JP5777510B2 - 生物適合性及び生分解性のエラストマー性ポリマー - Google Patents
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Description
a)1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドと
b)アミノ酸又はその残基を含まない1つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約1,000Daから約2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーに関する。同じく開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを用いる方法である。さらに開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを調製する方法である。
本明細書及び特許請求の範囲の請求項において、以下の意味をもつように定義されるいくつかの用語に言及がなされる。
成分の重量パーセントは、特にそれと反対の記載のない限り、成分が含まれる調製物又は組成物の総重量に基づく。
開示された生物適合性ポリマーは、幾つかの望ましい特性、例えば、弾性、可撓性、及び強度を有する。したがって、それらは、自然発生のECM−タンパク質と比べたときに、依然として生分解を受けながらも修正された特性を有することができる。本明細書で開示されたECM−模倣ペプチド配列は、エラスチン−模倣、フィブリノゲン−模倣、フィブロイン−模倣、シルク−模倣、コラーゲン−模倣、ケラチン−模倣、又は1つ又はそれ以上の他の模倣と前述のものとが一緒になった混合物とすることができる。
a)1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドと、
b)アミノ酸を含まない1つ又はそれ以上の生分解性リンカーと、
を含むことができ、該ポリマーは、約1,000Daから約2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する。一実施形態において、該ポリマーは、約1,000Daから約2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する。別の実施形態において、該ポリマーは、約1,000Daから約20,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらなる実施形態において、該ポリマーは、約1,000Daから約10,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態において、該ポリマーは、約10,000Daから約100,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらにまた他の実施形態において、該ポリマーは、約10,000Daから約50,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらに別の実施形態において、該ポリマーは、約5,000Daから約20,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらにまた別の実施形態において、該ポリマーは、約10,000Daから約20,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらなる別の実施形態において、該ポリマーは、約50,000Daから約200,000Daまでの重量平均分子量を有する。さらなる他の実施形態において、該ポリマーは、約100,000から約400,000Daまで、約400,000から約800,000Daまで、又は約800,000から約2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する。
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee]x−
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、
i)グリシン又はその保存的置換と
ii)バリン又はその保存的置換と、
iii)プロリン又はその保存的置換と
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
BioDegは生分解性部分を有する非アミノ酸残基であり、
添字xは1から30までの整数であり、
添字yは1から10までの整数であり、
添字zは1から2000までの整数である。
開示された生物適合性及び/又は生分解性ポリマーは、ECM−模倣ペプチドの1つ又はそれ以上のセグメント(本明細書の式では「Mim」と定義される)(例は本明細書で提供される)を含むことができる。開示された1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドは、ECMタンパク質の全体を通して繰り返し、ECMタンパク質の特徴的特性を提供する任意のペプチド配列とすることができる。例えば、ECMタンパク質エラスチンは、より高い弾性特性によって特徴付けられる。この弾性特性は、該タンパク質の全体を通して繰り返されるペプチド配列から誘導されることが知られている。エラスチンの場合、この繰返しペプチド配列は、特徴的なβターン構造をエラスチンタンパク質に提供する。該ペプチド配列(ECM−模倣ペプチド配列)は、G、V、及びPに基づく4つ又はそれ以上のアミノ酸の繰返し配列を含む。したがって、エラスチンECM−模倣ペプチド配列の例は、VPGG、GxxP、GxGVP、VPGxG、GVGVP、GVGVxP、などを含むがこれに限定されず、式中xは、この配列のECM−模倣特性を失うことなく種々の他のアミノ酸から選択することができる(例えば、xは、バリン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、又はメチオニンから選択することができ、xはより好ましくはバリン又はリジンである)。同様に、シルクのECM−模倣ペプチド配列は、GAGAGSを含むことができる。この説明を踏まえて、ECM模倣ペプチドは、エラスチン模倣、フィブリノゲン模倣、フィブロイン模倣、シルク模倣、コラーゲン模倣、ケラチン模倣、又はそれらの混合物であるとして記載することができる。
−[Xaa−Xbb−Xcc]x−又は、
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd]x−又は、
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee]x−又は、
