JP5701445B2 - インビボでの治療上の使用のためのウイルス阻害剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明の組成物はインビボで、すなわち動物に関して試験されたので、インビトロ試験を扱ういかなる先行技術資料も適切とみなすことはできず、また試験結果が、インビトロ環境とインビボ環境で実施された場合大きく異なり得ることは当業者に周知である。広範な文献探索によっても、組成物がインビトロで活性な場合でも、当業者が、同じ組成物がインビボでも活性であると推論することができるいかなる証拠または相関も見出せなかった。また、「局所殺菌薬候補物としての植物生成物:単純ヘルペスウイルス2型に対するインビトロおよびインビボ活性の評価」と題する、Antiviral research 42(1999)219〜226ページを参照すると、その224ページの最初の項で、「いくつかの化合物はインビトロで活性を示したが、インビボでは成績不良であった。このようにインビトロでの結果からインビボでの効果を予測できないことは、以前にzeitlin et al.(1997)によって指摘されている」と述べられている。
本発明の組成物は、上記ウイルス群の1つに関連する疾患ならびに以下から成る包括的でない群から選択される疾患を治療するおよび予防するために使用される:(気管支)肺炎、三日熱発疹、急性および慢性肝炎、急性発熱、デザートシールド、ローズデール、メキシコ、ノーウォーク、ハワイ、スノーマウンテン、サザンプトンウイルスなどの株によって引き起こされる急性胃腸炎、ヒューストン/86、ヒューストン/90、ロンドン29845、マンチェスター、パークヴィル、サッポロウイルスなどの株によって引き起こされる急性胃腸炎、急性肝炎、急性呼吸窮迫症候群、AIDS、肛門性器粘膜、アルゼンチン出血熱、関節痛、鳥インフルエンザ、ボリビア出血熱、ブラジル出血熱、水痘、慢性肝炎、昏睡、一般的な風邪感染、一般的な風邪症候群、先天性感染、結膜炎、伝染性膿瘡、伝染性膿疱性皮膚炎、角膜、潜在性腸感染症、サイトメガロウイルス単核球症、デング出血熱(DHF)、デングショック症候群(DSS)、下痢、湿疹、ヘルペス性湿疹、脳炎、脳症、腸炎、流行性腎症、伝染性多発関節炎および発疹症、ゆうぜい状表皮発育異常症、エプスタイン−バーウイルス感染、発疹、小児の発疹、致死性家族性不眠症、熱性脳炎、熱性疾患、発熱、旧名ヒトエコーウイルス22、23、胃腸炎、胃腸感染症、細胞質内封入体、生殖路感染症、鎌状赤血球症を有する人々における溶血発作、頭痛、出血熱、腎症候群を伴う出血熱、ヘルペス性脳炎、ホジキン病、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトコクサッキーウイルスB1−6、ヒトエコーウイルス1−7、9、11−21、24−27、29−33、ヒトエンテロウイルス69、ヒトエンテロウイルス71(手足口病)、ヒトA型肝炎ウイルス(HHAV)、ヒトポリオウイルス、ヒトライノウイルス1、2、7、9、11、15、16、21、29、36、39、49、50、58、62、65、85、89、超急性呼吸器疾患、ヒトライノウイルス3、14、72、超急性呼吸器疾患、免疫不全症候群、乳児下痢症、何らかのデング血清型(1〜4)による感染症、感染性単核球症、関節痛、カポジ肉腫、角結膜炎、皮膚部位の病変、白血球減少症、肝硬変、下気道感染症、リンパ節症、斑点状丘疹、麻疹、髄膜炎、単核球症(キス病)、耳下腺炎、筋痛、心筋炎、腎症、移植患者における腎症、しびれ、旧世界、日和見感染症、口腔感染症、口腔粘膜、精巣炎、膵炎、汎発流行病、乳頭腫、麻痺、腎の持続性感染症、持続性感染症、持続性リンパ管症、喉頭結膜炎、肺炎、原発性肝細胞癌、肺症候群、狂犬病、皮疹、呼吸器疾患の再発性流行病、呼吸器疾患、呼吸器疾患、小児バラ疹、肉腫、瘢痕化、重度の悪寒関節痛、重症急性呼吸窮迫症候群、重度の脳炎、帯状ヘルペス、第六病、皮膚・粘膜病変、やせ病、咽喉炎、亜急性硬化性全脳炎、デルタウイルスによる重感染、潰瘍化、上気道疾患、ベネズエラ出血熱、小水疱性咽頭炎、発疹を伴う水疱性口内炎、ウイルス性多発関節炎および発疹症、ウイルス性いぼ、水様下痢、衰弱、人獣共通感染症、帯状ヘルペス、化生、異形成、退生、線維形成、上皮内癌、流感(インフルエンザ)、浸潤癌、ならびに上記ウイルスに直接または間接的に関連する何らかの疾患。
