JP5738397B2 - 帯状ヘルペス疾患の治療用のオピオイド受容体拮抗薬（ナルトレキソン） - Google Patents

Description

発明の属する分野
本発明は、オピオイド拮抗薬、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、又はナルメフェン、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、新規な局所的な、経口の又は眼用の医薬組成物、並びに水痘−帯状疱疹ウイルス、例えば、帯状ヘルペス疾患によって引き起こされる症状を治療するための前記医薬組成物の使用に関する。

発明の背景
ナルトレキソンは、モルフィナン−６−オン、１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−（５α）の化学名を有する純粋なオピオイド拮抗薬である。ナルトレキソンの分子式はＣ_２０Ｈ_２３ＮＯ_４であり、その分子量は無水物の形（１％未満の最大含水率）で３４１．４１である。ナルトレキソンの化学構造を以下に示す。

ナルトレキソンは、アルコール中毒又は麻薬中毒の治療用に１９８０年代に認可されている。アルコール又は麻薬の作用の引き金となる脳の受容体をブロックすることによってナルトレキソンが作用することが考えられる。これは通常、１日１回の投与に適した５０ｍｇの錠剤として市場で入手可能である。筋内注射のための持続放出懸濁液の新規な配合物が２００６年にＦＤＡによって認可されている。

ナロキソンは、化学名（−）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンと分子式Ｃ_１９Ｈ_２１ＮＯ_４を有する最初に合成された純粋なオピオイド拮抗薬である。ナロキソンの化学構造を以下に示す。

ナロキソンは通常、その短期間の作用及び低い経口バイオアベイラビリティのために静脈内に投与されており、一般的に天然の及び合成のオピオイドによって誘発される、呼吸抑制を含む、オピオイド抑制に拮抗するために患者に投与されている。

ナルメフェンは、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールの化学名とＣ_２１Ｈ_２５ＮＯ_３の分子式を有する。ナルメフェンの化学構造を以下に示す。

ナルメフェンは通常、アルコール依存症の管理に使用されており、また病的賭博や買い物中毒などの他の依存症の治療のために研究されている。ナルメフェンは、オピオイド拮抗薬ナルトレキソンの構造と活性の両方に類似したオピエート誘導体である。ナルトレキソンに対するナルメフェンの利点としては、より長い半減期、より良好な経口バイオアベイラビリティであることと用量依存的な肝毒性が見られないことが挙げられる。この種の他の薬剤と同様に、ナルメフェンは、オピオイド薬剤に依存性のある患者に、又は更に希に術後に使用される時に、急性の禁断症状を引き起こして、手術に使用される強いオピオイドの作用を打ち消し得る。

しかしながら、１９８０年代初頭に、Ian Zagon教授が低用量のナルトレキソン（ＬＤＮ）が、内因性エンドモルフィンの生産性を高め且つオピエート受容体の密度を高めることを発見した。特に低用量のナルトレキソンは、オピエート受容体を周期的にブロックすることによって、Zagonオピオイド成長因子（ＯＧＦ）によって名付けられた、内因性ペンタペプチドメトエンケファリンの生産性、並びにＯＧＦ受容体の数及び密度を高める。この周期的増加は、ヒトの体の自然な免疫機能の止血調整を増強する。Zagonの公報は、ＡＩＤＳ患者における低用量ナルトレキソンの研究を開始したBernard Bihariと彼のチームに影響を受けており、結果は米国特許第４８８８３８６号に記載されている。彼らは、多発性硬化症、リンパ腫、がん等の異なるタイプの免疫介在条件に影響を受ける患者において低用量のナルトレキソンの使用を研究するために、これらの原理を応用している。特に、彼らは慢性ヘルペス感染、特に陰部疱疹を患う患者での低用量のナルトレキソンの経口投与を研究しており、その結果は米国特許第５３５６９００号に記載されている。Nicholas Plotnikoffは、ＯＧＦの抗ウイルス性について研究しており、その生産性はＬＤＮの投与によって増加し、ＬＤＮがヘルペス、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザＡ型、日本脳炎に対して有効な療法であり得ることを報告した（The Promise of Low Dose Naltrexone Therapy, Elaine A. Moore and Samantha Wilkinson, McFarland & Company Inc Publishers, 2009）。Ｚａｇｏｎの知見を考慮して、Bernard Bihariは、ＡＩＤＳ患者の治療（米国特許第４，８８８，３４６号）及びヘルペス患者の治療（米国特許第５，３５６，９００号）のための低用量ナルトレキソンの使用を報告した。更に、Nicholas Plotnikoffは、ヘルペス、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザＡ型及び日本脳炎の治療のための低用量ナルトレキソンの使用を報告した(E.A. Moore & S. Wilkinson, THE PROMISE OF LOW DOSE NALTREXONE THERAPY: POTENTIAL BENEFITS IN CANCER, AUTOIMMUNE, NEUROLOGICAL AND INFECTIOUS DISORDERS (McFarland & Company, Inc., Publishers, 2009))。

