JP5709130B2 - ミキシング効率に優れる、結晶微粒子の製造方法およびその装置 - Google Patents

ミキシング効率に優れる、結晶微粒子の製造方法およびその装置 Download PDF

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Description

本発明は、ミキシング効率に優れる、結晶微粒子の製造方法およびその装置に関する。
二つ以上の反応基質を反応させる際、反応基質の濃度が局所的に不均一となると副生物を生成しやすい。また、濃度が不均一な状態は、生成物が反応系中に結晶微粒子として析出する場合に粒子径や結晶形態を不均一にする。そこで、簡略なプロセスにおいて、高い収率で化合物を得る、または均一な粒子径を有する結晶性の化合物を得るためには、反応基質を効率よく混合することが必要となる。
ミキシングプロセス（混合工程）においては、反応基質の流体が層流あるいは乱流によって強制的に撹拌され、さらに反応基質の分子同士が拡散される。フィックの法則によれば、拡散時間は拡散距離の二乗に比例するので、拡散距離を短くすることで拡散時間を短縮できる。すなわち、ミキシングプロセスにおいて、強制撹拌により二以上の反応基質の流体を微小なセグメントに分割してこれらを効率的に接触させることにより、分子レベルでのミキシング速度を大幅に向上させることができる。
近年、ミキシング速度を増大する手段としてマイクロリアクターが注目を浴びている。マイクロリアクターとは、数μｍ〜数百μｍの微小空間内を利用した化学反応装置である。微小空間を利用することにより反応系の単位体積当たりの反応基質の表面積が大きくなり、反応基質同士の接触面積が大きくなるため、効率的な混合や界面反応を行うことができる。また、マイクロリアクターではない通常のプラントではスケールアップにより撹拌効率が大きく変わるために、スケールアップに際して反応条件の再検討が必要であったが、マイクロリアクターではスケールアップ（サイズの拡大）ではなくナンバリングアップ（反応基点の数の増加）により、生産規模が拡大できるので、研究開発から工業的生産への迅速な移行が達成できる。しかしながら、現実的にはマイクロリアクターのナンバリングアップによる生産規模の拡大には限界があり、新たな装置および方法が求められていた。
多孔質膜を介して液体ｂを液体ａに供給して両者を反応させるメンブランリアクターは優れたミキシング性能を保持しつつ生産規模を拡大するのに有効な装置として期待されている。メンブランリアクターとしては、円筒型のシラス多孔質ガラス製の多孔質膜（Ｓｈｉｒａｓ ｐｏｒｏｕｓ ｇｌａｓｓ、以下「ＳＰＧ膜」ともいう）を用いたものが知られている（非特許文献１）。このメンブランリアクターは、液体ａを円筒体の多孔質膜内部に、流線が円筒体の長手方向に平行な直線となるように流し、液体ｂを多孔質膜を介して液体ａに供給する。つまり、液体ａは液体ｂに直交するように流されるため、クロスフロー液とも呼ばれる。クロスフロー液は、液体ｂの流れによって膜表面から排除されやすい。その結果、液体ｂの液は膜表面近傍に滞留し、クロスフロー液とのミキシング効率は低下する。
そこで、Ｙｏｎｇ Ｗｕらはミキシング効率を高めるために、円筒状多孔質膜の円筒体内部に種々の形状の静止型撹拌子を配置して、クロスフロー液を効果的に撹拌することを提案している（非特許文献２）。しかしながら、この方法ではクロスフロー液の膜表面の境界層内での流れを精密に制御することは難しく、十分なミキシング効果は得られなかった。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌ．２９９（２００７），１９０−１９９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌ．３２８（２００９），２１９−２２７
かかる事情を鑑み、本発明は、ミキシング効率に優れる、結晶微粒子の製造方法およびその装置を提供することを課題とする。
発明者らは鋭意検討した結果、反応基質Ａを含む液体ａの旋回流に、反応基質Ｂを含む液体ｂを多孔質膜を介して供給して、反応基質ＡとＢとを反応させることにより前記課題が解決できることを見出した。すなわち本発明は、
（１）円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体内に、反応基質Ａを含む液体ａの旋回流を流す旋回流生成工程、および前記多孔質膜を介して、前記反応基質Ａと反応しうる反応基質Ｂを含む液体ｂを前記旋回流に供給して混合し、前記反応基質ＡとＢとを反応させて結晶微粒子を析出させる反応工程を含む、結晶微粒子の製造方法、
（２）円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体であって、一方の端近傍の円周面に反応基質Ａを含む液体ａの流入口およびもう一方の端の断面に生成物の排出口を有する円筒体、前記液体ａを前記円筒体の軸に略垂直かつ内壁面の接線方向から流入できるように、前記流入口に接続され、前記円筒体の軸に対して略垂直かつ前記円筒体の接線方向に延びる導入管、前記円筒体の円周面の外側に設けられた反応基質Ｂを含む液体ｂを貯留するための貯留部、ならびに前記貯留部から前記液体ｂを前記円筒体内に供給するための供給手段、を具備する装置を用いる（１）の方法、