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee−Xff]x−又は、
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee−Xff−Xgg]x−、
式中、Mim単位を含んでいるアミノ酸は、3個、4個、5個、6個、7個、又はそれ以上のアミノ酸を有するECM−模倣ペプチド配列からなる。
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee]x−
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、
i)グリシン又はその保存的置換、
ii)バリン又はその保存的置換、
iii)プロリン又はその保存的置換、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、
i)グリシン又はその保存的置換、
ii)バリン又はその保存的置換、
iii)プロリン又はその保存的置換、
から独立して選択されたアミノ酸残基を表す。
[(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)]3、
[(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)]4、
[(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)]5、又は、
[(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)]6、
式中、[(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)]は、以下から選択された1つ又はそれ以上の配列を含む。
i)Val−Pro−Gly−Gly[配列番号:80]及び
ii)Ala−Pro−Gly−Val−Gly−Val[配列番号:81]、
を含む。
−[Mim]x−
は、ペプチド(化学)合成経路を通じて又は微生物合成経路を通じて或いはこれらの組み合わせによって作製することができる。例えば、ポリ(GVGVP)は、微生物合成によって得ることができる。[Mim]又はMimのポリマー、−[Mim]x−、(すなわちポリ(GVGVP)タンパク質)のいずれかの配列を含んでいる遺伝子が、組換えE.Coliホストシステムにおいてクローン化され発現されている。所望のバッチの発酵後に、ポリ(GVGVP)をE.Coli溶解産物から精製することができる。
開示された生物適合性ポリマーは、アミノ酸を含まない1つ又はそれ以上の生分解性部分(本明細書の式では「BioDeg」として識別される)を含むことができる。生分解性部分の第1のカテゴリは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、ヒドロキシブチレート、カプロラクトン、又はこれらの混合物のようなヒドロキシ酸のモノマー又はホモポリマーを含む。生分解性部分、BioDegの限定的ではない例は、以下を含む。
ii)グリコール酸、
iii)ラクチド(ジ−乳酸)、
iv)グリコリド(ジ−グリコール酸)、
v)カプロラクトン、
vi)ヒドロキシブチレート、
vii)バレロラクトン、
viii)ヒドロキシ酸、
ix)ヒドロキシ脂肪酸、
x)ポリ(ラクチド)、
xi)ポリ(グリコリド)、
xii)ポリ(カプロラクトン)、
xiii)ポリ(バレロラクトン)、
xiv)ポリ(ヒドロキシブチレート)、
xv)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、
xvi)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、
xvii)ポリ(ラクチド−コ−バレロラクトン)、
xviii)ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)、
xix)ポリ(グリコリド−コ−バレロラクトン)、
xx)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)、
xxi)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン)。
開示された生物適合性ポリマーは、1つ又はそれ以上の連結基をさらに含むことができる。連結基、Lは、ECM−模倣ペプチド(Mim)を生分解性部分(BioDeg)、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
ii)アルコキシ、
iii)カルボニル、
iv)脱離基を含むハロゲン
v)エステル、
vi)オルトエステル、
vii)無水物、
viii)リン酸塩、
ix)ホスファゼン、
x)リン酸エステル、
xi)ジオキサナン(dioxanaone)、
xii)炭酸塩、
xiii)オルトカルボナート、
xiv)アミド、
xv)アミン、
xvi)エステルアミド、
xvii)イソシアネート、
xviii)ウレタン、
xix)エーテルエステル、
xx)ピロリドン、
xxi)又は単位(i)から(xx)の組合せを含む単位。
X−(CH2)t−CO2H、X−(CH2)t−CO2CH3、又は、X−(CH2)t−COCl、
式中、Xはハロゲン脱離基であり、添字tは1から10までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
HO2C−(CH2)t−CO2H、H3CO2C−(CH2)t−CO2CH3、ClOC−(CH2)t−COCl、式中、添字tは1から10までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
開示されたポリマーの1つのカテゴリは、次式を有する生物適合性ポリマーに関連し、
i)水素、
ii)−CH3、
iii)−CH2CH3、
iv)−CH2CH2CH3、
v)−CH(CH3)2、
vi)−CH(CH3)CH2CH3、
vii)−CH2CH2CH(CH3)2、
から各々独立して選択され、
添字wは0から9までの整数であり、添字xは1から30までの整数であり、添字zは1から2000までの整数である。
i)水素、
ii)−CH3、
iii)−CH2CH3、
iv)−CH2CH2CH3、
v)−CH(CH3)2、
vi)−CH(CH3)CH2CH3、
vii)−CH2CH2CH(CH3)2、
から各々独立して選択され、
添字wは0から9までの整数であり、添字xは1から30までの整数であり、添字zは1から2000までの整数である。
i)水素、
ii)−CH3、
iii)−CH2CH3、
iv)−CH2CH2CH3、