帯状ヘルペス（又は帯状疱疹）は、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の再活性化によって引き起こされる疾患である。ＶＺＶは、一般に小児期の間に水痘（又は水疱瘡）を引き起こし、また脊椎に沿って神経細胞に休眠状態で存在する。これは帯状疱疹として成人に再出現し、また６０歳以上の人々や免疫システムの弱い人々にもよく見られる。帯状疱疹の主な症状は、皮膚知覚帯分布を有する片側小水疱性皮疹である。疾患の発症は、皮膚発疹が罹患した皮節に発現する４８時間〜７２時間前に痛みより始まる。皮膚発疹は、小疱疹に急速に進化する紅斑、斑丘疹病変として発現する。小疱が集まると水疱性病変を引き起こし得る。この病変は、１０〜１５日間の全疾病期間で、３〜５日間にわたり発症し続ける。しかしながら、この病変は、皮膚が正常に戻るまで１ヶ月もの間生じ得る。

帯状ヘルペスも眼の周囲領域と眼自体に悪影響を与え得る。これは眼神経帯状疱疹−眼に関する水痘−帯状疱疹ウイルス感染の再活性化と呼ばれる。激しい場合もある症状及び徴候としては、全組織の前面側の皮節性額部発疹及び有痛性炎症、並びに希に眼の後側構造の炎症が挙げられる。合併症としては、ブドウ膜炎を伴う角膜炎；遅発性後遺症、例えば、緑内障、白内障、慢性の又は再発性のブドウ膜炎、角膜瘢痕、角膜血管新生、又は知覚減退；及び帯状疱疹後神経痛（眼神経帯状疱疹、診断及び治療法のメルクマニュアル、メルクマニュアルオンライン医学図書館、http://www.merck.com/mmpe/sec09/chl02/chl02e.html#sec09-chl02-chl02e-355, Accessed January 6, 2010）が挙げられる。

帯状ヘルペスの現在の治療法としては、抗ウイルス剤、例えば、アシクロビアの局所的、経口、又は眼投与が挙げられる。

ＬＤＮの適用後に生成されるメトエンケファリンの抗ウイルス性を用いることによって、本発明は、帯状疱疹の疾患治療のための新たな安全で且つ単純な代替物を提供することができる。

発明の要約
一実施態様では、本発明は、有効量のオピオイド拮抗薬又はそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要とする被験者に投与することを含む、水痘−帯状疱疹ウイルスの再活性化によって生じる症状の治療のための薬剤の製造におけるオピオイド拮抗薬の使用に関する。

一実施態様では、本発明は、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状の治療のためのキットの製造におけるオピオイド拮抗薬の使用にも関し、その際、該キットは、単位用量のオピオイド拮抗薬及び水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状の治療のためのオピオイド拮抗薬の投与を指示するラベル又は印刷された指示書を含む。

