JP5791900B2 - B型肝炎ウイルス(HBV)の疎水性改変preS由来ペプチドならびにHBV侵入インヒビターおよびHDV侵入インヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
B型肝炎ウイルス(HBV)の疎水性改変preS由来ペプチドならびにHBV侵入インヒビターおよびHDV侵入インヒビターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
今日、約20億もの人々が、HBVの血清学的マーカーを有している。そのうちの約4億人が、HBVに慢性的に感染している。疾病管理予防センター(CDC)によれば、慢性HBV感染者のうちの15〜25%は、適切な処置を受けなければ、10年以内に肝細胞癌(HCC)を発症させる傾向がある(1)。HBV関連HCCは、予後不良であり、従って、HBVは、世界保健機関(WHO)によって、もっとも重要な天然に存在するヒトの発癌物質として分類された。予防的ワクチンの存在にも関わらず、感染数は、世界人口の増加および経済的に困窮した国々における予防の限界に起因して、来るべき10年間において上昇する。
本発明によれば、この目的は、HBVの疎水性改変preS由来ペプチドを提供することによって解決される。
Hm−P−Rn,
を有し、
Pは、上記preS由来ペプチドであり、HBV preSコンセンサス配列のアミノ酸配列もしくはその改変体を含む。
(項目1)
以下の式のB型肝炎ウイルス(HBV)の疎水性改変preS由来ペプチド:
H m −P−R n ,
であって、ここで
Pは、以下:
配列番号1に示される該HBV preSコンセンサス配列もしくはその改変体のアミノ酸配列
を含む該preS由来ペプチドであって、
ここで改変体は、好ましくは、配列番号1の少なくとも17個連続するアミノ酸のN末端および/もしくはC末端が短縮された改変体;アミノ酸置換もしくは欠失改変体;改変アミノ酸、非天然アミノ酸もしくはペプチド模倣物を含む改変体;から選択され、
Hは、該preS由来ペプチド Pの疎水性改変であり、該疎水性改変は、PのN末端のものでありかつ
好ましくは、カルボン酸、脂肪酸、C8〜C22脂肪酸、親油性側鎖を有するアミノ酸でのアシル化、および
コレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基、多環式芳香族化合物から選択される疎水性部分の付加
から選択され、
mは、少なくとも1であり、
Rは、該preS由来ペプチド PのC末端の改変であり、該C末端の改変は、
好ましくは、アミド、D−アミノ酸、改変アミノ酸、環式アミノ酸;天然および合成のポリマー(例えば、PEG)、glycaneから選択される分解から保護するための部分、
であり、
nは、0もしくは少なくとも1である、
疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目2)
Hは、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)もしくはステアロイル(C18)でのアシル化から選択されるアシル化による疎水性改変である、項目1に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目3)
Hおよび/もしくはRは、リンカーもしくはスペーサーを介してPに連結されている、項目1または2に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目4)
Pは、配列番号1の少なくとも20個連続するアミノ酸のN末端および/もしくはC末端が短縮された改変体を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目5)
Pは、配列番号1に示されるHBV preSコンセンサス配列の、アミノ酸残基2〜21、残基5〜21、残基5〜15もしくは残基9〜15から選択されるアミノ酸配列を有する配列番号1の改変体を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目6)
Pは、配列番号1の残基9〜15、好ましくは、配列番号1の残基9〜22におけるアミノ酸置換および/もしくは欠失を含まない、項目1〜5のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目7)
Pは、異なるウイルス種、株もしくはサブタイプの、好ましくは、HBVもしくはウーリーモンキーHBV(WMHBV)またはこれらの改変体の遺伝子型のアミノ酸配列を有する、配列番号1の改変体を含む、項目1〜6のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目8)
Pは、配列番号2〜10から選択されるアミノ酸配列もしくはこれらの改変体を含む、項目7に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目9)
Pは、配列番号11〜20から選択されるアミノ酸配列もしくはこれらの改変体を含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目10)
配列番号1のアミノ酸残基20〜23は、好ましくは、アミノ酸置換によって改変されているか、そして/もしくはアミノ酸残基26〜32は、好ましくは、アミノ酸置換によって改変されている、項目1〜9のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目11)
配列番号1のアミノ酸残基20〜23は、好ましくは、モチーフAPAFへのアラニンアミノ酸置換によって改変されている、項目10に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目12)
配列番号1のアミノ酸残基26〜32は、好ましくは、モチーフNANAPDWもしくはNAAAPDWへのアラニンアミノ酸置換によって改変されている、項目10または11に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目13)
Pは、配列番号21〜28から選択されるアミノ酸配列もしくはその改変体を含む、項目10〜12のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目14)
Pは、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号4および配列番号20から選択されるアミノ酸配列、好ましくは、配列番号11、配列番号12、配列番号13および配列番号4から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1〜13のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目15)