を提供することで、前記課題を解決する。
本発明によりミキシング効率に優れる、結晶微粒子の製造方法およびその装置が提供できる。特に、本発明により低い多分散度の結晶微粒子を製造できる。
本発明の好ましい装置の概念図である。 本発明の他の好ましい装置の概念図である。 図１におけるＹ−Ｙ断面を矢印の方向から見た断面図である。 実施例で得た炭酸カルシウム微粒子の１０００倍ＳＥＭ像である。 実施例で得た炭酸カルシウム微粒子の２００００倍ＳＥＭ像である。 比較例で得た炭酸カルシウム微粒子の１０００倍ＳＥＭ像である。 比較例で得た炭酸カルシウム微粒子の７５００倍ＳＥＭ像である。
１．製造方法
本発明の製造方法は、円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体内に、反応基質Ａを含む液体ａの旋回流を流す旋回流生成工程、および前記多孔質膜を介して、前記反応基質Ａと反応しうる反応基質Ｂを含む液体ｂを前記旋回流に供給して混合し、前記反応基質ＡとＢとを反応させて結晶微粒子を析出させる反応工程を含む。
（１）旋回流生成工程
１）反応基質Ａを含む液体ａ
本工程では、円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体内に反応基質Ａを含む液体ａを流す。反応基質Ａとは、次工程で供給される反応基質Ｂと反応する物質である。反応基質Ａは、無機物質、有機物質のいずれであってもよい。無機物質は限定されないが、その例には、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム等の無機塩基、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、無機酸、無機塩基、無機還元剤、無機酸化剤、塩酸塩、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩などが含まれる。有機物質も限定されないが、その例には、酢酸等の有機酸、アミン等の有機塩基、これらの有機塩、酢酸エチル等のエステル、エチルアルコール等のアルコール、各種カップリング試薬や白金（ＩＩ）アセチルアセトナトなどの各種錯化合物が含まれる。反応基質Ａとしては、一種類の基質を単独で使用してもよいし、複数種の基質を併用してもよい。
液体ａは反応基質Ａを公知の溶媒に溶解または分散させて調製できる。溶媒は、水性、油性のいずれであってもよい。また反応基質Ａが液体の場合は、そのまま液体ａとしてもよい。液体ａは円筒体に供される際に液体であればよい。従って、例えば室温では固体であるが、加熱することにより液体となる物質も液体ａとして用いることができる。あるいは、室温で液体であるが、時間の経過とともに固体化する過冷却状態にある液体も使用できる。作業性を考慮すると、本工程は室温（２０〜３０℃）で行われることが好ましいため、液体ａは、室温で液体であることが好ましい。
２）円筒体
円筒体とは内部が空洞の円筒状の部材をいう。本発明の円筒体は、円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される。多孔質膜とは多数の微小な貫通孔を有する膜をいう。このような膜として、ガラス製、セラミック製、ニッケル製等の公知の多孔質膜を使用してよい。本発明においてはガラス製の多孔質膜が好ましく、非特許文献１に記載のシラス多孔質ガラス製の多孔質膜（ＳＰＧ膜）がより好ましい。多孔質膜の平均孔径は、一般に多孔質膜の孔径とされる範囲であれば限定されないが、化合物が結晶微粒子として得られる場合に工業的に好適な粒子径を得るためには、０．５〜１０μｍが好ましく、１〜５μｍがより好ましい。多孔質膜の空隙率および平均孔径は水銀圧入法（自動ポロシメータ使用）により測定できる。
円周面の一部または全部が多孔質膜で構成されるとは、円周面の液体ｂの供給に使用する部分が多孔質膜で構成されており、他の部分はこれ以外の材料で構成されていてもよいことを意味する。しかしながら本発明においては、化合物の製造に有効に使用できる膜面積（以下「有効膜面積」ともいう）を大きくするために、円周面の全部が多孔質膜で構成されていることが好ましい。
また後述するとおり、本発明においては液体ａが円筒体の円周面から、円筒体の軸に略垂直に導入されることが好ましい。このような場合、円筒体の円周面の全部を多孔質膜で構成して、液体ａが導入される付近の多孔質膜に液体ａが円筒体外へ漏れないような処理を施すことが好ましい。具体的には、多孔質膜の当該部分における内壁面または外壁をコーティングすることにより、液体ａが円筒体外へ漏れないようにすることができる。あるいは、円周面が多孔質膜で構成されている円筒体の端部に円周面が他の材料からなる円筒体を接続して一体の円筒体とし、これを本発明の円筒体として用いてもよい。