発明の詳細な説明
本発明は、有効量のオピオイド拮抗薬を、それらを必要とする被験者に投与することを含む、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状を治療するための使用に関する。

本願明細書で使用される「有効量」とは、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状を治療するために有効な量のことである。

本願明細書で使用される、被験者において水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状を「治療する」との用語は、被験者に薬剤治療を施すこと、例えば、少なくとも１つの症状の徴候を減少させるか又はそれの悪化を防ぐように、１種以上の薬剤を投与することを意味する。

水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状としては、水痘−帯状疱疹の疾患（帯状疱疹とも呼ばれる）が挙げられるが、これに限定されない。水痘−帯状疱疹の疾患に関連する症状としては、帯状疱疹小水疱性皮疹、帯状疱疹後神経痛、多発性帯状疱疹、無疱疹帯状疱疹、骨髄炎、ラムゼイ・ハント症状群、及び眼神経帯状疱疹が挙げられるが、これらに限定されない。

好適なオピオイド拮抗薬としては、１種以上のオピオイド受容体をブロックする化合物が挙げられる。幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、ミュー（μ）オピオイド受容体、デルタ（δ）オピオイド受容体、又はカッパ（κ）オピオイド受容体を選択的にブロックする。他の実施態様では、オピオイド拮抗薬は非選択的である。オピオイド拮抗薬の例としては、ナルトレキソン、ナロキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ナルメフェン、シプロダイム、ナルトリンドール（naltindole）、及びノルビナルトルフィミンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様では、オピオイド拮抗薬はナルトレキソンである。別の実施態様では、オピオイド拮抗薬はナロキソンである。別の実施態様では、オピオイド拮抗薬はナルメフェンである。

幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、１つ以上の立体異性体の形で存在し得る化合物であり、その際、１つ以上のこれらの立体異性体は治療的に活性である。幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、実質的に他の立体異性体を有していない、治療的に活性な立体異性体を含む。他の実施態様では、オピオイド拮抗薬は、約５０質量％未満、約４０質量％未満、約３０質量％未満、約２０質量％未満、約１０質量％未満、約５質量％未満、又は約１質量％未満の他の立体異性体を有する、治療的に活性な立体異性体を含む。

本発明のオピオイド拮抗薬は、通常、局所的、経口、又は眼投与のための組成物の形で被験者に投与される。本発明のオピオイド拮抗薬の総日用量は、好ましくは肌に局所的に１５０ｍｇ／ｃｍ^２まで、好ましくは経口で１０ｍｇまで、そして好ましくは眼用で０．１質量％〜１０質量％である。

本発明の医薬組成物は、有効量のオピオイド拮抗薬及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。

水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の再活性化によって生じる帯状ヘルペス疾患の治療のために本発明の医薬組成物を使用した結果、帯状ヘルペス罹患領域が完全に治癒する。

局所投与用の組成物
幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、局所投与用の組成物の形で被験者に投与される。

幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、本発明の局所的組成物中に、該組成物の約０．１質量％〜約５質量％の量で存在している。他の実施態様では、オピオイド拮抗薬は、該組成物の約０．５質量％〜約４質量％、約０．５質量％〜約３質量％、約０．５質量％〜約２質量％、約０．５質量％〜約１質量％、約１質量％〜約４質量％、約１質量％〜約３質量％、約１質量％〜約２質量％、約２質量％〜約４質量％、約２質量％〜約３質量％、約３質量％〜約４質量％、又は約１質量％の量で存在する。

本発明の局所的組成物に適した薬学的に許容される賦形剤は、当業者に公知の局所的に許容される非経皮的に有効な賦形剤であってよい。好適な賦形剤としては、乳化剤、剛化剤、レオロジー改質剤又は増粘剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、防腐剤、湿潤剤、アルカリ化剤又は緩衝剤、及び溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。