v)−CH(CH3)2、
vi)−CH(CH3)CH2CH3、
vii)−CH2CH2CH(CH3)2、
から各々独立して選択され、
添字wは0から9までの整数であり、添字xは1から30までの整数であり、添字zは1から2000までの整数である。
開示されたポリマーは、種々の医療、製薬、医療機器、獣医用途に用いることができる。一般に、開示されたポリマーの用途の限定的ではない例は、これらのポリマーの使用を含む。
本開示はさらに、開示された生物適合性ポリマーを調製する方法に関連する。
ステップ(a)は、次式を有する試薬を含有するECM−模倣ペプチドを提供することを含み、
HN−Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee−OH
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、各々独立してアミノ酸残基である。
HN−(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)x−OH
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、各々独立してアミノ酸残基であり、添字xは1から100までの整数である。
ステップ(b)は、α−アミノ酸を含まないプレポリマーのような生分解性試薬を提供することを含む。一実施形態において、該生分解性試薬は、モノマーを含む非α−アミノ酸のホモポリマー、コポリマー、又はブロック・コポリマーとすることができる。限定的ではない例は、以下を含む。
ii)ポリ(グリコリド)、
iii)ポリ(カプロラクトン)、
iv)ポリ(バレロラクトン)、
v)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、
vi)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、
vii)ポリ(ラクチド−コ−バレロラクトン)、
viii)ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)、
ix)ポリ(グリコリド−コ−バレロラクトン)、
x)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)、及び、
xi)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン)。
ステップ(c)は、ステップ(a)からのECM−模倣ペプチド含有試薬を、ステップ(b)からの生分解性試薬と接触させて、(Mim)x−(BioDeg)yの組合せを形成することを含む。ステップ(c)のさらなる実施形態において、該ステップは、ステップ(a)からのECM−模倣ペプチド含有試薬か又はステップ(b)からの生分解性試薬のいずれかを連結剤と接触させることに関係し、該連結剤は、ECM−模倣ペプチド含有試薬と、以下から選択された部分を含んでいる生分解性試薬との間に1つ又はそれ以上の連結基又は結合を導入する。
ii)アルコキシ、
iii)カルボニル、
iv)脱離基を含むハロゲン
v)エステル、
vi)オルトエステル、
vii)無水物、
viii)リン酸塩、
ix)ホスファゼン、
x)リン酸エステル、
xi)ジオキサナン(dioxanaone)、
xii)炭酸塩、
xiii)オルトカルボナート、
xiv)アミド、
xv)アミン、
xvi)エステルアミド、
xvii)イソシアネート、
xviii)ウレタン、
xix)エーテルエステル、
xx)ピロリドン、又は
xxi)単位(i)から(xx)の組合せを含む単位。
ステップ(d)は、ステップ(c)において形成された(Mim)x−(BioDeg)y要素(entity)の重合に関係する。この重合反応は、種々の合成技術で行うことができる。1つの方法は、一方の端部上にアミン又はヒドロキシル基のいずれか及び他方の端部上にカルボン酸基を有する(Mim)x−(BioDeg)yが反応する縮重合反応を含む。第2の方法は、アミン又はヒドロキシル末端基をカルボン酸基と互いにリンクするためにペプチド・カップリング剤の使用を含む。この手法は、EDCがペプチド・カップリング剤である下記のスキームのステップ3で示されるものである。EDCは、最初にカルボン酸基を活性化し、これは次いで、ヒドロキシル末端基の攻撃のための反応部位となる。次いで、逐次反応が、最終的な生分解性ECM−模倣ポリマーを形成するために用いられる。したがって、ステップ(d)の結果は、−(−(Mim)x−(BioDeg)y−)zとして説明することができ、式中、添字x、y、及びzは本明細書で定義されるとおりである。
以下の実施例は、開示された主題に係る方法及び結果を解説するために記載される。これらの実施例は、本明細書で開示された主題のすべての態様を含めることを意図しておらず、むしろ代表的な方法及び結果を解説することを意図している。これらの実施例は、当業者には明らかな本発明の均等物及び変形を排除することを意図していない。
スキームIは、ECM−模倣ペプチドVPGVG[配列番号:1]の調製を概説する。
N−Cbz−バリルプロリンメチルエステル(Cbz−NH−[VP]−CO2CH3)の調製:N−Cbz−バリン(2.5g、10mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.6g、11mmol)及びトリエチルアミン(2.0g、20mmol)のDMF溶液(10mL)に、プロリンメチルエステル塩酸塩(1.8g、11mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌し、N−Cbz−バリンが消失するまでTLCによって反応を監視する。次いで、反応溶液をジクロロメタン(30mL)で希釈し、有機層を0.1NのHCl(20mL)、水(20mL)で抽出し、次いで、Na2SO4により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
N−Cbz−バリルプロリン(Cbz−NH−[VP]−CO2H)の調製:N−Cbz−バリルプロリンメチルエステル(Cbz−NH−[VP]−CO2CH3)(3.62g、10mmol)のTHF溶液(10mL)にLiOHの1M水性溶液(11mL、11mmol)を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を1MのHClでpH約7まで酸性化し、フラスコの内容物が水(20mL)と酢酸エチル(20mL)とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Na2SO4により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