本発明の円筒体の形状および寸法は特に限定されないが、断面積が長さ方向において一定であって、内径が５〜１００ｍｍであることが好ましい。内径が５ｍｍ未満であると、円筒内に旋回流を発生させるのが困難となる場合があり、内径が１００ｍｍを超えると、旋回流を発生させるのに要する液体ａの供給量が過大となることがある。また、円筒体の長さは、内径の２〜５０倍であることが好ましい。円筒の長さが内径の２倍未満であると、有効膜面積が小さくなるためにミキシング効率が低下しうる。逆に、円筒の長さが内径の５０倍を超えると円筒体内の旋回速度が不均一となり、ミキシング効率が低下しうる。
３）旋回流
旋回流とは、円筒体の軸に沿った流れと円周面に沿った流れを持ち合わせた流れをいう。旋回流は公知の方法で発生させることができる。例えば、円筒体の一方の端にスクリュウを設け、スクリュウを回転させながら液体ａを円筒体に供給して円筒内に液体ａの旋回流を流すことができる。しかしながら本発明においては図１に示すようにして旋回流を流すことが好ましい。このように旋回流を発生させると、旋回速度を制御しやすい等の利点がある。以下、この態様について図を参照しながら説明する。
図１は本発明の好ましい装置の概要を示す。図１中、１は本発明の製造装置、１０は円筒体である。円筒体１０において、１００は円周面が多孔質膜で構成された多孔質膜部分、１０１は円周面が他の部材で構成された非多孔質膜部分である。１２は液体ａの流入口、１４は排出口、２０は導入管、２２は導入管を構成する部材、３０は排出管、３２は排出管を構成する部材、４０は液体ｂの貯留部、４２は液体ｂの導入管、４４は貯留部を構成する部材を示す。図１において８０はシールリングである。図３は、図１におけるＹ−Ｙ断面を矢印の方向から見た断面図である。図３中、１６は円筒体１０の内壁面である。
図１に示すように、円筒体１０の一方の端近傍の円周面（すなわち非多孔質膜部分１０１の円周面）に流入口１２が設けられており、この流入口１２には円筒体の軸に対して略垂直に延びる導入管２０が接続されている。ここでの近傍とは、円筒体の端を原点とし、円筒体の全長を１とした場合に、原点から０．１までの範囲をいう。略垂直とは、導入管２０の軸と円筒体１０の軸がなす角度が８５〜９５°、好ましくは８８〜９２°、より好ましくは９０°（垂直）であることを意味する。導入管２０は、図３に示すとおり、円筒体１０の接線方向に延びており、円筒体１０の内壁面１６の接線方向から液体ａを導入できるようになっている。すなわち、導入管２０の内壁面の一部は円筒体１０の内壁面１６の接線と同一平面にある。この液体ａの流れは、内壁面１６を円周方向に沿って流れると同時に、円筒体１０の他方の端に向かって押し出されるため、旋回流を生成する。すなわち、本発明のこの好ましい態様においては円筒体１０の円周面に沿って円筒体１０の軸に垂直な方向から液体ａを流入して旋回流を得る点が、従来のクロスフロー方式と著しく異なる。
本発明において旋回流の円周方向の速度（以下「旋回速度」ともいう）および円筒体の軸方向の速度（以下「軸速度」ともいう、また旋回速度と軸速度を合わせて単に「旋回流の速度」ともいう。）は、導入管２０を流れる液体ａの流量を導入管２０の内径断面積で除した値、すなわち流入線速度で制御することが好ましい。その流入線速度は、円筒体の内径との関連のもとに最適化されるべきであるが、約１〜４０ｍ／ｓが好ましく、２〜２０ｍ／ｓがより好ましい。流入線速度がこの範囲にあると、ミキシング効率が向上する。また、多分散度の低い結晶微粒子が得られる。導入管２０の断面は、四角または円等の任意の形状としてよいが、製造が容易であることと、導入管２０内での液体ａの流れを均一にしやすいことから、円が好ましい。
また、本発明においては、導入管２０の太さと円筒体１０の太さが一定の関係にあると、円筒体１０内で旋回流を効率よく発生することができるので好ましい。円筒体１０と導入管２０の太さの関係は、円筒体１０の内径断面積をＳ１、導入管２０の内径断面積をＳ２とするとき、面積比Ｓ１／Ｓ２が４〜６４であることが好ましい。内径断面積とは、例えば円筒体１０においては、液体ａが流れる部分の断面積をいい、具体的には内径を直径とする円の面積である。また、特に、円筒体１０の内径がＸ１、導入管２０の断面が内径Ｘ２の円である場合、内径比Ｘ１／Ｘ２が２〜８であることが好ましい。
さらに、排出口１４の大きさにより円筒体１０内の旋回流の態様および軸速度は影響を受ける（非特許文献３：日本機械学会論文集Ｂ編 ５８巻５５０号１６６８〜１６７３頁（１９９２））。本発明の円筒体１０が図１に示すような排出口１４を有する場合、製造が容易である等の観点から、排出口１４の断面は円形であることが好ましい。円形の排出口１４の内径をＸ０とするとき、円筒体１０の内径Ｘ１と排出口１４の内径Ｘ０の比Ｘ１／Ｘ０は１〜５が好ましく、１〜３がより好ましい。Ｘ０は、円筒体１０の端に配置される部材３２の形状により調整できる。部材３２については後述する。