適した乳化剤としては、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、カルボキシポリメチレン、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、及びソルビタンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。適した剛化剤としては、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。適したレオロジー改質剤又は増粘剤としては、カルボマー、例えば、カーボポール（Carbopol）（登録商標）、及びポリオキシエチレンタローアミン、例えば、エトミーン（Ethomeen）（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。適した界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、両性、及び非イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、ワックス、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。適した皮膚軟化剤としては、白色ペトロラタム（白色ワセリン）、液体ペトロラタム（液体ワセリン）、パラフィン、又はアクアフォー（aquaphor）が挙げられるが、これらに限定されない。適した防腐剤としては、殺菌性防腐剤、例えば、ニパギン（メチルヒドロキシベンゾエート）、ニパソール（ヒドロキシベンゾエート）、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンカリウム、及びプロピルパラベンナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適した湿潤剤としては、プロピレングリコール及びプロピレングリコールアルジネートが挙げられるが、これらに限定されない。適したアルカリ化剤又は緩衝剤としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適した溶媒としては、水が挙げられるが、これに限定されない。

本発明の局所的組成物は、局所投与用のゲル、クリーム、軟膏、液体、懸濁液、溶液、エマルション、泡、エアロゾル等の形であってよい。通常、組成物は、皮膚の罹患領域上に塗布（例えば、ゲル、クリーム、又は軟膏）又はスプレー（例えば、液体）することによって被験者に投与される。

一実施態様では、該組成物はクリームの形である。通常、本発明のクリーム組成物は、オピオイド拮抗薬及び１種以上の乳化剤、剛化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、防腐剤、湿潤剤、アルカリ化剤又は緩衝剤、及び溶媒を含む。クリームは表１ａ、表１ｂ、又は表１ｃによる組成物を有する。

一実施態様では、該組成物は軟膏の形である。通常、本発明の軟膏組成物は、オピオイド拮抗薬及び１種以上の乳化剤、皮膚軟化剤、及び防腐剤を含む。軟膏は表２ａ、表２ｂ、又は表２ｃによる組成物を有する。

一実施態様では、該組成物はゲルの形である。通常、本発明のゲル組成物は、オピオイド拮抗薬及び１種以上のレオロジー改質剤又は増粘剤、アルカリ化剤又は緩衝剤、及び溶媒を含む。ゲルは表３ａ、表３ｂ、又は表３ｃによる組成物を有する。

通常、本発明のオピオイド拮抗薬は、肌１ｃｍ^２当り約１５０ｍｇまでの総日用量で被験者に投与される。幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、肌１ｃｍ^２当り約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、肌１ｃｍ^２当り約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、肌１ｃｍ^２当り約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、肌１ｃｍ^２当り約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、肌１ｃｍ^２当り約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、又は肌１ｃｍ^２当り約５０ｍｇ又は約６０ｍｇの総日用量で被験者に投与される。総日用量は、１日に１回送達されるか又は複数回投与に分けられてもよい。幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、１日に１回、２回、３回、４回又は５回投与される。

経口投与用の組成物
幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、経口投与用の組成物の形で被験者に投与される。

幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約１ｍｇ〜約６ｍｇ、約１ｍｇ〜約４．５ｍｇ、又は約２ｍｇの量で本発明の経口用組成物中に存在する。

本発明の固体経口用組成物に適した薬学的に許容される賦形剤としては、スターチ、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の液体経口用組成物に適した薬学的に許容される賦形剤としては、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の経口用組成物は、錠剤、カプセル、キャプレッツ、顆粒、粉末、舐剤、トローチ、糖剤、サッシェ、カシェ剤、液体、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤、又はシロップの形；好ましくは錠剤又はカプセルの形であってよい。錠剤は、素錠、被覆錠剤（例えば、砂糖又は腸溶剤皮を有する）、発泡性錠剤、分散性錠剤、口腔内崩壊性錠剤、又は舌下錠の形であってよい。

眼投与用の組成物
幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、眼投与用の組成物の形で被験者に投与される。

