンセントを提出している。健常(対照)者および心不全患者は、シンシナティ地区およびその近郊の出身である。患者は、シンシナティ大学心不全プログラム(the University of Cincinnati Heart Failure Program)(1999年1月2日〜2001年1月2日)で、この特定の遺伝的試験に参加することに同意し、選択基準を満たす一連の患者が集まるように依頼することによって募集する。このプログラム中の約50%の患者は、地域の心臓専門医より紹介され、40%以下は、この専門医療センター内の医師より紹介され、10%以下は、自ら参加している。
これらの座位の遺伝子型決定を、心不全患者171名および対照被験者193名に実施する。ロジスティック回帰法(logistic regression methods)を使用して、各遺伝子型およびこれらの相互作用の心不全リスクに対する潜在的効果を決定する。他の心不全患者261名の群に分析を実施して、遺伝子型と心不全の持続期間(duration of heart failure)の関係を評価する。他の心不全患者263名の群に分析を実施して、高血圧リスクを評価する。高度に多型が認められる短い縦列反復座位(short tandem repeat loci)9個の遺伝子型を用いて、人種群内における症例と対照の間の集団の層別化ができるかどうか試験する。
対立遺伝子頻度を、標準的な遺伝子カウント法を用いて計算する。遺伝子型および対立遺伝子の心不全との関係についての検定を、各人種群内で独立してカイ二乗検定を使用することによって行う。α2CAR多型とβ1AR多型の相互作用について検定するため、ロジスティック回帰法を用いて、各遺伝子型およびこれらの相互作用の心不全リスクに対する効果をモデル化する。尤度比検定を用いて、年齢および性の潜在的交絡効果(potential confounding effects)について補正する前と後の両方の場合の各座位およびこれらの相互作用の有意性を評価する。
アフリカ系アメリカ人では、心不全の補正オッズは、他のα2CARの遺伝子型と比べると、α2CDel322〜325がホモ接合性である個体で5.65倍高い(95%信頼区間2.67〜11.95、P<0.0001)。β1Arg389のみの場合ではリスクは全く認められない。しかし、どちらの異型もホモ接合性である個体では心不全のリスクが著しく増大し、補正オッズ比=10.11(95%信頼区間2.11〜48.53、P<0.004)である。この関係は、拡張型および虚血性心筋症の場合にも保持され、前駆的高血圧には依存しない。短い縦列反復対立遺伝子の頻度は、症例と対照の間で差がなく、これによって集団の層別化の可能性は除外される。白人でも、α2CDel322〜325多型は心不全と関係する(対照群に対する対立遺伝子頻度0.105対0.038、p=0.011)。しかし、遺伝子型が両方ホモ接合性である患者が少ないので十分にリスクを評価することができない。
† WT、野生型α2CAR(欠失を有さない);Del、α2CDel322〜325
‡ 正常群対心不全群において、可能性がある3つの遺伝子型の分布を比較した2×3カイ二乗検定。
§ 性および年齢で補正した、心不全の遺伝子型(Arg/Arg対Gly/GlyおよびGly/Arg;あるいはDel/Del対WT/WTおよびWT/Del)との関係に関するオッズ比。
** 被験者が0のセルがあるため、これらのオッズ比は基準遺伝子型との単(2×2)比較を表す。
Claims (10)
- 個体における心血管疾患を評価することを補助する方法であって、
a.個体に由来するサンプル中で、アルファ−2Cアドレナリン受容体におけるアミノ酸322〜325の欠失(α2CDEL322〜325)の有無に関する情報を得る工程;および
b.前記個体に由来するサンプル中で、ベータ−1アドレナリン受容体の389位のアルギニン(β1Arg389)の有無に関する情報を得る工程;
を含み、
α 2CDEL322〜325とβ 1Arg389との両方の存在は、該個体が心血管疾患に対するリスクが増加していることを示す、方法。 - 前記サンプルが、血液サンプル、体液、組織サンプルまたはこれらの組み合わせを含むものである請求項1記載の方法。
- 前記情報が、核酸ベースのアッセイまたはタンパク質ベースのアッセイを使用して得られる請求項1記載の方法。
- 前記心血管疾患が、卒中、血管塞栓症、血管血栓症、心不全、心臓不整脈、心筋梗塞、心筋虚血症、狭心症、高血圧、低血圧、ショック、突然心臓死またはこれらの組み合わせを含むものである請求項1記載の方法。
- 前記心血管疾患が、心不全である請求項4記載の方法。
- α2CDEL322〜325とβ1Arg389との両方の存在はさらに、前記個体が、該個体における心血管疾患の発症を遅延させる治療法で処置されるのに適していることを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記治療法が、α2CDEL322〜325とβ1Arg389のアゴニストおよび/またはアンタゴニストの投与を含むものである請求項6記載の方法。
- 前記治療法が、ライフスタイルの変化を含むものである請求項6記載の方法。
- 心血管疾患に関する進行または早期死亡が遅延される、請求項6に記載の方法。
- α2CDEL322〜325とβ1Arg389との両方の存在はさらに、前記個体が、心血管疾患発症の潜在的リスクに関して、カウンセリングされるのに適していることを示す、請求項1に記載の方法。
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