Hは、ミリストイル(C14)もしくはステアロイル(C18)、好ましくは、ステアロイル(C18)でのアシル化による疎水性改変である、項目14に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目16)
Pは、配列番号12の少なくとも10個連続するアミノ酸残基、好ましくは、配列番号12の少なくとも15個もしくは20個連続するアミノ酸残基を含み、
より好ましくは、P中に含まれる配列番号12の該連続するアミノ酸残基は、配列番号12のアミノ酸残基9〜15、アミノ酸残基2〜15、アミノ酸残基9〜18、アミノ酸残基2〜18、アミノ酸残基2〜20、アミノ酸残基2〜21、アミノ酸残基5〜21、アミノ酸残基2〜25、アミノ酸残基2〜30、アミノ酸残基2〜35、アミノ酸残基2〜40、アミノ酸残基2〜45およびアミノ酸残基2〜46から選択される、
項目1〜15のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目17)
Pは、
−配列番号12のアミノ酸残基2〜15、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基16〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜20、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基21〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜25、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基26〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜30、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基31〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜35、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基36〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜40、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基41〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;ならびに
−配列番号12のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列;
から選択されるアミノ酸配列を含み、
ここで誘導体は、アミノ酸置換、アミノ酸欠失、改変アミノ酸、非天然アミノ酸もしくはペプチド模倣物から選択される少なくとも1個の改変を含み、
ここで該少なくとも1個の改変は、1個、2個、3個、4個、5個もしくはそれより多い改変である、
項目1〜16のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目18)
Pは、配列番号12のアミノ酸配列または少なくとも10個連続するアミノ酸のこの配列のN末端および/もしくはC末端が短縮された改変体、あるいは改変アミノ酸、非天然アミノ酸もしくはペプチド模倣物を含むこれらの改変体を含む、項目1〜17のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目19)
Hは、ミリストイル(C14)もしくはステアロイル(C18)、好ましくは、ミリストイル(C14)でのアシル化による疎水性改変である、項目16または19に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目20)
好ましくは、蛍光色素、放射性同位体および造影剤から選択される標識を保持する、項目1〜18のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目21)
好ましくは、アルブミンおよびヒトIgGのFcドメインから選択される、ペプチドもしくはタンパク質に融合される、項目1〜19のいずれか1項に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
(項目22)
項目1または21のいずれか1項に記載のHBVの少なくとも1個の疎水性改変preS由来ペプチド、ならびに必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアおよび/もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目23)
疾患の診断、予防および/もしくは処置のための、項目1または21のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、あるいは項目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)
HBVおよび/もしくはHDV感染の阻害のための、項目1または21のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、あるいは項目22に記載の薬学的組成物。
(項目25)
HBVおよび/もしくはHDVの一次感染の予防のための、項目1または21のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、あるいは項目22に記載の薬学的組成物。
(項目26)
任意の遺伝子型のHBVのHBV感染は、阻害されるかもしくは予防される、項目24または25に記載の、HBVの疎水性改変preS由来ペプチドまたは薬学的組成物。
(項目27)
HBVおよび/もしくはHDV侵入インヒビターとしての、項目24または25に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチドまたは薬学的組成物。
(項目28)
B型肝炎および/もしくはD型肝炎、特に、慢性B型肝炎および/もしくはD型肝炎の処置のための、項目1または21のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、あるいは項目22に記載の薬学的組成物。
(項目29)