幾つかの実施態様では、オピオイド拮抗薬は、本発明の眼用組成物中に、該組成物の約０．１質量％〜約１０質量％の量で存在している。

本発明の眼用組成物に適した薬学的に許容される賦形剤としては、当業者に公知の眼投与に適したものが挙げられる。

本発明の眼用組成物は、溶液又は懸濁液の形であってよい。

本発明の局所的組成物、経口用組成物、及び眼用組成物は、毎日、隔日、一週間に３回、一週間に２回、一週間に１回、又は他の適切な間隔で被験者に投与されてよい。本発明の組成物は、罹患領域において水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じた症状が完全に治癒するまで投与される。

本発明は、アルコール又は麻薬中毒の治療において慣例的に経口投与に使用されている用量よりも少ない用量のオピオイド拮抗薬を使用してよい。オピオイド拮抗薬は、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状の治療に有効な量で固体に投与される。正確なオピオイド拮抗薬の用量は、非限定の例として、オピオイド拮抗薬が投与される形、治療される被験者、治療される被験者の年齢、体重及び／又は身長、主治医の嗜好及び経験、使用される特定のオピオイド拮抗薬、患者の特徴、及び／又は治療が求められる症状の性質に依存する。従って、投与されるオピオイド拮抗薬の用量は、本願明細書に開示されたものとは異なってよい。これらの要因は、医学及び薬学分野の専門家によって本開示を勘案して決定される。

本発明の医薬組成物は、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状の治療に有効な１種以上の追加の薬剤の投与を更に含んでよい。症状が帯状ヘルペス疾患である場合、追加の薬剤としては、抗ウイルス薬、例えば、アシクロビア、バラシクロビル又はファムシクロビルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤及びオピオイド拮抗薬は、同時に又は別々に投与されてよい。同時に投与される場合、追加の薬剤及びオピオイド拮抗薬は、同じ組成物又は別々の組成物に投与されてよい。

本発明は、オピオイド拮抗薬の単位用量を含むキットにも関する。単位用量は、有効量のオピオイド拮抗薬及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、滅菌できる容器の範囲内である。キットは、更に、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状を治療するためのオピオイド拮抗薬の使用を指示するラベル又は印刷された指示書を含んでよい。キットは、更に、本願明細書に記載された単位用量を投与するのに有用な道具を含んでよい。かかる道具の例としては、ワンド、スポイト、綿棒、パッド等が挙げられるが、これらに限定されない。

ある実施態様に関して本発明を記載した場合、他の実施態様は、明細書を考慮して当業者に明らかになる。本発明は以下の実施例を参照して更に規定される。当業者が、本発明の趣旨から逸脱することなく、多くの改変を、材料及び方法の両方に対して行ってもよいことは明白である。

実施例
実施例１：帯状ヘルペスの小水疱性皮疹の治療
ナルトレキソンの局所的組成物
１００ｇのナルトレキソン１％のクリームを、１ｇのナルトレキソン塩酸塩を、以下の賦形剤を含有する９９ｇのクリームベース中で混合することによって調製した：セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ワセリン、ニパギン、ニパソール、カルボキシポリメチレン、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム及び蒸留水。

右前腕に帯状ヘルペスの小水疱性皮疹と、知覚過敏（過敏症）、痒み及び痛みを含む症状を有する２６歳の男性を、上記の１％のナルトレキソンクリームで治療した。ナルトレキソンクリームを、１ｇの総日用量で１日に３回（朝、昼及び夜）罹患領域に投与すると、痒み、痛み及び知覚過敏は治療の３日後に消失した。更に、小水疱性皮疹が後退し、治療の５日後に完全に消失した。副作用は全く見られず、追加の治療は不要であった。

ナルトレキソンの経口用組成物
上背部に位置するベルト形の帯状ヘルペスの小水疱性皮疹（皮疹）と、痒みと痛みを含む症状を有する５３歳の年配の男性を、ナルトレキソンのカプセルを用いて治療した。ナルトレキソンのカプセルを、一日に１回就寝前に２ｍｇの量で投与すると、痒みと痛みは治療の４日後に消失した。皮疹は治療の５日後に完全に消失した。副作用は全く見られず、追加の処置は不要であった。