N−Cbz−バリルプロリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPG]−CO2CH3)の調製:N−Cbz−バリルプロリン(Cbz−NH−[VP]−CO2H)(3.5g、10mmol)、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.6g、11mmol)、及びトリエチルアミン(2.0g、20mmol)のDMF溶液(15mL)にグリシンメチルエステル塩酸塩(1.38g、11mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌しN−Cbz−バリルプロリンが消失するまでTLCによって反応を監視する。次いで、反応溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機層を0.1NのHCl(20mL)、水(20mL)で抽出し、次いで、Na2SO4により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
N−Cbz−バリルプロリルグリシン(Cbz−NH−[VPG]−CO2H)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPG]−CO2CH3)(4.2g、10mmol)のTHF溶液(20mL)にLiOHの1M水性溶液(11mL、11mmol)を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を1MのHClでpH約7まで酸性化し、フラスコの内容物が水(30mL)と酢酸エチル(30mL)とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Na2SO4により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGV]−CO2CH3)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシン(Cbz−NH−[VPG]−CO2H)(4.05g、10mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.6g、11mmol)及びトリエチルアミン(2.0g、20mmol)のDMF溶液(15mL)にバリンメチルエステル塩酸塩(1.8g、11mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下して加える。N−Cbz−バリルプロリルグリシンが消失するまで当該溶液を室温で撹拌する。次いで、反応溶液を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機層を0.1NのHCl(20mL)、水(20mL)で抽出し、次いで、Na2SO4により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリン(Cbz−NH−[VPGV]−CO2H)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGV]−CO2CH3)(5.2g、10mmol)のTHF溶液(25mL)にLiOHの1M水性溶液(11mL、11mmol)を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を1MのHClでpH約7まで酸性化し、フラスコの内容物が水(30mL)と酢酸エチル(30mL)とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Na2SO4により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGVG]−CO2CH3)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリン(Cbz−NH−[VPGV]−CO2H)(5.54g、10mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.6g、11mmol)及びトリエチルアミン(2.0g、20mmol)のDMF溶液(15mL)にグリシンメチルエステル塩酸塩(1.38g、11mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下して加える。N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリンが消失するまで当該溶液を室温で撹拌する。次いで、反応溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機層を0.1NのHCl(20mL)、水(20mL)で抽出し、次いで、Na2SO4により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシン(Cbz−NH−[VPGVG]−CO2H)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGVG]−CO2CH3):(5.75g、10mmol)のTHF溶液(30mL)にLiOHの1M水性溶液(11mL、11mmol)を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を1MのHClでpH約7まで酸性化し、フラスコの内容物が水(25mL)と酢酸エチル(50mL)とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Na2SO4により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
バリルプロリルグリシルバリルグリシン(H2N−[VPGVG]−CO2H)[配列番号:1]の調製:メタノール(100mL)中のN−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシン(Cbz−NH−[VPGVG]−CO2H)(5.5g、10mmol)を500mLParr水素化容器(hydrogenation vessel)に入れる。窒素雰囲気下で10%Pd/C(10mg)を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を45psiの気体水素の下で3時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにCelite(商標)に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