本製造方法において本発明の装置を設置する向きは限定されないが、円筒体１０の軸が略鉛直となるように設置されることが好ましい。円筒体１０の内部で旋回運動する液体ａの旋回面が重力の方向と直交する方が、旋回運動は重力加速度の影響を受けにくいからである。略鉛直とは、水平線と円筒体１０の軸がなす角度が８５〜９５°、好ましくは８８〜９２°、より好ましくは９０°であることを意味する。
このように発生させた液体ａの旋回流を用いることにより、高いミキシング効率が得られ低多分散度の結晶微粒子が得られる。この機構については後で詳しく説明する。
旋回流により両液体が激しく撹拌される。よって、液体ａの有するエネルギーが大きいほど撹拌効率は高くなる。従って、液体ａの流量は後述する液体ｂの流量よりも多いことが好ましい。具体的には、両者の比（液体ａの流量／液体ｂの流量）は４〜１０が好ましい。
また、液体ｂに含まれる反応基質Ｂは、液体ａに含まれる反応基質Ａよりも反応系での移動性が劣っていてもよい。多孔質膜から噴出される液体ｂの液柱の直径は多孔質膜孔径と同じ程度（通常は２μｍ程度）と考えられるので、反応基質Ａと衝突するための拡散距離は短くて済むからである。移動性の大きい反応基質Ａが基質Ｂと衝突するためには液体ａ中を長い距離移動する必要があるが、基質Ａの大きな移動性と液体aの激しい撹拌により効率的に反応基質Ｂと衝突することができる。その結果、粒子径のより小さい結晶微粒子が得られる。
一方、液体ａに含まれる反応基質Ａの移動性が反応基質Ｂよりも劣っていると、液体ａは反応基質Ａの移動性を高めにくいので、得られる結晶微粒子の粒子径は大きくなりやすい。反応基質の反応系での移動性は、溶媒和構造を含めた嵩高さ等に依存する。例えば炭酸イオンの移動度は７．２×１０−４（ｃｍ２ｓ−１Ｖ−１）、カルシウムイオンの移動度は６．２×１０−４（ｃｍ２ｓ−１Ｖ−１）である。
イオンの移動度は、以下の式で求めることができる。
ｕｉ＝λｉ／Ｆ
ここでｕｉはイオンｉの移動度（ｃｍ２ｓ−１Ｖ−１）、λｉは当量イオン伝導率（Ω−１ｃｍ２ｍｏｌ−１）、Ｆはファラデー定数である。
（２）反応工程
１）反応基質Ｂを含む液体ｂ
本工程では、多孔質膜を介して液体ｂを前記旋回流に供給する。液体ｂは反応基質Ｂを含む。反応基質Ｂは反応基質Ａと反応して、反応系に析出する結晶を生成するものであればよく、その具体例には反応基質Ａで例示したものが含まれる。反応基質Ａと同様に反応基質Ｂも一種以上の物質であってよい。液体ｂは液体ａと同様にして準備できるが、液体ａと液体ｂの溶媒が共に相溶すると、反応基質Ｂがより速く拡散してミキシング効率をより高められるので好ましい。
液体ａとｂの好ましい組み合わせとして、液体ａを炭酸ナトリウム水溶液、液体ｂを塩化カルシウム水溶液とする組み合わせを例示できる。この場合、炭酸カルシウムが結晶微粒子として製造できる。
２）供給方法
液体ｂは多孔質膜を介して液体ａの旋回流中へ供給される。その供給の方法は特に限定されない。しかしながら、図１に示すように、円筒体１０の外周部の周りに部材４４を配置して貯留部４０を設けて、その貯留部４０に液体ｂを充填し、その圧力を適切に調整するための圧力制御装置（図示せず）を用いて供給することが好ましい。円筒体１０内部には液体ａの旋回流が生じているため、液体ｂは、円筒体１０内に供給されると速やかに液体ａと混合される。本発明では、この際の供給速度を、５０〜２５０ｍＬ／分程度とすることが好ましい。非特許文献１に記載の方法においては、供給速度は５０〜２５０ｍＬ／分よりもはるかに低く、供給速度を高めるとミキシング効率が低下する。しかしながら本発明によれば、供給速度を高めても高いミキシング効率を得られる。この速度で供給された液体ｂは多孔質膜から噴流となって液体ａの旋回流中へ供給されていると考えられる。液体ｂを供給する温度は、特に限定されないが、前述のとおり室温（２０〜３０℃）が好ましい。
（３）取出し工程
製造された化合物は、円筒体１０の一方の端に設けられた排出口１４から取出される。排出口は、既に述べたとおり、円筒体１０の一方の端の断面に、一定の内径を有する円形に設けられることが好ましい。さらに、化合物は排出口１４に接続された排出管３０を通って取出されてもよい。
（４）作用機序
本発明により、高いミキシング効率が得られ、さらに多分散度の低い結晶微粒子が得られる機序は、限定されないが次のように考えられる。まず、多孔質膜を介して供給された液体ｂは、液体ａの旋回流中で微小なセグメントを形成する。この形状は液滴または液柱である。液柱とは液体ｂにより構成される柱状の流れであり、その断面は通常円形である。また本発明において液柱とは、旋回流によって歪んだ形状（波打った形状等）に変形されたものも含む。
従来のように液体ａをクロスフロー流として流す場合、当該クロスフローは液体ｂのセグメントの流れによって多孔質膜表面から押し離される。よって、液体ｂは多孔質膜表面近傍に滞留しやすい。液体ｂが噴流となって供給される場合、液体ａをより膜表面から遠ざけやすくなるので、この現象はより顕著となる。このように液体ｂが滞留してしまうと、ミキシング効率は低下し、生成する結晶微粒子の粒子径にばらつきが生じる。
