JP5712133B2 - 白金アクリジン抗癌化合物とその製造方法 - Google Patents
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Description
本出願に開示される本発明のいくつかの態様は、R01 CA 101880(NIH/NCI)が後援した。したがって、連邦政府は本出願に一定の権利を有する。
シスプラチンは一般的に、滅菌塩化ナトリウム食塩水溶液として、癌患者に静脈内投与で投与される。一旦シスプラチンが血流にあるならば、比較的高い塩化物イオンの濃度(〜100mM)により、シスプラチンは無傷のままであると考えられている。中性の化合物は、受動的拡散又は能動的取り込みのいずれかによって細胞に入ると考えられる。細胞中で、中性のシスプラチン分子は加水分解し、そこで塩素リガンドは水分子と置換されて、正に荷電した種を産生する。加水分解は細胞で起こる。何故なら、塩化物イオンの濃度が、3〜20mMの範囲と、ずっと低いからである。
[PtII(NH3)2Cl2]+H2O→[PtII(NH3)2Cl(H2O)]++Cl−
[PtII(NH3)2Cl(H2O)]++H2O→[PtII(NH3)2(H2O)2]2++Cl−
R1及びR2はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立してi〜mのいずれかであることができ、
R13は独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5は直接結合、−NH−、又はC1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチル、天然型又は非天然型アミノ酸又はペプチドであり、
Yは、C1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである。
R1及びR2はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立してi〜mのいずれかであることができ、
R13は、独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5は直接結合、−NH−、又はC1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルである。
R1及びR2はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立して以下の官能基i〜mのいずれかであることができ、
R13は独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5は直接結合、−NH−、又はC1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルである。
R1及びR2はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立して以下の官能基i〜mのいずれかであることができ、
R13は独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5は直接結合、−NH−、又はC1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
YはC1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである。
R3は−N(R6)−であり得、
Yは−CH2−であり得、
前記R1及びR2がアミノ基であり、又は前記R1及びR2が結合している前記白金原子と一緒に−NH2−CH2−NH2−であり得、
対イオンZがNO3を含み、
R5は、−NH−、又は−CH2−であり得、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、そして、
R6は水素又はメチルであり得る。
標的化合物及び中間体の1H NMRスペクトルは、それぞれ500及び300MHzで動作する機器であるBruker Advance 300及びDRX−500で記録した。13C NMRスペクトルは、75.5MHzで動作する機器であるBruker Advance300上で記録した。化学シフト(δ)は、D2O中のサンプルについて、内部標準トリメチルシラン(TMS)、又は3−(トリメチルシリル)−L−プロパンスルホン酸ナトリウム塩(DSS)に対する100万分の1(ppm)で与えられる。195Pt NMRスペクトルは、107.5MHzで、Bruker DRX−500MHz分光計上で記録した。水性K2[PtCl4]を外部標準として使用し、そして195Pt化学シフトは[PtCl6]2−に対して報告された。標的化合物(実施例1及び実施例2)は、Bruker DRX−500MHzの分光計に記録されたCOSY勾配、H検出勾配HMQC及びHMBCスペクトルによって、完全に特徴づけられた。基本的な分析は、Quantitative Technologies Inc(Madison,NJ.)によって実行された。特記しない限り、すべての試薬は、さらに精製することなく、商業的供給源から得た状態で使用された。溶媒は、使用前に乾燥され、そして蒸留された。
黄色の懸濁液が無色の溶液(〜2時間)に変わるまで、複合物[PtCl2(en)](200mg、0.613mmol)は、プロピオニトリル(2.7mL、過剰)と希HCl(pH4)中で加熱還流された。溶媒を回転蒸発によって除去し、そして淡黄色の残渣を乾燥メタノール7mlに溶解した。溶液をシリンジフィルターに通過させ、無色のろ液を、激しく攪拌されている乾燥ジエチルエーテル140ml中に直接添加し、濾別し、そして真空中で乾燥させることにより、オフホワイト微結晶沈殿物として13aを得た。収量:210mg(90%)。1H NMR(D2O)δ2.88(2H,q,J=7.5Hz),2.64(4H,m),1.30(3H,t,J=7.5Hz)。13C−{H}NMR(D2O)δ122.9,48.7,48.4,12.3,9.2.195Pt NMR(D2O)δ−2711。Anal.(C5H13Cl2N3Pt)C,H,N。