ウイルスについての情報は、インターネット上で以下のリンクにおいて見出される:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/Ictv/ICD−10.htm
rnia harbor sealpox virus)(ポックスウイルス科)、カリステフス・キネンシス・クロロシスウイルス(Callistephus chinensis chlorosis virus)(ラブドウイルス科)、マーモセットヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、ラクダ接触性膿瘡ウイルス(ポックスウイルス科)、ラクダ痘ウイルス(ポックスウイルス科)、カンプトキロノムス・テンタンス・エントモポックスウイルス(ポックスウイルス科)、カナネイアウイルス(Cananeia virus)(ブニヤウイルス科)、カナリア痘ウイルス(ポックスウイルス科)、カンディルウイルス(ブニヤウイルス科)、イヌヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、カニンドウイルス(Caninde virus)(レオウイルス科)、イヌアデノ随伴ウイルス(パルボウイルス科)、イヌアデノウイルス(アデノウイルス科)、イヌカリシウイルス(カリシウイルス科)、イヌコロナウイルス(コロナウイルス科)、イヌジステンパーウイルス(パラミクソウイルス科)、イヌヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、イヌ微小ウイルス(パルボウイルス科)、イヌ口部乳頭腫ウイルス(パポバウイルス科)、イヌパルボウイルス(パルボウイルス科)、カンナ黄色斑紋ウイルス(バドナウイルス)、ケープラースウイルス(レオウイルス科)、キャピムウイルス(ブニヤウイルス科)、ヤギアデノウイルス(アデノウイルス科)、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(レトロウイルス科)、ヤギヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、オマキザルヘルペスウイルスAL−(ヘルペスウイルス科)、オマキザルヘルペスウイルスAP−(ヘルペスウイルス科)、カラジャスウイルス(ラブドウイルス科)、カラパルウイルス(ブニヤウイルス科)、カレー島ウイルス(フラビウイルス科)、カスファリア・エクストラネア・デンソウイルス(Casphalia extranea densovirus)(パルボウイルス科)、カツウイルス(ブニヤウイルス科)、テンジクネズミ科ヘルペスウイルス((ヘルペスウイルス科))、CbaArウイルス(ブニヤウイルス科)、セビンヘルペスウイルス(Cebine 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、フレクサルウイルス(Flexal virus)(アレナウイルス科)、フロックハウスウイルス(ノダウイルス科)、手足口病ウイルスA(ピコルナウイルス科)、手足口病ウイルスアジア(ピコルナウイルス科)、手足口病ウイルス(ピコルナウイルス科)、フォレカリアウイルス(Forecariah virus)(ブニヤウイルス科)、フォートモーガンウイルス(トガウイルス科)、フォートシャーマンウイルス(ブニヤウイルス科)、フーラウイルス(Foula virus)(レオウイルス科)、トリアデノウイルス(アデノウイルス科)、トリカリシウイルス(カリシウイルス科)、鶏痘ウイルス(ポックスウイルス科)、フレイザーポイントウイルス(Fraser Point virus)(ブニヤウイルス科)、フレンドマウス白血病ウイルス(レトロウイルス科)、インゲンマメウイルス(Frijoles virus)(ブニヤウイルス科)、カエルヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、フロメドウイルス(Fromede virus)(レオウイルス科)、フジナミ肉腫ウイルス(レトロウイルス科)、フクオカウイルス(ラブドウイルス科)、ガベクフォレストウイルス(Gabek Forest virus)(ブニヤウイルス科)、ガジェッツガリーウイルス(フラビウイルス科)、ガレリアメロネラデンソウイルス(Galleria mellonella densovirus)(パルボウイルス科)、トリヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、ガンボアウイルス(Gamboa