一方、本発明では液体ａを旋回流として流す。旋回流はその旋回速度に応じて遠心加速度をもつことから、液体ｂのセグメントの流れによって多孔質膜面から離されることはない。よって、液体ｂは滞留することなく旋回流中に微細なセグメントとして速やかに分散する。多孔質膜はある程度細孔径のそろった無数の細孔を有するので、寸法のそろった液体ｂの微細なセグメントが多数形成される。微細なセグメントから反応基質Ｂが拡散し、反応基質Ａと反応するため、同時に多数の反応基点が形成される。このため、本発明においては、ミキシング効率は高くなり、速やかに反応基質ＡとＢとが反応して、多分散度の低い結晶微粒子が得られる。さらに本発明の方法では、多数の反応基点を形成できるので、装置の寸法を拡大することなく生産量のスケールアップを実現できる。この際、液体ａの溶媒と液体ｂの溶媒との相溶性が高いと液体ｂの微小セグメントの分散性、および液体ｂ中の反応基質Ｂの拡散性が高まるので、反応はより速やかに進行する。
このように、本発明は液体ａと液体ｂとを極めて高い効率でミキシングできる。従って、本発明は、拡散律速反応すなわちミキシング効率の向上が鍵となる反応において、特に効果を発揮する。
（５）その他
上記では、液体ａと液体ｂとが互いに反応する反応基質ＡとＢとを含む場合を説明した。しかし本発明は、物質Ｂが溶媒ｂ’に溶解している液体ｂと、前記物質Ｂを溶解しないが溶媒ｂ’を溶解する液体ａを用いることにより、生成混合物中に物質Ｂを沈殿させて物質Ｂの微粒子を製造することもできる。例えば、液体ｂがポリマーとその良溶媒（ＴＨＦ等）を含むポリマー溶液であり、液体ａがポリマーの貧溶媒（メタノール等）である場合、低分散度のポリマー微粒子を製造できる。
２．結晶微粒子
本発明の製造方法により得られた結晶微粒子は公知の方法により生成混合物から単離して最終製造物とできる。例えば、単離の方法の例には、ろ過等が含まれる。本発明で製造された結晶微粒子の、レーザー回折散乱法により求めた粒子積算量が５０％となる値の粒子径（ｄ５０）で定義される平均粒子径は１００μｍ以下が好ましく、５０μｍ以下がより好ましく、３０μｍ以下がさらに好ましく、５μｍ以下が特に好ましい。ｄ５０の下限は、０．０１μｍ以上が好ましく、０．１μｍ以上がより好ましく、０．５μｍ以上がさらに好ましい。また、以下の式（１）で定義される多分散度（以下「スパン」ともいう）は、１．５以下であることが好ましく、１．０以下であることがより好ましい。スパンの下限は限定されないが、０．５以上が好ましい。
スパン＝（ｄ９０−ｄ１０）／ｄ５０ ・・・（１）
ｄ１０：粒子の積算分布１０％における粒子径
ｄ９０：粒子の積算分布９０％における粒子径
ｄ５０：粒子の積算分布５０％における粒子径
本発明においては、例えば炭酸カルシウム微粒子を製造できる。炭酸カルシウムは、安価、無毒、不透明な白色微粉末であり、紙やプラスチック等の充填剤、不透明化剤等として使用される。添加効果は炭酸カルシウム結晶の粒子径や形状によって異なるため、低多分散度の微粒子が求められている。本発明によればこのような炭酸カルシウム微粒子を効率よく製造できる。
また、本発明により平均粒子径が５０〜１００ｎｍ程度のナノサイズの結晶微粒子（例えばナノサイズの顔料）も製造できる。粒子径は、主として旋回流の速度により制御でき、旋回流速度が高いほど得られる微粒子の粒子径も小さくなる。特に、ナノレベルの結晶微粒子を得るには、液体aの流量２０００ｍＬ／分以上、すなわち、旋回速度１５０００ｒｐｍ以上とすることが好ましい。
３．装置
本発明の製造方法は、（１）円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体であって、一方の端近傍の円周面に前記液体ａの流入口およびもう一方の端の断面に生成物の排出口を有する円筒体、（２）前記液体ａを前記円筒体の軸に略垂直かつ内壁面の接線方向から流入できるように、前記流入口に接続され、前記円筒体の軸に対して略垂直かつ前記円筒体の接線方向に延びる導入管、（３）前記円筒体の円周面の外側に設けられた前記液体ｂを貯留するための液体ｂ貯留部、（４）ならびに前記液体ｂ貯留部から液体ｂを前記円筒体内に供給するための供給手段、を具備する装置で実施されることが好ましい。以下、この装置の好ましい一例を示す図１を参照しながら説明する。
（１）円筒体
円筒体１０は反応器としての機能を担う。円筒体を構成する材質、形状および寸法等は既に述べたとおりである。
（２）導入管
導入管２０は旋回流を発生させる機能を担う。既に述べたとおり、導入管２０は円筒体１０の円周面に設けられた流入口１２に接続され、前記円筒体の軸に対して略垂直かつ前記円筒体の接線方向に延びている。導入管２０の太さを調整することにより、旋回流の速度を調整できる。導入管２０は、図１および図２に示すように形成されることが好ましい。すなわち、円筒体１０の内径とほぼ同じ内径を有し、一方の端が閉じられた肉厚の円筒状部材２２を準備し、円筒体１０の端をキャップするように配置する。次いで部材２２に、円筒内１０の軸に垂直であって、円筒体１０の接線方向に延びる貫通孔を設け、この貫通孔を導入管２０とする。液体ａは、この導入管２０を通って、部材２２によって形成された円周面が多孔質膜以外の材料からなる非多孔質膜部分１０１の内壁に沿って流入し、効率よく旋回流を発生できる。また、旋回速度は、貫通孔の大きさにより容易に調整できる。部材２２の材質は特に限定されないが、酸、アルカリ、有機溶媒に対する耐性を考慮してステンレス鋼が好ましい。