この前駆体を、[PtCl2(NH3)2](300mg、1mmol)及びプロピオニトリル(4.2mL)から始まる13aと同様に合成された。収量:295mg(83%)。1H NMR(D2O)δ2.89(2H,q,J=7.5Hz),1.31(3H,t,J=7.5Hz。13C−{H}NMR(D2O)δ121.9,12.3,9.2。195Pt NMR(D2O)δ−2467。Anal.(C3H11Cl2N3Pt)C,H,N。
前駆体複合体13a(170mg、0.45mmol)を、無水DMF10ml中での硝酸銀(75mg、0.44mmol)との反応により、その硝酸塩に変換した。AgClをろ過して取り除き、そして、ろ液を−10℃まで冷やした。N−(アクリジン−9−イル)−N’−メチルエタン−1,2−ジアミン(117mg、0.47mmol)を溶液に添加し、それが橙赤色の溶液(〜7時間)になるまで懸濁液を攪拌した。反応混合物を冷ジクロロメタン200mlに滴下し、得られた黄色スラリーを30分間激しく攪拌した。沈殿物を膜ろ過により回収し、一晩真空乾燥し、そして1モル当量のHNO3を含むメタノール40mlに溶解した。回転蒸発によって溶媒を除去した後、粗生成物を、熱エタノールから再結晶して、微結晶性固体として14aを得た。収量:169mg(52%)。1H NMR(DMF−d7)δ13.92(1H,s),9.90(1H,s),8.70(2H,d,J=8.6Hz),8.07(4H,overl m),7.63(2H,t,J=6.8Hz),5.78(2H,s),5.48(2H,s),4.51(2H,t,J=6.3Hz),4.10(2H,t,J=6.7Hz),3.21(3H,s),3.12(2H,q,J=7.4Hz),2.68(4H,s),1.33(3H,t,J=7.5Hz)。13C−{H}NMR(DMF−d7)δ170.4,159.0,140.6,135.7,128.2,124.3,119.4,113.5,50.1,49.4,49.2,47.5,28.0,11.4。195Pt NMR(DMF−d7)δ−2494。UV/Vis(H2O):λmax413,ε=10571。Anal.(C21H31ClN8O6Pt−H2O)C,H,N。
この類似体は、293mg(0.83mmol)の13b、132mg(0.79mmol)の硝酸銀、及び197mg(0.79mmol)のN−(アクリジン−9−イル)−N’−メチルエタン−1,2−ジアミンから始まる14aについて記載されたようにして調製された。収量:315mg(57%)。1H ΝMR(DMF−d7)δ13.93(1H,s),9.92(1H,s),8.68(2H,d,J=8.6Hz),8.03(4H,overl m),7.62(t,J=7.2Hz),6.27(1H,s),4.53(3H,s),4.49(2H,t,J=6.8Hz),4.16(3H,s),4.10(2H,t,J=6.3Hz),3.20(3H,s),3.15(2H,q,J=7.6Hz),1.33(3H,t,J=7.5Hz)。13C−{H}NMR(DMF−d7)δ170.3,159.3,140.8,135.9,126.5,124.5,119.6,113.6,50.8,47.8,28.3,11.5。195Pt ΝMR(DMF−d7)δ−2264。UV/Vis(H2O):λmax413,ε=9224。Anal.(C19H29ClN8O6Pt−2.5H2O)C,H,N。
一連の実験のNMRスペクトルを、三重共鳴ブロードバンド逆プローブ及び温度可変装置を備えたBruker500 DRX分光器で、37℃で収集した。反応は、2mMの複合体、及び6mMの5’−GMP(10mMリン酸緩衝液、D2O、pH*6.8)を含む、5mmのNMR管中で行った。1−D1H動力学の実験は、可変遅延リストを用いた、標準Bruker配置2−D実験として実施した。インクリメント1−Dスペクトルが全く同様に処理され、そして適切な信号が統合された。データは、XWINNMR 3.6(Bruker,Ettlingen,Germany)で処理した。各時点における白金錯体の濃度は、プロトンの緩和の違いを考慮して複数の信号を平均した、相対ピーク強度から推定し、そして、データはOrigin 7(OriginLab,Northampton,MA)を用いて方程式y=A0 x e−x/t(A0=1及びt−1= kobs)に適合させた。2−D HMQC実験も、実行した。
40塩基対DNA断片の順鎖及び逆鎖は、IDT Inc.(Coralville、IA)によって合成され、そしてHPLC精製された。順鎖は、反応緩衝液(10mM Tris−HCl,pH 7.5,50mM NaCl)中で相補鎖アニーリングする前に、T4ポリヌクレオチドキナーゼ(EPICENTRE Biotechnologies,Madison,WI)及び[γ−32P]ATP(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)を用いて放射性標識した。接合体11及び14aは、薬剤対ヌクレオチド比0.1で、標識したプローブと37℃でインキュベートし、そして混合物から種々の時点で回収したサンプルは、チオ尿素(薬物の5倍濃度)で、4℃で30分間処理した。未修飾及び薬物修飾されたDNAのサンプルは、60単位のEcoRI(New England Biolabs,Beverly,MA)と37℃で40分間、製造供給元が提供した酵素用緩衝液内で反応させた。消化又は消化されなかった断片は、ポリアクリルアミドゲル(12%アクリルアミド、8M尿素)上で分離され、BioRad Quantity One software(version 4.4.1)を用いて、BioRad FX−Pro Plus phosphorimager上で、定量した。
プラスミドpSP73からの221塩基対のNdel/Hpal制限断片を、PCR増幅によって生成し、そして刊行されたプロトコルに従って精製した。(Guddneppanavar et al、2007)。適切量のDNA(10μg/50μL)を、複合体11、14A、及びシスプラチンと共に、薬物対ヌクレオチド比0.0075で、10mMのTris−HCl(pH8.0)中で、37℃で24時間インキュベートした。他のすべての操作と、このアッセイの実験条件は、以前に最適化されたプロトコル(Guddneppanavaret al. 2007)から採用され、それはプライマーの5’末端標識、Taqポリメラーゼ(Promega,Madison,WI)を用いるダイデオキシシークエンシング及びフットプリンティング反応のPCRプロトコル、並びにゲル電気泳動及び情報管理を含む。