治療上有効な量の、項目1または20のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、あるいは項目21に記載の薬学的組成物を含む、項目24〜26のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチドまたは薬学的組成物。
(項目30)
前記治療上有効な量は、10μg〜1mg/kg 体重、好ましくは、10μg〜100μgの範囲である、項目29に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチドまたは薬学的組成物。
(項目31)
投与経路は、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐剤によるものから選択される、項目29または30に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチドまたは薬学的組成物。
(項目32)
HBVおよび/もしくはHDV感染の阻害のための;HBVおよび/もしくはHDVの一次感染の予防のための、ならびに/あるいはB型肝炎および/もしくはD型肝炎の処置のための、医薬の製造のための、項目1または21のいずれか1項に記載のHBVの疎水性改変preS由来ペプチドあるいは項目22に記載の薬学的組成物の使用。
(項目33)
項目1または21のいずれか1項に記載の、少なくとも1つのHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、ならびに必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアおよび/もしくは賦形剤を含む、ワクチン組成物。
(項目34)
項目1または21のいずれか1項に記載の、少なくとも1つのHBVの疎水性改変preS由来ペプチドを、治療上有効な量において含む、項目33に記載のワクチン組成物。
以下の実施例および図面は、本発明を例示するが、本発明に対する限定ではない。
本発明が以下により詳細に記載される前に、本発明が本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されないことが理解されるきである。なぜなら、これらは変化し得るからである。本明細書で使用される用語法が、記載されている特定の実施形態のみを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないこともまた、理解されるべきである。別段定義されなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明の目的のために、本明細書で引用されるすべての参考文献は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
上記で概説されるように、本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)の疎水性改変preS由来ペプチドを提供する。
Met(−11)、残基番号(−11)は、配列番号1においてアミノ酸残基1として列挙され;
Gly(−10)、残基番号(−10)は、配列番号1においてアミノ酸残基2として列挙され;
Met 1、残基番号1は、配列番号1においてアミノ酸残基12として列挙され;
Gly 2、残基番号2は、配列番号1においてアミノ酸残基13として列挙され;
Gly 48、残基番号48は、配列番号1においてアミノ酸残基58として列挙される。
Hm−P−Rn,
ここで
Pは、上記preS由来ペプチドであり;
Hは、Pの疎水性改変であり;
Rは、PのC末端改変であり;
mは、少なくとも1であり;
nは、0もしくは少なくとも1である。
−配列番号1に示されるような上記HBV preSコンセンサス配列のアミノ酸配列、もしくは
−その改変体。
配列番号1に示されるHBV preSコンセンサス配列の
アミノ酸残基2〜21、
アミノ酸残基5〜21、
アミノ酸残基5〜15もしくは
アミノ酸残基9〜15([配列番号15]もまた参照のこと)。
上記コンセンサス配列のアミノ酸残基2〜48 [配列番号11];
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜48 [配列番号12];
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜21 [配列番号13];
遺伝子型Cのアミノ酸残基5〜21 [配列番号14];
遺伝子型Cのアミノ酸残基9〜15 [配列番号15];
遺伝子型Dのアミノ酸残基2〜48 [配列番号16];
遺伝子型Dのアミノ酸残基5〜48 [配列番号17];
遺伝子型Dのアミノ酸残基2〜33 [配列番号18]
遺伝子型Dのアミノ酸残基5〜33 [配列番号19]
遺伝子型Dのアミノ酸残基2〜21 [配列番号20];
遺伝子型Dのアミノ酸残基9〜15 [配列番号15]。
−非荷電極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニンおよびチロシン);
−塩基性側鎖を有するアミノ酸(例えば、リジン、アルギニン、およびヒスチジン);
−酸性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸);および
−非極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびシステイン)。
配列番号11 (上記コンセンサス配列の残基2〜48)、
配列番号12 (遺伝子型Cの残基2〜48)、
配列番号13 (遺伝子型Cの残基2〜21)、
配列番号4 (遺伝子型Cの残基(−11)〜48)、および
配列番号20 (遺伝子型Dの残基2〜21)。
−アシル化;
−疎水性部分の付加。
Pは、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号4、および配列番号20から選択されるアミノ酸配列を含み、そして
Hは、ミリストイル(C14)もしくはステアロイル(C18)、好ましくは、ステアロイル(C18)でのアシル化による疎水性改変である。
本発明の非常に好ましい実施形態において、本発明に従う疎水性改変preSペプチドにおいて、Pは、遺伝子型Cに由来するアミノ酸配列を含む。
Met (−11)、残基番号(−11)は、配列番号4においてアミノ酸残基1として列挙され;
Gly (−10)、残基番号(−10)は、配列番号4においてアミノ酸残基2として列挙され;
Met 1、残基番号1は、配列番号4においてアミノ酸残基12として列挙され;