また、図２に示すように、円筒体１０の多孔質部分１００に導入管２０を設けてもよい。ただし、この場合、多孔質部分１００の導入管２０近傍の領域は、液体ａが漏洩しないようにコーティング処理が施されることが好ましい。
（３）液体ｂ貯留部
円筒体１０の外周を覆うように部材４４を配置し、部材４４の内壁と円筒体１０の外壁との間に形成された空間を貯留部４０とすることが好ましい。貯留部４０により円筒体１０の多孔質膜部分１００全体から液体ｂを供給できるため、生産効率が向上する。この場合、隙間の間隔、すなわち部材４４の内半径と円筒体１０の外半径の差は、１．０〜１０ｍｍが好ましく、１．５〜４．０ｍｍがより好ましい。この隙間の間隔が１．０ｍｍより狭い場合には、液体ｂの供給速度が大きくなると貯留部４０内に圧力分布が生じ、液体ｂの多孔質膜細孔を通過する速度の均一性を損なうおそれがある。一方、この隙間が必要以上に大きい場合には、液体ｂの貯留量が大きくなり、装置の分解、洗浄に際して廃棄される液体ｂが多くなり、資源の無駄を招く。
部材４４の材質は特に限定されないが、酸、アルカリ、有機溶媒に対する耐性を考慮してステンレスが好ましい。また、円筒体１０、部材４４および部材２２が接続される部位に、液体が装置の外に漏れることを防ぐためのシールリングを配置してもよい。シールリングの例には公知のＯ−リングが含まれる。
（４）供給手段
供給手段は特に限定されないが、脈流の発生が少ないポンプが好ましい。供給手段は、部材４４に設けられた液体ｂ導入管４２に接続される。
（５）排出口および排出管
本発明の装置は、円筒体１０のもう一方の端に排出口１４および排出管３０を有することが好ましい。排出口１４の形状および寸法は既に述べたとおりである。排出口１４に接続された排出管３０は、所望の内径を有し、排出のための貫通孔を有する円筒状部材３２を準備して、円筒体１０の端をキャップするように配置して形成することが好ましい。部材３２の材質は特に限定されないが、酸、アルカリ、有機溶媒に対する耐性を考慮してステンレス鋼が好ましい。
［製造例１］装置の準備
円周面の全部が平均孔径２．１μｍのシラス多孔質ガラス製の多孔質膜（ＳＰＧ膜）で構成され、外径１０ｍｍ、内径９ｍｍ、長さ１５０ｍｍの円筒体（ＳＰＧテクノ株式会社製、ＳＰＧ膜、ロット番号ＰＪＮ０８Ｊ１４）を準備した。このＳＰＧ膜円筒体よりも肉厚の部材であって、ＳＰＧ膜円筒体と同じ内径を有し、かつ一方の端が閉じられたステンレス鋼製の円筒状部材２２を準備した。図１に示すように、この部材２２をＳＰＧ膜円筒体の端をキャップするように配置し、ＳＰＧ膜円筒体の端部に、円周面がステンレス鋼で構成された長さ５ｍｍの円筒状の空間を形成して、多孔質部分１００と非多孔質１０１を有する、全長が１５５ｍｍの円筒体１０を準備した。部材２２に、円筒体１０の軸に垂直であって、円筒体１０の接線方向に延びる貫通孔を設け、この貫通孔を導入管２０とした。導入管の断面は円であり、内径は２．０ｍｍであった。
円筒体１０の外周部を覆うように部材４４を配置して貯留部４０を形成した。貯留部４０の高さ（部材４４の内半径と円筒体１０の外半径の差）は２．０ｍｍであった。円筒体１０のもう一方の端に、内径４．５ｍｍの排出口を具備したステンレス鋼製の円筒状部材３２を円筒体１０の端をキャップするように配置して、排出口１４および排出管３０を形成した。図１に示すとおり、部材４４と円筒体１０の間の空間であって、部材４４の両端部にＯ−リングを挿入した。このようにして、本発明の製造装置を準備した。この製造装置を、図１に示すとおり、円筒体の軸が略鉛直であって、導入管２０が下に位置するように設置した。
［参考例１］ミキシング効率の評価
Ｖｉｌｌｅｒｍａｕｘ−Ｄｕｓｈｍａｎ法により本発明のミキシング効率を評価した。当該方法は下記の反応（１）、（２）および（３）からなる競争的複合反応によってミキシング効率を評価する方法である。中和反応（１）との酸化還元反応（２）を競争的に行わせるとき、不十分なミキシング下で反応（１）の中和反応が局所的に進行し、水素イオンの局所的残留に起因して反応（２）が右に偏りヨウ素分子（Ｉ２）が生成する。このヨウ素分子は反応（３）に示すように三ヨウ化物イオンと平衡下に存在することから、生成した三ヨウ化物イオンを定量することによりミキシング効率を評価できる。すなわち、三ヨウ化物イオンの量が多い場合は、ミキシング効率が低いと評価できる。
液体ａとしてヨウ化カリウムとヨウ素酸カリウムを含むホウ酸と水酸化ナトリウムの等量混合液（「ホウ酸緩衝液」という）を準備して、実施例１で製造した装置の導入管２０から毎分０．５、１．０、１．５、２．０、２．５Ｌの流量で導入し、円筒体１０の内部空間に旋回流を発生させた（実験Ｉ−１〜Ｉ−５および実験ＩＩ−１〜ＩＩ−５）。一方、液体ｂとして適度に希釈した硫酸を多孔質膜を介して旋回運動しているホウ酸緩衝液中に噴出した。ホウ酸緩衝液と希硫酸溶液の流量比（混合比）は、１０：１および４：１であった。以上の実験をそれぞれ３回繰り返し行った。