スキームIIは、以下の実施例2において説明されるような[VPGVG]2[配列番号:31]の調製を概説する。
バリルプロリルグリシル(glycly)バリルグリシンメチルエステル(H2N−[VPGVG]−CO2CH3)の調製:メタノール(100mL)中のN−Cbz−バリルプロリル−グリシルバリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGVG]−CO2CH3)(5.75g、10mmol)を500mLParr水素化容器に入れる。窒素ブランケットの下で10%Pd/C(10mg)を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を45psiの気体水素の下で3時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにCelite(商標)に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGVG]2−CO2CH3)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシン(Cbz−NH−[VPGVG]−CO2H)(5.6g、10mmol)[上記のスキームIのステップ(h)において調製されるように]、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.6g、11mmol)及びトリエチルアミン(2.0g、20mmol)のDMF溶液(30mL)に、バリルプロリルグリシルバリル−グリシンメチルエステル(H2N−[VPGVG]−CO2CH3)(4.85g、11mmol)のDMF溶液(20mL)を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌し、N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシンが消失するまでTLCによって反応を監視する。次いで、反応溶液を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機層を0.1NのHCl(20mL)、水(20mL)で抽出し、次いで、Na2SO4により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン(Cbz−NH−[VPGVG]2−CO2H)の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリル−プロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル(Cbz−NH−[VPGVG]2−CO2CH3)(9.8g、10mmol)のTHF溶液(50mL)にLiOH(11mL、11mmol)の1M水性溶液を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を1MのHClでpH約7まで酸性化し、フラスコの内容物が水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Na2SO4により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン[VPGVG]2(H2N−[VPGVG]2−CO2H)[配列番号:31]の調製:N−Cbz−バリルプロリルグリシルバリル−グリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン(Cbz−NH−[VPGVG]2−CO2H)(8.5g、10mmol)のメタノール溶液(100mL)を500mLParr水素化容器に入れる。10%Pd/C(10mg)を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を45psiの気体水素の下で3時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにCelite(商標)に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
スキームIIIは、実施例2において説明される手順を用いる[VPGVG]5[配列番号:82]の調製を概説する。
スキームIVは、スキームIIにおいて概説され実施例2において説明された手順を用いてスキームIIIにおいて概説されたように調製することができる開始材料としてCbz−NH−[VPGVG]5−CO2Hを用いる生分解性・エラストマー性ポリマー[VPGVG]5−乳酸塩の調製を概説する。
Cbz−NH−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO2CH3の調製:N−Cbz−[VPGVG]5−CO2H(2.24g、1mmol)のDMF溶液(30mL)に1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.32g、2mmol)を加える。この反応溶液を氷浴中で冷却し、乳酸メチル(0.21g、2mmol)のDMF(2mL)溶液を加える。酸が消失するまで反応をTLCで観察する。反応溶液は水と酢酸エチル/ジクロロメタン(3:1)(20mL)とに分かれる。該溶液を付加的な水(10mLアリコート)で乳酸メチルが消失するまで洗浄する。所望の生成物をもたらすために有機相を乾燥させ濃縮させる。
Cbz−NH−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO2Hの調製:Cbz−NH−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO2CH3(2.3g、1mmol)のTHF溶液(30mL)にLiOH(1.1mL、1.1mmol)の1M水性溶液を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を1MのHClでpH約7まで酸性化し、フラスコの内容物が水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Na2SO4により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
H2N−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO2Hの調製:Cbz−NH−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO2H(2.25g、1mmol)のメタノール溶液(100mL)を500mLParr水素化容器に入れる。10%Pd/C(10mg)を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を45psiの気体水素の下で3時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにCelite(商標)に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