Gly 2、残基番号2は、配列番号4においてアミノ酸残基13として列挙され、そして配列番号12においてアミノ酸残基1として列挙され;
Gly 48、残基番号48は、配列番号4においてアミノ酸残基58として列挙され、そして配列番号12においてアミノ酸残基47として列挙される。
配列番号12 (遺伝子型Cの残基2〜48)、
配列番号4 (遺伝子型Cの残基(−11)〜48)
配列番号13 (遺伝子型Cの残基2〜21),
配列番号14 (遺伝子型Cの残基5〜21)、および
配列番号15 (遺伝子型Cの残基9〜15)。
Hm−P−Rn,
ここで、好ましくは、
Pは、配列番号12のアミノ酸配列または少なくとも10個連続するアミノ酸のこの配列のN末端および/もしくはC末端が短縮された改変体、またはこれらの改変アミノ酸、非天然アミノ酸もしくはペプチド模倣物を含む誘導体を含む、preS由来ペプチドであり;
Hは、上記preS由来ペプチド Pの疎水性改変であり、上記疎水性改変は、PのN末端のものあり、かつアシル化および疎水性部分の付加から選択され;
Rは、上記preS由来ペプチド PのC末端改変であり;
mは、少なくとも1であり;そして
nは、0または少なくとも1である。
遺伝子型Cのアミノ酸残基9〜15 [=配列番号15]、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜15、
遺伝子型Cのアミノ酸残基9〜18、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜18、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜20、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜21 [=配列番号13]、
遺伝子型Cアミノ酸残基5〜21 [=配列番号14]、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜25、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜30、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜35、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜40、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜45、
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜46、もしくは
遺伝子型Cのアミノ酸残基2〜48 [=配列番号12]。
遺伝子型Cのアミノ酸残基16〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基19〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基21〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基22〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基26〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基31〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基36〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基41〜48、
遺伝子型Cのアミノ酸残基46〜48、もしくは
遺伝子型Cのアミノ酸残基47〜48、
を含み、これらは、配列番号12のそれぞれのアミノ酸残基に同一であるか、またはそれらの誘導体であるかのいずれかである。
ここで誘導体は、アミノ酸置換、アミノ酸欠失、改変アミノ酸、非天然アミノ酸もしくはペプチド模倣物から選択される少なくとも1個の改変を含み、
ここで上記少なくとも1個の改変は、1個、2個、3個、4個、5個もしくはこれ以上の改変である。
−配列番号12のアミノ酸残基2〜15、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基16〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜20、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基21〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜25、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基26〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜30、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基31〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜35、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基36〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸残基2〜40、およびこれに隣接して、配列番号12のアミノ酸残基41〜48の誘導体を含むアミノ酸配列;
−配列番号12のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列;
ここで誘導体は、アミノ酸置換、アミノ酸欠失、改変アミノ酸、非天然アミノ酸もしくはペプチド模倣物から選択される少なくとも1個の改変を含み、
ここで上記少なくとも1個の改変は、1個、2個、3個、4個、5個もしくはこれ以上の改変である。
Pは、配列番号12、またはそれぞれに記載される改変体/誘導体/改変から選択されるアミノ酸配列を含み、
Hは、ミリストイル(C14)もしくはステアロイル(C18)、好ましくは、ミリストイル(C14)でのアシル化による疎水性改変である。
HBVpreS/(−11)−48ミリストイル(C) [配列番号4]
HBVpreS/2−48ミリストイル(C) [配列番号12]
HBVpreS/2−21ミリストイル(C) [配列番号13]
HBVpreS/5−21ミリストイル(C) [配列番号14]
HBVpreS/9−15ミリストイル(C) [配列番号15]、
であり:もっとも好ましくは、
