JP5758582B2 - メラニン産生抑制剤 - Google Patents
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[式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R3は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、m及びnは、1〜3の整数を表す。]
<1>下記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤。
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R3は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、m及びnは、1〜3の整数を表す。]
[式中、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R6は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R7は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R8は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R9は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R10及びR11は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R12は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、mは、1〜3の整数を表す。]
[式中、R13は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、mは、1〜3の整数を表す。]
<9><1>〜<7>の何れかに記載のメラニン産生抑制剤を組成物全量に対し、0.000001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、<8>に記載の美白用の組成物。
<10>医薬品又は化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、<8>又は<9>に記載の美白用の組成物。
<11>皮膚外用剤であることを特徴とする、<8>〜<10>の何れか一項に記載の美白用の組成物。
<12>上記一般式(1)で表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を含み、メラノサイト産生抑制作用を有するショウガ科ショウガ属の植物体の抽出物を有効成分として含有する、美白用の組成物。
<13>ショウガ科ショウガ属の植物体を溶媒で抽出し、該抽出物を分画し、分画におけるメラノサイト産生抑制作用を測定し、該メラノサイト産生抑制作用を有する分画を集めて組成物に含有せしめることを特徴とする、<8>〜<12>の何れか一項に記載の美白用の組成物の製造方法。
本発明の組成物は、前記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。本発明の前記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用を有する成分であれば、特段の限定なく適応することが出来るが、より好ましくは、後述する実施例に記載の「メラニン産生抑制作用評価」において、メラニン産生抑制作用を有する成分が好ましい。本発明の「メラニン産生抑制評価」においてメラニン産生抑制作用を有する成分とは、細胞毒性を示さない被験物質添加濃度において、コントロール群に比較し50%以下のレベルまでメラニン産生を抑制する物質を意味する。
本発明の組成物は、前記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。本発明の組成物における前記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、かかる化合物の内、1種又は2種以上を組み合わせて用い、当該物質をそのまま組成物に配合してもよく、また、かかる化合物をショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物として配合することも出来る。尚、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。この様な一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の粗製物を本発明の組成物に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
ショウガ科ショウガ属ショウガ(ショウキョウ)より得られる植物抽出物の製造方法を示す。本抽出物は、ショウガZingiber officinale Roscoe( Zingiberaceae ) の根茎をエタノ−ルに浸漬し製造した。具体的には、ショウガ科ショウガ属ショウガ(ショウキョウ)を粗末にしたもの200gに、希釈したエタノ−ル(37〜50vol%)約600mLを加え、時々かき混ぜながら可溶性成分が充分に溶けるまで放置し、布ごしし、残留物を希釈したエタノ−ル(37〜50vol%)少量で洗い、圧搾し、浸出液及び洗液をあわせ、2日間放置し、濾過し、さらに希釈したエタノ−ル(37〜50vol%)を加え、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 全量1000mLを製造した。ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、上記の製造例に記載の方法に準じ製造することも出来るし、丸善株式会社、一丸ファルコス株式会社などにより市販されている抽出物を購入し、使用することも出来る。
前記一般式(1)に表される化合物の内、1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−デセン−5−オン(6−イソショウガオール 化合物1)、1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−テトラデセン−5−オン(10−イソショウガオール 化合物2)の単離精製を行った。即ち、市販のショウキョウ(乾燥品、刻み、株式会社ウチダ和漢薬)1.8(kg)を9(L)のメタノール中で2時間加熱還流抽出を2回行い、濾過後2回分の濾液をあわせたものを、減圧下濃縮・乾燥し、ショウキョウメタノールエキス159gを得た。ショウキョウメタノールエキス159(g)を10%の水を含んだメタノール溶液に溶解させ、n−ヘキサンで液液分配抽出を行い、得られたn−ヘキサン画分を減圧下濃縮・乾燥し、n−ヘキサンエキス61.8(g)を得た。ショウキョウn−ヘキサンエキス61.8(g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Fuji Silysia PSQ100B、600g)に付し、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液の比率を変えながら溶出させ,28のフラクションに分画した。この内、20番目のフラクション4(g)をさらにTSK-gel ODS-80Ts(東ソー株式会社製)カラムを装着した分取HPLCにて分画・精製を行い、化合物1(13mg)及び化合物2(28mg)を得た。化合物1及び化合物2の化学構造は、1H−及び13C−NMRを測定した後、得られたNMRスペクトルデータの解析を行い、1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−デセン−5−オン(6−イソショウガオール 化合物1)、及び、1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−テトラデセン−5−オン(10−イソショウガオール 化合物2)であることを確認した。
1H-NMR (400 MHz、CDCL3) δ: 0.89(3H、t、J=7.0Hz)、1.24−1.35(4H、m)、1.56−1.63(2H、m)、 2.50(4H、m)、2.71(2H、tmJ=7.0Hz)、3.87(3H、s)、5.48(1H、s)、6.01(1H、dt、J=16.0Hz、J=1.5Hz)、6.66(1H、d、J=1.5Hz)、6.67(1H、dd、J=1.5Hz)、6.82(1H、dt、J=17.0Hz、J=7.0Hz)、6.83(1H、d、J=8.0Hz)
13C-NMR (100 MHz、 CDCL3) δ: 13.9、22.4、24.0、31.5、34.2、34.4、40.2、55.9、111.0、114.4、121.0、130.8、132.7、144.1、145.8、146.5、200.8