以下は、生物適合性・生分解性ポリマー−[−NH−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO−]z−の合成の予言的実施例である。H2N−[VPGVG]5−CO2CH(CH3)CO2H(1g)のTHF溶液を室温で4日間撹拌する。結果として得られる溶液を真空中で濃縮させ、結果として得られる物質を溶媒に取り出し、その平均分子量を求める。
市販のエラスチンを濾過し、水で抽出する。水可溶の留分を、次いで凍結乾燥し、得られたペプチド留分をECM−模倣、Mimとして用いる。Mim部分をDMF中に取り出す。この溶液に、乳酸メチルと1,1’−カルボニルジイミダゾール(1:1)とのDMF混合液を部分的に加える。HPLCによって監視したとき主要なオリジナルのMimピークが消失するまで乳酸塩溶液を加える。結果として得られる溶液は水と酢酸エチルとに分かれる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水性THF中に取り出す。前のステップにおいて加えられた乳酸メチルの量に基づいて1MのLiOH溶液を加える。この溶液を中和し濃縮する。あらゆる無機塩を除去するために結果として得られるスラリーを濾過し、濾液を凍結乾燥させる。結果として得られる固体をジオキサン中に取り出し、40℃で1週間加熱する。この溶液を高真空の下で濃縮させて、水中に取り出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させて所望のポリマーを得る。
スキームVは、生物適合性・生分解性ポリ(GVGVP)ポリマーの合成を概説する。
シングルネックの反応フラスコに、HO−PLG−COOHを5.00g(MW3200、1.56mmolの−COOH基)、EDC−HClを2.995g(MW191.7、15.6mmole)、N−ヒドロキシスクシニミドを1.798g(MW115.09、15.62mmol)、及びクロロホルム25mLを加えた。該固体をゆっくりと溶解させた。澄んだ溶液を室温で21時間撹拌した。高真空の下で約15mLのクロロホルムを除去することによって反応混合物を濃縮した。約10mLのクロロホルムが該フラスコ内に残った。これに、メタノール100mLを加えた。生成物が沈殿した。混合物を2時間撹拌した。フレッシュなメタノール50mLを加えた後で上澄み液を移した。該混合物を夜通し撹拌した。その上澄み液を移した。該フラスコ内の固体を高真空の下で60℃で乾燥させた。4.15gの生成物PLG−NHSが得られた。1H NMRは、分子量が3200Daであることを示す。
フラスコに、GVGVP(MW10k、4x10−5モル)を0.4g、PLG−NHS(MW3200、NMRにより測定、4x10−4モル)を1.28g、及び無水DMSO2mLを加える。澄んだ反応混合物を18時間撹拌する。この反応混合物に酢酸エチル22mLを加える。生成物の沈殿がすぐに起こるはずである。反応混合物をファルコン管(falcon tube)に移し、固体生成物を分離するために2000rpmで20分間遠心分離する。上澄み液を移し、フレッシュな酢酸エチル10mLを加え遠心分離する。上澄み液を移した後で、固体生成物を回収し、高真空の下で60℃で3時間乾燥させる。
フラスコに、PLG−GVGVPを0.52g、ジイソプロピルカルボジイミド(4×10−5モル)を62.μl、ジメチルアミノピリジンを47mg(3.84×10−5モル)、及び無水DMSO20mLを加える。反応混合物を室温で44時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル200mLを加える。反応混合物をファルコン管に移し、固体生成物を分離するために2000rpmで20分間遠心分離する。上澄み液を移し、フレッシュな酢酸エチル10mLを加える。混合物を30分間撹拌する。混合物を再び遠心分離した後上澄み液を移す。管からの固体生成物を高真空の下で夜通し乾燥させる。
開示された生物適合性・生分解性ポリマーを、生物活性剤が加えられる適切な溶媒中に溶解させることができる。該薬剤は、溶解させ又は分散させることができる。例はパクリタキセル又はラパマイシンを含む。例えば、溶液は、溶媒中に1〜5wt%のポリマーを含有するように調製する。この溶液に1〜5wt%のパクリタキセル(薬剤とポリマーとの組み合わされた総重量に基づいて)を加える。代替的に、ほぼ20〜30wt%のラパマイシンを該ポリマー溶液に加えることができる(薬剤とポリマーとの組み合わされた総重量に基づいて)。心臓ステントを、薬剤を含有するポリマー溶液の中に浸漬し、次いで取り出す。溶媒を蒸発させるために適切な温度及び圧力条件の下での蒸発によって溶媒を乾燥させて、薬剤を含有するポリマー・フィルム・コーティングを残す。その結果、薬剤溶出ポリマーでコーティングされたステントが得られる。代替的に、該薬剤溶出ポリマーでコーティングされたステントを用意するために、該薬剤−ポリマー溶液をステント上に噴霧被覆してもよい。
開示された生物適合性・生分解性ポリマーを適切な有機溶媒系に溶解させることができる。この溶液に5wt%酢酸ゴセレリン(生物活性ペプチド)を加える。このポリマー溶液を高剪断混合の下で乳化させて2wt%のポリビニルアルコールを含有する水性溶液にする。結果として得られる水中油型懸濁液を、次いで、液滴から有機溶媒を抽出するために付加的な水で希釈し、それにより薬剤を含有するポリマー微粒子を形成する。これらの粒子は、濾過により捕集し、洗浄し、乾燥して、生分解性の薬剤を含有する微粒子を形成する。
乾燥粉末の形態の開示された生物適合性・生分解性ポリマーを乾燥薬剤粉末と混合して薬剤とポリマーとの乾燥配合物を形成することができる。例えば、リスペリドンを5wt%のレベルで本発明のポリマーの中に配合する。この配合物を、次いで、直径1mmの押出しロッドの形態に押し出し、次いで、1.5cmの長さに切断して押出しロッド・インプラントの個々の剤形に形成する。
開示された生物適合性・生分解性ポリマーは、押し出して細いフィラメント(直径ほぼ75〜100マイクロメートル)にすることができる。このフィラメントは、次いで、ガーゼ状の布を準備するために織る。この布は、次いで、創傷被覆パッチとして用いられる所望のサイズに切断する。代替的に、該細いフィラメントは、厚さほぼ0.5mmの織られていないフェルトを準備するために用いられる。このフェルトは、医療/外科的空間充填パッキング材料として用いられる所望のサイズに切断する。代替的に、該細いフィラメントは、フィラメント内に適切な量の生物活性剤(例えば、2〜5wt%の局所麻酔薬又は1〜5wt%の非ステロイド系抗炎症薬)を含有するように調製する。このフィラメントは、次いで、種々の医療又は外科的用途のための織られた又は織られていない布を準備するために用いる。
