JP5786164B2 - 麻黄を成分とするmet阻害剤 - Google Patents
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Description
しかし、麻黄がMET阻害活性を有することは、これまでのところ知られていない。
〔1〕 マオウ科植物、または該植物を起源植物とする生薬を有効成分とするMET阻害剤、
〔2〕 前記生薬が麻黄である、〔1〕に記載のMET阻害剤、
〔3〕 麻黄を構成生薬として含有する漢方薬を有効成分とするMET阻害剤
を提供するものである。
鳥頭湯(うずとう)、鳥薬順気湯(うやくじゅんきとう)、越婢湯(えっぴとう)、華蓋散料(かがいさんりょう)、葛根加半夏湯(かっこんかはんげとう)、甘草麻黄湯(かんぞうまおうとう)、桂姜棗草黄辛附湯(けいきょうそうそうおうしんぶとう)、桂枝二越婢一湯(けいしにえっぴいっとう)、厚朴麻黄湯(こうぼくまおうとう)、五虎二陳湯(ごこにちんとう)、柴葛解肌湯(さいかつげきとう)、小続命湯(しょうぞくめいとう)、続命湯(ぞくめいとう)、大青竜湯(だいせいりゅうとう)、射干麻黄湯(やかんまおうとう)、越婢加半夏湯(えっぴかはんげとう)、
葛根解肌湯(かっこんげきとう)、葛根続命湯(かっこんぞくめいとう)、還魂湯(かんこんとう)、款冬花丸(かんとうかがん)、行気香蘇散(こうきこうそさん)、
桂枝二麻黄一湯(けいしにまおういっとう)、古今録験麻黄湯(ここんろくけんまおうとう)、五積交加散(ごしゃくこうかさん)、五粒回春丹(ごりゅうかいしゅんたん)、小青竜湯加石膏(しょうせいりゅうとうかせっこう)、大続命湯(だいぞくめいとう)、知母麻黄湯(ちもまおうとう)、定喘湯(ていぜんとう)、独活葛根湯(どっかつかっこんとう)、独活湯(どっかつとう)、半夏麻黄丸(はんげまおうがん)、白虎続命湯(びゃっこぞくめいとう)、風引湯(ふういんとう)、附子続命湯(ぶしぞくめいとう)、麻黄加朮湯(まおうかじゅつとう)、麻黄丸(まおうがん)、
麻黄甘草附子湯(まおうかんぞうぶしとう)、麻黄キョウ活湯(まおうきょうかつとう)、
麻黄桂枝湯(まおうけいしとう)、麻黄五味湯(まおうごみとう)、麻黄散(まおうさん)、麻黄升麻湯(まおうしょうまとう)、麻黄蒼朮湯(まおうそうじゅつとう)、麻黄続命湯(まおうぞくめいとう)、麻黄人参芍薬湯(まおうにんじんしゃくやくとう)、麻黄附子甘草湯(まおうぶしかんぞうとう)、麻黄防風湯(まおうぼうふうとう)、麻黄連ショウ赤小豆湯(まおうれんしょうしゃくしょうずとう)、麻桂飲(まけいいん)、麗沢通気散(れいたくつうきさん)等を例示することができる。
〔実施例〕
本発明者らは麻黄湯の標的分子の探索を行い、麻黄湯がHGF-METシグナリングを強力に抑制することを発見した。HGF-METシグナリングよって誘導される現象(細胞増殖、細胞運動、及び細胞分散など)は、癌細胞の種類によって異なることから、METを発現しているヒト癌細胞株3種(肝臓癌細胞株HepG2細胞及び HuH-7細胞、乳癌細胞株MDA-MB-231細胞)を用いて解析した。また、実験に用いた漢方薬エキスは、ヒトの一日量(常用量)の漢方処方に精製水600 mlを加えて、容量が300 mlになるまで煎じ、そのエキスを凍結乾燥した粉末を培地に溶かして濾過滅菌して用いた。麻黄湯の添加濃度は、これまでの研究で細胞毒性がなく、かつ癌細胞の運動能を80%抑制した100 μg/mlの濃度を用いた(Hyuga, S., et al., Mao-to, a Kampo medicine, inhibits migration of highly metastatic osteosarcoma cells, J. Trad. Med., 21(4), 174-181 (2004))。構成生薬の「麻黄(Mao)」及び麻黄抜き麻黄湯である「麻黄湯−麻黄(Maoto-Mao)」、対照処方の「四君子湯(Shikunshito)」及び「十全大補湯(Juzentaihoto)」の添加濃度は、表1のエキス量の割合から換算した。