本例では、本例で使用する反応液濃度を表１のとおりとし、生成した三ヨウ化物イオンが安定するように混合後の溶液のｐＨが８．５〜９．５になるように調製した。三ヨウ化物イオンは３５３ｎｍの吸収波長において定量した。吸光度が１．７以上となる場合は、反応系を蒸留水で希釈して吸光度を測定した後、稀釈倍率を乗じて吸光度を求めた。結果を表２に示す。
［参考例２］
製造例１で製造した装置において、円筒体１０の導入管２０側の末端を開放端とし、比較用の製造装置を準備した。当該開放端からホウ酸緩衝液を円筒体１０の長手方向に流した以外は、参考例１と同様にして実験を行い、三ヨウ化物イオンを定量した（実験Ｉ−６〜Ｉ−１０および実験ＩＩ−６〜ＩＩ−１０）。結果を表２に示す。
表２の結果から、参考例１で定量された三ヨウ化物イオンの量は、参考例２で定量された三ヨウ化物イオンの量よりも小さいことが明らかである。この結果から、本発明はミキシング効率が高いことが明らかである。
［参考例３］ミキシング効率に及ぼす多孔質膜孔径の影響
液体ａの流量を毎分０．５Ｌ、１．０Ｌ、１．５Ｌ、２．０Ｌ、２．５Ｌとし、多孔質膜の平均孔径を１．１μｍ、２．１μｍ、４．９μｍおよび１０．１μｍ（実験番号ＩＩＩ〜ＶＩ）として、参考例１と同様にミキシング効率を評価した。液体ａと液体ｂとの流量比はすべて１０：１とした。本実施例で使用した試薬の濃度は表３のとおりであった。各実験で得られた三ヨウ化物イオンの吸光度を表４に示した。
表４から、平均孔径が１．１〜１０．１μｍのいずれの多孔質膜を用いても、ほぼ同様のミキシング効率が得られることが明らかである。
［実施例１］ 炭酸カルシウムの製造
液体ａとして０．１５Ｍの炭酸ナトリウム溶液を液体ｂとして１．５Ｍの塩化カルシウム溶液を準備した。多孔質膜（ＳＰＧ膜）の平均孔径は２．１μｍのものを使用した。
参考例１で製造した装置の導入管２０から、液体ａを毎分０．５Ｌ、１．０Ｌ、１．５Ｌの流量で流し、液体ｂを毎分それぞれ０．０５Ｌ、０．１Ｌ、０．１５Ｌの流量で多孔質膜を介して円筒体１０内へ供給した。その結果、炭酸カルシウム懸濁液が得られた。当該懸濁液を１２分間の超音波を照射し、微粒子の凝集を除去して分散させた後、懸濁粒子の粒度分布をレーザー回折式粒度分布測定装置（装置名ｗｉｎｇ−ＳＡＬＤ ２００、株式会社島津製作所製）により測定した。さらに、当該懸濁液を乾燥して炭酸カルシウム微粒子を単離し、金を蒸着して走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（装置名：ＪＳＭ−５３１０、日本電子株式会社製）にて観察した（図４および図５）。製造条件および結果を表５に示す。
［比較例１］ 炭酸カルシウムの製造
参考例２のように液体ａを直線流とした以外は、実施例１と同様にして炭酸カルシウムを製造し評価した。結果を表５に示す。
実施例１において、旋回流の流量が毎分０．５Ｌ、１．０Ｌ、１．５Ｌのときに得られた炭酸カルシウムの平均粒子径は１．５μｍ、１．２μｍ、０．８μｍとなった。よって、本発明により炭酸カルシウム微粒子が得られ、さらに旋回流の流速により生成する粒子径を制御できることが明らかとなった。また、得られた微粒子の粒子径分布スパン（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０は１．１〜１．３と多分散度が低く、かつスパンは旋回流流速の影響をほとんど受けないことも明らかとなった。実施例１の実験番号３において調製した炭酸カルシウム微粒子のＳＥＭ像を図４および図５に示した。
比較例１において、直線流の流量が毎分０．５Ｌ、１．０Ｌ、１．５Ｌのときに得られた炭酸カルシウムの平均粒子径は９．４μｍ、８．０μｍ、５．８μｍとなり、実施例１で得た炭酸カルシウムよりも粒子径が大きいことが明らかとなった。実施例１と比較例１の比較から、旋回流方式では炭酸カルシウム粒子サイズを粒子径で１／６〜１／７、粒子体積としては約１／３００に微細化できることが明らかとなった。比較例１の実験番号６において調製した炭酸カルシウム微粒子のＳＥＭ画像を図６および図７に示した。
［実施例２］炭酸カルシウムの製造
反応基質濃度の影響を検討するために、液体ａの濃度を０．０６、０．０９、０．１２、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、液体bの濃度を０．６，０．９，１．２，１．５ｍｏｌ／Ｌとした以外は、実施例１と同様に炭酸カルシウム微粒子の製造を行った。製造条件および結果を表６に示す。
表６の結果から、液体ａと液体ｂの双方の濃度が高いと、平均粒子径のより小さな結晶微粒子が得られることが分かる。すなわち、炭酸イオンとカルシウムイオンが衝突するための移動距離が小さい方が平均粒子径のより小さい結晶微粒子を得るのに効果的であることがわかる。
［実施例３］炭酸カルシウムの製造