1H-NMR (400 MHz、CDCL3) δ: 0.88(3H、t、J=7.0Hz)、1.24−1.36(12H、m)、1.60−1.68(2H、m)、2.37(2H、t、J=7.0Hz)、3.92(3H、s)、5.62(1H、s)、5.87(1H、brs)、6.33(1H、d、J=16.0H)、6.91(1H、d、J=8.0Hz)、7.01(1H、d、J=1.5Hz)、7.08(1H、dd、J=8.0Hz、J=1.5Hz)7.52(1H、d、J=16.0Hz)
13C-NMR (100 MHz、 CDCL3) δ: 14.0、22.6、25.6、29.2、29.3、29.4、29.4.29.4、31.8、40.1、56.0、100.0、109.6、114.8、120.7、122.6、127.8、139.8、146.8、147.7、178.2、200.0
本発明のメラニン産生抑制剤である化合物1及び2並びに本発明のメラニン産生抑制剤を含むショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物に関し、以下に記載の方法に従い、メラニン産生抑制作用を評価した。同時に、陽性対象としてハイドロキノンを用い、メラニン産生抑制作用を評価した。24穴プレートにヒト正常メラノサイト(クラボウ株式会社)を22500(cells/cm2)播種する。翌日、評価物質を含有する培地 0.5(mL/well)に交換し、0.25(μCi)2−[2−14C]チオウラシル(GEヘルスケアバイオサイエンス社)を添加し培養を継続した。播種4日後、培地を除去しPBSで1回プレートを洗浄した後、細胞生存率を評価するため生細胞数測定試薬SF(ナカライテスク社)溶液を添加した培地に交換し、37℃、3時間呈色反応を行った。反応後、450(nm)の吸光度をマイクロプレートリーダーBenchmark Plus(Bio-Rad Laboratories)を用い測定した。コントロールとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロールに対する評価物質を含むサンプルの吸光度の百分率を求め細胞生存率とした。
メラニン量測定のため吸光度測定後、PBSで1回プレートを洗浄し、TCAを添加し、細胞を溶解した後、蒸留水を加え溶液をバイアルに移した。氷上に放置後、15000rpm、5分間遠心した後、上清を除去した。再度、各バイアルに10%TCA 500(μL)を添加し、氷上15分間放置した。15000rpm、5分間遠心した後、上清を除去した。残渣にアクアゾール2(パーキンエルマー社) 1(mL)を添加し、液体シンチレーションカウンター LSC−6100(アロカ社製)にて放射線量を測定した。コントロールとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロールに対する評価物質を含むサンプルの放射線量の百分率を求めメラニン量(%)とした。メラニン産生量の50%阻害濃度(IC50値)は、細胞毒性の認められない範囲でSAS software version 9.1.3(SAS Institute Inc.)を用い算出した。結果を表1及び表2に示す。
下記の表3及び表4に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ75℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション化粧料(化粧料1〜3)を得た。また、表3の処方成分中、「本発明のメラニン産生抑制剤又は本発明のメラニン産生抑制剤を含有するショウガ抽出物」を、「アルブチン」に置換した比較例1、さらには、「本発明のメラニン産生抑制剤又は本発明のメラニン産生抑制剤を含有するショウガ抽出物」を水に置換した比較例2を作製した。
表5及び表6に記載の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料(ロ−ション)を作製した。即ち、処方成分を80℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却し、ロ−ション化粧料(化粧料4〜6)を得た。
前記実施例に従い製造された化粧料1〜3、比較例1及び2の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に1.5cm×1.5cmの部位を上下2段に分け、3ヶ所ずつ合計6ヶ所設け、最少紅斑量(1MED)の紫外線照射を1日1回、3日連続して3回照射した。照射終了後1日より、1日1回28日連続してサンプル50μLを塗布した。1部位は無処置部位とした。塗布終了24時間後に色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて各試験部位の皮膚明度(L*値)を測定し、無処置部位のL値に対するΔL*値を算出した。L*値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔL*値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表7に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜3及び比較例1は色素沈着抑制効果を示すことが分かる。また、化粧料1〜3の色素沈着抑制効果は、アルブチンを配合した比較例1に比べ優れていた。これは、化粧料1〜3に含有される前記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩のメラニン産生抑制作用によると考えられる。
表8に示す処方に従い、健康食品1を作製した。即ち、処方成分を10重量部の水と共に転動相造粒(不二パウダル株式会社製「ニュ−マルメライザ−」)し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れたメラニン産生抑制効果を示していた。
Claims (7)
- 下記一般式(1)に表される化合物、そのシス異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤。
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R3は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、m及びnは、1〜3の整数を表す。] - 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(2)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のメラニン産生抑制剤。
[式中、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R6は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] - 前記一般式(2)に表される化合物が、下記一般式(3)に表される化合物であることを特徴とする、請求項2に記載のメラニン産生抑制剤。
[式中、R7は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R8は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] - 前記一般式(3)に表される化合物が、下記一般式(4)に表される化合物であることを特徴とする、請求項3に記載のメラニン産生抑制剤。
[式中、R9は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] - 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(5)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のメラニン産生抑制剤。
[式中、R10及びR11は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R12は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、mは、1〜3の整数を表す。] - 前記一般式(5)に表される化合物が、下記一般式(6)に表される化合物であることを特徴とする、請求項5に記載のメラニン産生抑制剤。
[式中、R13は、炭素数1〜12の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、mは、1〜3の整数を表す。] - 前記一般式(1)〜(6)に表される化合物が、1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−デセン−5−オン(6−イソショウガオール 化合物1)、1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−3−テトラデセン−5−オン(10−イソショウガオール 化合物2)であることを特徴とする、請求項1〜6の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
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