細胞毒性の研究を、Celltiter96水性非放射性細胞増殖アッセイキット(Promega,Madison,WI)を使用して、標準プロトコル(Guddneppanavar et al.2006)に従って実施した。11、14a、及び14bのストック溶液を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で調製し、癌細胞とのインキュベーションの前に、段階的に培地で希釈した。IC50値は、GraphPad Prism(GraphPad Software,La Jolla,CA)中のシグモイド用量反応式を用いた、非線形曲線適合から計算した。
H460異種移植片を、両側的な皮下注射を通して、雌の無胸腺ヌードマウスで確立した。平均腫瘍体積が約100mm3のときに、治療を開始した。担癌マウスは、腫瘍体積に応じて、それぞれ5匹の試験動物の3つのグループに無作為化された:1つのグループには、賦型剤のみを与え、1つのグループは、0.1mg/kg5d/w x 2で治療し(A)、そして1つのグループは0.5mg/kg q4d x 3で治療した(B)。初回投与が投与された後に、動物の重量及び腫瘍体積を測定し、17日間記録した。腫瘍体積を、次の式を用いて決定した:V(mm3)=d2 x D/2、ここでd及びDはそれぞれ、腫瘍の最短と最長寸法であり、各試験動物の両方の腫瘍の合計として報告されている。研究の終了時に、すべての動物を、標準作業手順(SOP)に従って安楽死させ、そして処分した。成長曲線の統計的分析を、SAS Proc Mixed(SAS Institute Inc.,Cary,NC)中の非線形多項式ランダム係数モデルを用いて行なった。
R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5は直接結合、−NH−、又はC1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
YはC1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである。
R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5は直接結合、−NH−、又はC1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
YはC1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである。
Claims (22)
- 化学式Iの化合物であって、
R1及びR2はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立して以下の官能基i〜mのいずれかであることができ、
R13は独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5 はC 1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は、連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
YはC1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである、化合物。 - 前記R6が水素又はメチルであり、及び前記R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3である、請求項1に記載の化合物。
- 前記Yは−CH2−である、請求項2に記載の化合物。
- 前記R1及びR2がアミノ基であり、又は前記R1及びR2が結合している前記白金原子と一緒に−NH2−CH2−NH2−である、請求項3に記載の化合物。
- 前記1つ以上の対イオンZがNO3を含む、請求項4に記載の化合物。
- 前記R5 は−CH2−である、請求項5に記載の化合物。
- 前記R6は水素である、請求項6に記載の化合物。
- 癌治療用の医薬品の製造における化学式Iの化合物の使用であって、
R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立して以下の官能基i〜mのいずれかであることができ、
R13は独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5 はC 1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、若しくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸若しくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
YはC1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである、使用。 - 前記癌が、肺癌、精巣癌、卵巣癌、頭頸部癌、白血病、及びリンパ腫からなる群より選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記R6が水素又はメチルであり、前記R1及びR2がアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3である、請求項11に記載の使用。
- 前記Yは−CH2−である、請求項12に記載の使用。
- 前記R1及びR2はアミノ基であり、又は前記R1及びR2に結合している前記白金原子と一緒に−NH2−CH2−NH2−である、請求項13に記載の使用。
- 前記1つ以上の対イオンのZがNO3を含む、請求項14に記載の使用。
- 前記R5 は−CH2−である、請求項15に記載の使用。
- 前記R6は水素である、請求項16に記載の使用。
- 化学式1の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、
R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立して以下の官能基i〜mのいずれかであることができ、
R13は独立してC1〜C6アルキルであり、