液体ａと液体ｂの流量比の影響を検討するために、流量比を６：１、８：１および１０：１とし、炭酸カルシウム生成に関して化学量論的に過不足無く反応が進行するように濃度を調整した以外は、実施例２と同様に炭酸カルシウム微粒子の製造を行った。製造条件および結果を表７に示す。
表７の結果から、流量比ａ：ｂが６：１よりも８：１あるいは１０：１である方が、平均粒子径のより小さな結晶微粒子が得られることが分かる。逆に、スパンは両液の流量比が６：１の方が小さくなった。これは旋回流の運動エネルギーが膜透過液により減衰させられる程度が小さい方が微細な結晶を調製するのに効果的であることを示す。
［実施例４］炭酸カルシウムの製造
実施例３における旋回流として供給される反応基質と膜透過流として供給される反応基質を交換した場合の影響を検討した。すなわち、実施例３では液体ａを０．１５ｍｏｌ／ＬのＮａ２ＣＯ３水溶液、液体ｂ（膜透過液）を１．５ｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ２水溶液としたが、本例では液体ａを０．１５ｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ２水溶液、液体ｂを１．５ｍｏｌ／ＬのＮａ２ＣＯ３水溶液とした。液体ａと液体ｂの流量比および両液の流量は実施例３と同様にした。製造条件および結果を表８に示す。
実施例３と実施例４の結果を比較すると、旋回流と膜透過液の反応基質を入れ替えることにより製造される微結晶粒子のサイズおよびそのスパンが大きく異なることが判明した。これはカルシウムイオンと炭酸イオンの水中での移動度の違いに起因すると考えられる。すなわち、重炭酸イオンに比べて移動度が小さいカルシウムイオンが、重炭酸イオンと衝突するのに必要な拡散距離が短くてすむ膜透過流に含まれる方が、より粒子径の小さな結晶微粒子が得られることが分かる。
１ 本発明の製造装置
１０ 円筒体
１００ 円周面が多孔質膜で構成された多孔質膜部分
１０１ 円周面が他の部材で構成された非多孔質膜部分
１２ 流入口
１４ 排出口
１６ 内壁面
２０ 導入管
２２ 部材
３０ 排出管
３２ 部材
４０ 貯留部
４２ 液体ｂ導入管
４４ 部材
８０ シールリング

Claims (6)

  1. 円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体内に、反応基質Ａを含む液体ａの旋回流を流す旋回流生成工程、および
    前記多孔質膜を介して、前記反応基質Ａと反応しうる反応基質Ｂを含む液体ｂを前記旋回流に供給して混合し、前記反応基質ＡとＢとを反応させて結晶微粒子を析出させる反応工程を含む、
    結晶微粒子の製造方法。
  2. 前記円筒体が、一方の端近傍の円周面に液体ａの流入口と、前記流入口から前記円筒体の軸に対して略垂直かつ前記円筒体の接線方向に延びる導入管とを有し、
    前記旋回流生成工程が、前記導入管を用いて、前記円筒体の軸に対して略垂直であってかつ前記円筒体の内壁面の接線方向から前記液体ａを流入することにより、旋回流を流す工程である、請求項１記載の製造方法。
  3. 前記反応工程における結晶微粒子の平均粒子径が０．５〜５μｍである、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 前記結晶微粒子が、以下の式（１）で定義される、０．５〜１．５のスパン：
    スパン＝（ｄ９０−ｄ１０）／ｄ５０ ・・・（１）
    ｄ１０：粒子の積算分布１０％における粒子径
    ｄ９０：粒子の積算分布９０％における粒子径
    ｄ５０：粒子の積算分布５０％における粒子径
    を有する、請求項３に記載の製造方法。
  5. 前記液体ａの流量と前記液体ｂの流量との比（液体ａの流量／液体ｂの流量）が、４〜１０である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  6. （１）円周面の一部または全部が多孔質膜で構成される円筒体であって、一方の端近傍の円周面に反応基質Ａを含む液体ａの流入口およびもう一方の端の断面に生成物の排出口を有する円筒体、
    前記液体ａを前記円筒体の軸に略垂直かつ内壁面の接線方向から流入できるように、前記流入口に接続され、前記円筒体の軸に対して略垂直かつ前記円筒体の接線方向に延びる導入管、
    前記円筒体の円周面の外側に設けられた反応基質Ｂを含む液体ｂを貯留するための貯留部、ならびに
    前記貯留部から前記液体ｂを前記円筒体内に供給するための供給手段、
    を具備する装置を準備する工程をさらに含み、
    （２）旋回流生成工程が、前記導入管から前記液体ａを円筒体内に導入して旋回流を発生させる工程であり、
    （３）前記反応工程が、前記多孔質膜を介して、前記液体ｂを前記旋回流に供給して混合し、前記反応基質ＡとＢとを反応させて、結晶微粒子を析出させる工程である、
    請求項１に記載の製造方法。
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