HBVpreS/2−48ミリストイル(C) [配列番号12]
である。
本発明の疎水性改変preS由来ペプチドは、融通の利く肝炎ウイルス侵入インヒビターであり、また、肝臓向性(hepatotropism)/肝臓向性(liver tropism)(すなわち、それらは、肝臓を標的とする)を示す。上記肝臓向性は、特に、図11に示される。
上記で概説されるように、本発明は、本明細書で定義される少なくとも1つのHBVの疎水性改変preS由来ペプチド、ならびに必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアおよび/もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
−本明細書で定義される少なくとも1つのHBVの疎水性改変preS由来ペプチド;
−本明細書で定義される結合体;および
−必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアおよび/もしくは賦形剤。
上記で概説されるように、本発明は、HBVの疎水性改変preS由来ペプチドおよび/もしくは本発明のそれぞれの薬学的組成物の第1の医療用途を提供する。
好ましくは、本発明の疎水性改変preS由来ペプチドもしくは薬学的組成物の投与経路は、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮、吸入可能なもの、坐剤によるものから選択される。
本発明の疎水性改変preS由来ペプチドもしくは薬学的組成物は、それらが上記薬学的組成物で、治療上有効な量の上記疎水性改変preS由来ペプチドを含むように、提供される。
本発明はさらに、HBVの結合および/もしくは侵入に関与する肝細胞レセプターのインビトロおよび/もしくはインビボでの同定、ならびに/または上記の疎水性改変preS由来ペプチドを使用する工程を包含する、上記レセプターの発現の定量のための方法に関する。
−肝臓生検物もしくは肝細胞と、本発明の疎水性改変preS由来ペプチドとを、肝細胞の表面において発現されるレセプターへの上記ペプチドの特異的結合を可能にするに十分な条件下および期間にわたって、接触させる工程;
−レセプターへの上記ペプチドの結合を決定する工程;および
−上記レセプターを同定する工程。
パルミトイルとは、N末端のパルミトイル化をいう;
ステアロイルとは、N末端のステアロイル化をいう;
(C)とは、遺伝子型C(配列番号4におけるように、Q46Kを有する)をいう;
(D)とは、遺伝子型Dをいう;
*ペプチドは、図に示される;
**最小配列。
ステアロイルとは、N末端のステアロイル化をいう;
(C)とは、遺伝子型C(配列番号4におけるように、Q46Kを有する)をいう;
(D)とは、遺伝子型Dをいう。
ここで(C)とは、HBV 遺伝子型C Q46Kをいう。
図8もまた参照のこと。
(HBVの疎水性改変preS由来ペプチドの合成)
合成を、例えば、(16)に記載されるように行った。
HepaRG細胞を、ウイリアムのE培地(10% ウシ胎仔血清(FCS)、100ユニット/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、5μg/ml インスリンおよび5×10−5M ヒドロコルチゾンヘミスクシネートを補充)中で増殖させた(16)。細胞を、2週間ごとにトリプシン処理によって1/5を継代した。感染の2〜3週間前に、細胞分化を、2% DMSOを維持培地に添加することによって誘導した。上記培地を、2〜3日ごとに交換した。
感染性接種物として、制限なしの供給および一定の品質があるので、HepG2クローン2.2.15(23)細胞の50倍濃縮した培養培地を使用した。これを、新たに集めた上清から、6% ポリエチレングリコール(PEG)8000の存在下でウイルス粒子を沈殿させることによって調製した。そのペレットを、25% FCSを含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中で懸濁した。アリコートを、−80℃において保存した。分化したHepaRG細胞もしくはPHHを、20時間にわたって37℃において、4% PEG 8000(Sigma)を補充した培養培地中で10倍希釈した上記濃縮した感染源とともにインキュベートした。上記インキュベーションの最後に、細胞を、上記培養培地で3回洗浄し、2% DMSOおよび5×10−5M ヒドロコルチゾンヘミスクシネートの存在下で維持し、示された時間において採取した。
−以下を1nM、5nM、25nM、100nM、および2000nM
・HBVpreS/2−48ミリストイル(D)、
・HBVpreS/2−48ミリストイル(C)、
・HBVpreS/(−11)−48ミリストイル(C)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(C)および
・HBVpreS/(−11)−48ステアロイル(C);または
−以下を0.125nM;0.25nM;0.5nM;0.75nMおよび1nM
・HBVpreS/2−48ミリストイル(コンセンサス)、
・HBVpreS/2−48 ステアロイル(コンセンサス)、
−以下を1nM、5nM、25nM、100nMおよび1000nM
・HBVpreS/2−48ステアロイル(D)、
・HBVpreS/2−15ステアロイル(D)、
・HBVpreS/2−21ステアロイル(D)、
・HBVpreS/2−26ステアロイル(D)および
・HBVpreS/2−33ステアロイル(D);または
−以下を1nM、5nM、25nM、100nM、および1000nM
・HBVpreS/2−48ステアロイル(D),
・HBVpreS/2−33ステアロイル(D),
・HBVpreS/5−33ステアロイル(D),
・HBVpreS/5−48ステアロイル(D),
・HBVpreS/9−33ステアロイル(D)および
・HBVpreS/9−48ステアロイル(D);または
−以下を1nM、5nM、25nM、100nM、および1000nM
・HBVpreS/2−48ステアロイル(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(D−AS11−15)(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Ala11−15)(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Δ17−21)(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Ala17−21)(D);または
−以下を1nM、5nM、25nM、100nM、および1000nM