Claims (37)
- a)1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドと、
b)アミノ酸又はその残基を含まない、1つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含む生物適合性ポリマーであって、
前記生物適合性ポリマーは、1,000Daから2,000,000Daまでの重量平均分子量を有し、かつ次式を有し、
−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee]x−
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、
i)グリシン、
ii)バリン、
iii)プロリン、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
添字xは1から30までの整数であり、
添字yは1から10までの整数であり、および
添字zは1から2000までの整数であり、
ただし、前記ECM−模倣ペプチドが、Val−Gly−Val−Pro−Glyである場合は除かれる、
BioDegは、1つ又はそれ以上の生分解性部分を含んでいる非アミノ酸又はその残基であり、その際、前記1つ又はそれ以上の生分解性部分は、
ヒドロキシ酸又はその残基を含むか、
乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の1つ又はそれ以上の残基を含むか、あるいは
次式を有し、
生物適合性ポリマー。 - 前記1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドが、
i)Val−Pro−Gly−Val−Gly、
ii)Val−Pro−Gly−Gly−Val、
iii)Val−Pro−Val−Gly−Gly、
iv)Gly−Pro−Gly−Val−Val、
v)Gly−Pro−Val−Gly−Val、
vi)Gly−Pro−Val−Val−Gly、
vii)Pro−Val−Gly−Val−Gly、
viii)Pro−Val−Gly−Gly−Val、
ix)Pro−Val−Val−Gly−Gly、
x)Pro−Gly−Gly−Val−Val、
xi)Pro−Gly−Val−Gly−Val、
xii)Pro−Gly−Val−Val−Gly、
xiii)Val−Gly−Pro−Val−Gly、
xiv)Val−Gly−Pro−Gly−Val、
xv)Val−Val−Pro−Gly−Gly、
xvi)Gly−Gly−Pro−Val−Val、
xvii)Gly−Val−Pro−Gly−Val、
xviii)Gly−Val−Pro−Val−Gly、
xx)Val−Gly−Gly−Pro−Val、
xxi)Val−Val−Gly−Pro−Gly、
xxii)Gly−Gly−Val−Pro−Val、
xxiii)Gly−Val−Gly−Pro−Val、
xxiv)Gly−Val−Val−Pro−Gly、
xxv)Val−Gly−Val−Gly−Pro、
xxvi)Val−Gly−Gly−Val−Pro、
xxvii)Val−Val−Gly−Gly−Pro、
xxviii)Gly−Gly−Val−Val−Pro、
xxix)Gly−Val−Gly−Val−Pro、及び、
xxx)Gly−Val−Val−Gly−Pro、
から選択される、請求項1に記載のポリマー。 - 前記1つ又はそれ以上の生分解性部分がヒドロキシ酸又はその残基を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 前記1つ又はそれ以上の生分解性部分が、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の1つ又はそれ以上の残基を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 前記1つ又はそれ以上の生分解性部分が乳酸又はラクチドの残基を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 次式を有し、
[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee]x−[BioDeg]y
式中、
Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeのうちの少なくとも1つがプロリン残基であり、前記Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeのバランスは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンから独立して選択され、
BioDegは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はこれらの混合物の1つ又はそれ以上の残基を含み、
添字xは1から30までの整数であり、および
添字yは1から10までの整数であり、かつ
1,000Daから2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する、
生物適合性ポリマー。 - 1,000Daから20,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- 10,000Daから100,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- 100,000Daから400,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- 800,000Daから2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- 5,000Daから20,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- 10,000Daから20,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- 50,000Daから2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する、請求項1から請求項12までのいずれかに記載のポリマー。
- Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeのうちの少なくとも1つがバリン残基である、請求項12に記載のポリマー。
- Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeのうちの少なくとも1つがグリシン残基である、請求項12に記載のポリマー。
- 請求項1に記載のポリマーであって、次式を有し、
−[−[Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee]x−[BioDeg]y−]z−
式中、
Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、
i)グリシン、
ii)バリン、
iii)プロリン、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
添字xは1から30までの整数であり、
添字yは1から10までの整数であり、および
添字zは1から2000までの整数であり、
ただし、前記ECM−模倣ペプチドが、Val−Gly−Val−Pro−Glyである場合は除かれる、かつ
BioDegは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の1つ又はそれ以上の残基を含む、
請求項1に記載のポリマー。 - 前記添字zが2から6までの整数である、請求項22に記載のポリマー。
- 前記添字zが3から5までの整数である、請求項22に記載のポリマー。
- 前記添字xが4である、請求項22に記載のポリマー。
- 前記添字xが5である、請求項22に記載のポリマー。
- 前記添字xが6である、請求項22に記載のポリマー。
- 請求項22に記載のポリマーであって、
i)[Val−Pro−Gly−Val−Gly]x、
ii)[Val−Pro−Gly−Gly−Val]x、
iii)[Val−Pro−Val−Gly−Gly]x、
iv)[Gly−Pro−Gly−Val−Val]x、
v)[Gly−Pro−Val−Gly−Val]x、
vi)[Gly−Pro−Val−Val−Gly]x、
vii)[Pro−Val−Gly−Val−Gly]x、
viii)[Pro−Val−Gly−Gly−Val]x、
ix)[Pro−Val−Val−Gly−Gly]x、
x)[Pro−Gly−Gly−Val−Val]x、
xi)[Pro−Gly−Val−Gly−Val]x、
xii)[Pro−Gly−Val−Val−Gly]x、
xiii)[Val−Gly−Pro−Val−Gly]x、
xiv)[Val−Gly−Pro−Gly−Val]x、
xv)[Val−Val−Pro−Gly−Gly]x、
xvi)[Gly−Gly−Pro−Val−Val]x、
xvii)[Gly−Val−Pro−Gly−Val]x、
xviii)[Gly−Val−Pro−Val−Gly]x、
xx)[Val−Gly−Gly−Pro−Val]x、
xxi)[Val−Val−Gly−Pro−Gly]x、
xxii)[Gly−Gly−Val−Pro−Val]x、
xxiii)[Gly−Val−Gly−Pro−Val]x、
xxiv)[Gly−Val−Val−Pro−Gly]x、
xxv)[Val−Gly−Val−Gly−Pro]x、
xxvi)[Val−Gly−Gly−Val−Pro]x、
xxvii)[Val−Val−Gly−Gly−Pro]x、
xxviii)[Gly−Gly−Val−Val−Pro]x、
xxix)[Gly−Val−Gly−Val−Pro]x、及び、
xxx)[Gly−Val−Val−Gly−Pro]x、
から選択された式を有するアミノ酸配列を含み、
式中、添字xは2から6までの整数である、
請求項22に記載のポリマー。 - 前記1つ又はそれ以上の生分解性部分が、別の生分解性ポリマーと架橋される1つ又はそれ以上の架橋部分を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 前記1つ又はそれ以上のECM模倣ペプチドが、別のECM模倣ペプチドと架橋される1つ又はそれ以上の架橋部分を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 生物活性剤をさらに含む、請求項1に記載のポリマー。
- 前記1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドが、エラスチン−模倣、フィブリノゲン−模倣、フィブロイン−模倣、シルク−模倣、コラーゲン−模倣、ケラチン−模倣、又はそれらの混合物を含む、請求項1に記載のポリマー。
- i)1つ又はそれ以上のECM−模倣ペプチドと、
ii)アミノ酸を含まない1つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、1,000Daから2,000,000Daまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーを調製する方法であって、
a)次式を有するECM−模倣ペプチドを含有する試薬を提供すること、
HN−(Xaa−Xbb−Xcc−Xdd−Xee)x−OH
式中、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、及びXeeは、
グリシン、
バリン、
プロリン、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
添字xは1から30までの整数であり、
ただし、前記ECM−模倣ペプチドが、Val−Gly−Val−Pro−Glyである場合は除かれる、
b)ステップ(a)の前記ECM−模倣ペプチドに前記生分解性部分を含む生分解性試薬を結合させること、
その際、前記生分解性部分は、
ヒドロキシ酸又はその残基を含むか、
乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の1つ又はそれ以上の残基を含むか、あるいは
次式を有し、
c)ステップ(b)の前記生成物を重合すること、
を含む、前記方法。 - 請求項1から請求項32までのいずれか1項に記載の前記生物適合性ポリマーを含む物品。
- 前記物品が、ステント、インプラント、フィルム、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、又はフェルトである、請求項34に記載の物品。
- 前記物品が、前記生物適合性ポリマーでコーティングされたステントである、請求項34に記載の物品。
- 生物活性剤をさらに含む、請求項36に記載の物品。
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