これらの結果から、麻黄湯を経口投与したマウスの血清中には、HGFにより誘導される細胞分散を抑制する成分が含まれていることが明らかとなった。
これらの結果から、HGFで誘導されるHepG2細胞の細胞分散は、麻黄湯および麻黄によって抑制され、麻黄湯から麻黄を除いた処方では、その抑制効果が消失したことから、麻黄湯による細胞分散の抑制効果は、構成生薬の麻黄に由来することが明らかになった。
これらの結果から、麻黄湯および麻黄は、HGFで誘導されるMETのチロシンリン酸化を抑制することにより、細胞分散を抑制していることが明らかとなった。
これらの結果から、麻黄湯あるいは麻黄は癌細胞表面に発現しているMETに作用して、チロシンリン酸化を抑制し、HGF-METシグナルを抑制していることが明らかとなった。また、この抑制作用は、麻黄湯の構成生薬の麻黄に由来することも明らかになった。
麻黄は種々の成分を含有する混合物であるにも関わらず、IC50が低濃度であること、また、麻黄とHepG2細胞をわずか10分間インキュベートしただけでリン酸化阻害効果が得られることから、麻黄中にはMETのチロシンリン酸化を強力に抑制する分子が存在することが明らかとなった。
これらの結果から、麻黄湯及び麻黄はHGFで誘導されるHuH-7細胞の増殖を抑制することが明らかになった。また、この抑制作用は、麻黄湯の構成生薬の麻黄に由来することも明らかになった。
これらの結果から、麻黄湯あるいは麻黄はHuH-7細胞が発現しているMETに作用して、チロシンリン酸化を抑制することにより、HGFによって誘導される細胞増殖を抑制していることが明らかになった。また、この抑制作用は、麻黄湯の構成生薬の麻黄に由来することも明らかになった。
これらの結果から、HGFによって誘導されるMDA-MB-231細胞の運動は、麻黄湯とその構成生薬の麻黄によって抑制されることが明らかになった。また、この抑制作用は、麻黄湯の構成生薬の麻黄に由来することも明らかになった。
これらの結果から、麻黄湯および麻黄は、HGFにより誘導されるMDA-MB-231細胞のMETのチロシンリン酸化を抑制することにより、運動能を抑制していることが明らかとなった。
これらの結果から、麻黄湯あるいは麻黄は、短時間処理ではMDA-MB-231細胞のMETのチロシンリン酸化を抑制し、長時間処理ではMETの発現を低下させることが明らかになった。一方、HepG2細胞あるいはHuH-7細胞を麻黄湯あるいは麻黄で24時間処理しても、METの発現は変化せず、チロシンリン酸化のみ抑制された。したがって、麻黄湯あるいは麻黄は、細胞種によってはMETの発現を抑制しうることが明らかとなった。
Claims (3)
- 麻黄を有効成分とするMET阻害剤。
- 麻黄を構成生薬として含有する漢方薬を有効成分とするMET阻害剤であって、前記漢方薬が、鳥頭湯、鳥薬順気湯、越婢湯、越婢加朮湯、華蓋散料、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、葛根加半夏湯、甘草麻黄湯、桂姜棗草黄辛附湯、桂枝芍薬知母湯、桂枝二越婢一湯、桂枝麻黄各半湯、厚朴麻黄湯、五虎湯、五虎二陳湯、五積散、柴葛解肌湯、小青竜湯、小続命湯、神秘湯、続命湯、大青竜湯、独活葛根湯、防風通聖散、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻杏ヨク甘湯、射干麻黄湯、ヨク苡仁湯、または麗沢通気散である、MET阻害剤。
- 麻黄の起源植物がエフェドラシニカ(Ephedra sinica)、エフェドラインターメディア(Ephedra intermedia)、もしくはエフェドラエクイセティナ(Ephedra equisetina)である、請求項1に記載のMET阻害剤。
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