・HBVpreS/2−48ステアロイル(レトロインベルソ)(D)および
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Ala21,23,29,30)(D);または
−以下を1nM、5nM、25nM、100nM、および1000nM
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Ala18)(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Δ11−15)(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Ser13)(D)、
・HBVpreS/2−48ステアロイル(Arg11)(D);または
−以下を50nM、100nM、150nM、250nM、および1000pM(0.05nM、0.1nM、0.25nM、および1nM)
・HBVpreS/2−48ミリストイル(C)および
・HBVpreS/2−48ステアロイル(C)、
ここで(C)とは、HBV 遺伝子型C Q46Kをいう。
上記疎水性改変preS由来ペプチドの生体分布を、雄性NMRIマウスにおいて研究した。すべての実験を、ドイツ法に従って行った。C末端においてさらなるTyr−残基を含む上記ペプチドを、131I(Amersham Biosciences,Freiburg,Germany)で、クロラミン−T法によって標識し、HPLCによって精製した。上記標識ペプチドを、50% DMSO中の溶液の注射によって皮下注射した。選択した時間において、マウスを屠殺し、血液、心臓、脾臓、肝臓、腎臓、筋肉および脳中に含まれる放射活性を、γ−カウンター(Canberra Packard,Ruesselsheim,Germany)で測定し、注射用量/g 組織のパーセンテージ(%ID/g)として表した。
肝臓における上記ペプチド安定性を決定するために、131I標識したHBVpreS/2−48ミリストイル(D)を、皮下注射の24時間後に肝臓1葉から抽出した。その目的のために、1g 凍結肝臓組織あたり1ml 水を、上記サンプルに添加した。均質化した後、等容積のアセトニトリルを添加し、上記均質化を反復した。遠心分離(4000×gで2×10分)後、この溶液を、逆相HPLCカラム上で分離し、その各画分の放射活性を、γカウンターで定量した。
Claims (15)
- 以下の式のB型肝炎ウイルス(HBV)の疎水性改変preS由来ペプチド:
Hm−P−Rn,
であって、ここで
Pは、以下:
配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸配列
からなる該preS由来ペプチドであり、
Hは、該preS由来ペプチド Pの疎水性改変であり、該疎水性改変は、PのN末端のものでありかつ、アシル化、および疎水性部分の付加から選択され、
mは、少なくとも1であり、
Rは、該ペプチドを分解から保護する該preS由来ペプチド PのC末端の改変であり、
nは、0もしくは少なくとも1であり、
ここで、該疎水性改変preS由来ペプチドはHBV感染を阻害する、
疎水性改変preS由来ペプチド。 - Hおよび/もしくはRは、リンカーもしくはスペーサーを介してPに連結されている、請求項1に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
- Hは、カルボン酸、脂肪酸、C8〜C22脂肪酸もしくは親油性側鎖を有するアミノ酸でのアシル化による疎水性改変である、請求項1、または、2に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
- Hは、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)もしくはステアロイル(C18)でのアシル化による疎水性改変である、請求項3に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
- Hは、コレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基および多環式芳香族化合物から選択される疎水性部分の付加による疎水性改変である
、請求項1、または、2に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。 - Rは、アミド、D−アミノ酸、改変アミノ酸、環式アミノ酸;天然および合成のポリマーならびにグリシンから選択される部分での改変である、請求項1、2、3、4、または、5に記載の疎水性改変preS由来ペプチド。
- 標識をさらに保持する、請求項1、2、3、4、5、または、6に記載の疎水性改変preS由来ペプチドを含むペプチド。
- 前記標識が蛍光色素、放射性同位体および造影剤から選択される、請求項7に記載のペプチド。
- ペプチドもしくはタンパク質に融合される、請求項1、2、3、4、5、または、6に記載の疎水性改変preS由来ペプチドを含むペプチド。
- 前記ペプチドまたはタンパク質がアルブミンおよびヒトIgGのFcドメインから選択される、請求項9に記載のペプチド。
- 治療上有効な量の、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、または、10に記載の少なくとも1個の疎水性改変preS由来ペプチド、ならびに、薬学的に受容可能なキャリアおよび/もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 前記治療上有効な量は、10μg〜1mg/kg 体重の範囲である、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記治療上有効な量は、10μg〜100μg/kg 体重の範囲である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮、吸入、または坐剤によるものから選択される投与経路を介した投与のために調製される、請求項11、12、または、13に記載の薬学的組成物。
- HBVおよび/もしくはHDV感染;HBVおよび/もしくはHDVの一次感染;B型肝炎および/もしくはD型肝炎、または、慢性B型肝炎および/もしくは慢性D型肝炎の処置における使用のための、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、または、10に記載のペプチドあるいは請求項11、12、13、または、14に記載の薬学的組成物。
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