R3は−N(R6)−であり、ここでR6は水素又はC1〜C6アルキルであり、
R4は独立して、アミノ、ニトロ、−NHC(O)(R10)、−C(O)NHR10、又はハロゲンであり、
R10は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
qは0、1、又は2であり、
R5 はC 1〜C6アルキレンであり、
又は、R5及びXは、それらが結合している原子と一緒に6又は7員環を形成し、ここで前記6又は7員環は連結基−C(O)O−又は−OC(O)−を有し、
R7は、水素、メチル、又は−C(O)O−R8であり、ここで、
R8は、水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸若しくはペプチドであり、
R9は水素、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、C3〜6シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
YはC1〜C6アルキレンであり、そして、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンである、医薬組成物。 - 前記Yは−CH2−であり、前記R1及びR2がアミノ基であり、又はR1及びR2に結合している白金原子と一緒に−NH2−CH2−NH2−であり、及び前記1つ以上の対イオンZはNO3を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記R5 は−CH2−であり、前記R6は水素又はメチルであり、前記R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3である、請求項18に記載の医薬組成物。
- ハーセプチン(商品名)(トラスツズマブ)、リツキサン(商品名)(リツキシマブ)、ゼバリン(商品名)(イブリツモマブチウキセタン)、リンホシド(商品名)(エピラツズマブ)、グリベック(商品名)(イマチニブ)、ベキサール(商品名)(ヨード131トシツモマブ)、エルビタックス(商品名)(IMC1−C225)、アバスチン(商品名)(ベバシズマブ)、VEGFトラップ(商品名)(アフリバーセプト)、ABX−EGF(パニツムマブ)、イレッサ(商品名)(ゲフィチニブ)、タルセバ(商品名)(エルロチニブ)、キャンパス(Campath)、IL−8、B−FGF、SD−7784、シレンジタイド;ペガプタニブ八ナトリウム;アルファスタチン、M−PGA;イロマスタット(ilomastat)、エマキサニブ(emaxanib)、バタラニブ(vatalanib)、2−メトキシエストラジオール、TLCELL−12、アネコルタブアセテート、α−D148 Mab、CEP−7055、抗Vn Mab(anti−Vn Mab)、DAC:抗血管新生剤(antiangiogenic)、アンジオシジン(Angiocidin)、KM−2550、SU−0879、CGP−79787、YIGSR−ステルス(Stealth)、フィブリノーゲン−E断片(fibrinogen−Efragment)、TBC−1635;SC−236、ABT−567、メタスタチン(Metastatin)、マスピン、ER−68203−00、ベネフィン(Benefin)、Tz−93、TAN−1120、FR−111142、血小板第4因子、ベバシズマブ(pINN)、XL784、XL647、α5β3インテグリン、塩酸エンザスタウリン(USAN)、CEP7055、BC1、rBPI21、PI88、シレンギチド(pINN)、セツキシマブ(INN)、AVE8062、AS1404、SG292、エンドスタチン、ATN161、アンジオスタチン、ZD6474、ZD6126、PPI2458、AZD9935、AZD2171、バタラニブ(pINN)、ペガプタニブ(Pinn)、キサントリゾール(xanthorrhizol)、SPV5.2、SDX103、PX478、メタスタチン(METASTATIN)、トロポニンI、SU6668、OXI4503、o−グアニジン、モツポラミンC、CDP791、アチプリモド(pINN)、E7820、CYC381、AE941、オグルファニド(pINN)、CEP5214、BAY RES 2622;アンジオシジン(Angiocidin)、A6、KR 31372、GW 2286、EHT 0101、CP 868596、CP 564959、CP547632、化合物786034(グラクソ・スミスクライン社)、KRN633、アンジネックス(anginex)、ABT 510、AAL 993、VEGI、腫瘍壊死因子α阻害剤、SU 11248、ABT518、YH 16、S−3APG、KDR、GFB 116、CS706、コンブレタスタチンA4、コンドロイチン分解酵素AC、BAYRES 2690、AGM 1470、AG13925、テトラチオモリブデート、GCS 100、CV 247、CKD 732、イルソグラジン(INN)、RG13577、WX 360、スクアラミン(pIN)、RPI 4610、KL 3106、ホオノキオール、ZK CDK、ZK 229561、XMP 300、VGA 1102、バソスタチン、Flk−1、TZ 93、タムスタチン、及び、トロンボスポンジン1阻害剤からなる群より選択される一つ以上の化合物をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 化学式Xの化合物を製造するための方法であって、
R1及びR2はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、R1及びR2は環−NH2−(CH2)v−NH2−を形成し、ここでvは1、2、もしくは3であり、又は、R1及びR2は一緒に以下の官能基a〜hのいずれかであることができ、又はR1及びR2は独立して以下の官能基i〜mのいずれかであることができ、
R13は、独立してC1〜C6アルキルであり、
R5 はC 1〜C6アルキレンであり、
Zは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な1つ以上の対イオンであり、式Vの化合物と式IVの化合物とを反応させることを含み、
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