実施例２：ナルトレキソンの経口用組成物及び局所的組成物
次のものは本発明による例示的なナルトレキソン組成物である。

Claims (25)

1. オピオイド拮抗薬又はそれらの薬学的に許容される塩を、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状の治療のための薬剤の製造に用いる使用であって、オピオイド拮抗薬がナルトレキソンであり、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状が帯状ヘルペス又は眼神経帯状疱疹である、前記使用。
2. ナルトレキソンが１０質量％未満の他の立体異性体を有する、請求項１に記載の使用。
3. ナルトレキソンが５質量％未満の他の立体異性体を有する、請求項１に記載の使用。
4. オピオイド拮抗薬が、オピオイド拮抗薬及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物の形で投与される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用。
5. 組成物が局所投与のために配合される、請求項４に記載の使用。
6. 組成物が、オピオイド拮抗薬を、該組成物の０．１質量％〜５質量％の量で含む、請求項５に記載の使用。
7. 組成物が、オピオイド拮抗薬を、該組成物の０．５質量％〜２質量％の量で含む、請求項５に記載の使用。
8. 組成物が、オピオイド拮抗薬を、該組成物の１質量％の量で含む、請求項５に記載の使用。
9. 組成物が、ゲル、クリーム、軟膏、液体、懸濁液、溶液、エマルション、泡、又はエアロゾルの形で、該組成物を罹患領域上に散布又は噴霧することによって被験者に投与される、請求項５から８までのいずれか１項に記載の使用。
10. オピオイド拮抗薬が、肌１ｃｍ²当り１５０ｍｇまでの総日用量で投与される、請求項５から９までのいずれか１項に記載の使用。
11. オピオイド拮抗薬が、肌１ｃｍ²当り１０ｍｇ〜１００ｍｇの間の総日用量で投与される、請求項５から９までのいずれか１項に記載の使用。
12. オピオイド拮抗薬が、肌１ｃｍ²当り５０ｍｇの総日用量で投与される、請求項５から９までのいずれか１項に記載の使用。
13. 組成物が経口投与のために配合される、請求項４に記載の使用。
14. 組成物が、オピオイド拮抗薬を０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で含む、請求項１３に記載の使用。
15. 組成物が、オピオイド拮抗薬を１ｍｇ〜４．５ｍｇの量で含む、請求項１３に記載の使用。
16. 組成物が、オピオイド拮抗薬を２ｍｇの量で含む、請求項１３に記載の使用。
17. 組成物が錠剤又はカプセルの形である、請求項１３から１６までのいずれか１項に記載の使用。
18. 組成物が眼投与のために配合される、請求項４に記載の使用。
19. 組成物が、オピオイド拮抗薬を、該組成物の０．１質量％〜１０質量％の量で含む、請求項１８に記載の使用。
20. 組成物が溶液又は懸濁液の形である、請求項１８又は１９に記載の使用。
21. オピオイド拮抗薬が、１日に１回〜５回投与される、請求項１から２０までのいずれか１項に記載の使用。
22. 組成物が、症状を治療するのに有効な１種以上の追加の薬剤を更に含む、請求項１から２１までのいずれか１項に記載の使用。
23. 追加の薬剤がアシクロビル、バラシクロビル、又はファムシクロビルである、請求項２２に記載の使用。
24. オピオイド拮抗薬を、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状の治療のためのキットの製造に用いる使用であって、前記キットが、単位用量のオピオイド拮抗薬及び水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状を治療するためのオピオイド拮抗薬の投与を指示するラベル又は印刷された指示書を含み、オピオイド拮抗薬がナルトレキソンであり、水痘−帯状疱疹ウイルスによって生じる症状が帯状ヘルペス又は眼神経帯状疱疹である、前記使用。
25. 投与が局所投与である、請求項２４に記載の使用。