virus)(ブニヤウイルス科)、ガンガンウイルス(Gan Gan virus)(ブニヤウイルス科)、ガルバウイルス(Garba virus)(ラブドウイルス科)、ガードナー−アーンスタインネコ肉腫ウイルス(Gardner−Arnstein feline sarcoma virus)(レトロウイルス科)、アカシリクガメヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、チャコリクガメヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、ゲオトゥルプス・シルバティカス・エントモポックスウイルス(ポックスウイルス科)、ゲルベラ潜在ウイルス(Gerbera symptomless 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ヤカレアカンガウイルス(Jacareacanga virus)(レオウイルス科)、ジャマンキシウイルス(Jamanxi virus)(レオウイルス科)、ジェームズタウンキャニオンウイルス(ブニヤウイルス科)、ジャパナウトウイルス(Japanaut virus)(レオウイルス科)、日本脳炎ウイルス(フラビウイルス科)、ジャリウイルス(Jari virus)(レオウイルス科)、JCウイルス(パポバウイルス科)、ジョアウイルス(Joa virus)(ブニヤウイルス科)、ジョインジャカカウイルス(Joinjakaka virus)(ラブドウイルス科)、フアンジアズウイルス(Juan Diaz virus)(ブニヤウイルス科)、ジュグラウイルス(Jugra virus)(フラビウイルス科)、ジュンコ痘ウイルス(ポックスウイルス科)、フニンウイルス(アレナウイルス科)、アメリカタテハモドキデンソウイルス(パルボウイルス科)、ジュロナウイルス(Jurona virus)(ラブドウイルス科)、ジュティアパウイルス(Jutiapa virus)(フラビウイルス科)、Kウイルス(パポバウイルス科)、Kウイルス(ブニヤウイルス科)、カシュマクベイウイルス(Kachemak Bay virus)(ブニヤウイルス科)、カダーンウイルス(Kadarn virus)(フラビウイルス科)、ケンコイウイルス(Kaeng Khoi virus)(ブニヤウイルス科)、カイカラーウイルス(Kaikalur virus)(ブニヤウイルス科)、カイリウイルス(Kairi virus)(ブニヤウイルス科)、カイソジウイルス(Kaisodi virus)(ブニヤウイルス科)、カライリスウイルス(Kala Iris virus)(レオウイルス科)、カメゼウイルス(Kamese virus)(ラブドウイルス科)、カーンマバペッタイウイルス(Karnmavanpettai virus)(レオウイルス科)、カンナマンガラムウイルス(Kannamangalam virus)(ラブドウイルス科)、カオシュアンウイルス(Kao Shuan virus)(ブニヤウイルス科)、カリマバドウイルス(Karimabad virus)(ブニヤウイルス科)、カーシウイルス(Karshi 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virus)(ブニヤウイルス科)、ソマービルウイルス(Somerville virus)(レオウイルス科)、スズメ痘ウイルス(ポックスウイルス科)、スペクタクルドカイマン痘ウイルス(Spectacled caimanpox virus)(ポックスウイルス科)、SPHウイルス(アレナウイルス科)、スフェニシドヘルペスウイルス(Sphenicid herpesvirus)(ヘルペスウイルス科)、クモザルヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、スポンドウェニウイルス(フラビウイルス科)、コイ春季ウイルス血症ウイルス(ラブドウイルス科)、リス線維腫ウイルス(ポックスウイルス科)、リスザルヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、リスザルレトロウイルス(レトロウイ
ルス科)、SR−ウイルス(ブニヤウイルス科)、スリピュールウイルス(Sripur virus)(ラブドウイルス科)、スタブスヘッドウイルス(StAbbs Head virus)(ブニヤウイルス科)、セントルイス脳炎ウイルス(フラビウイルス科)、ムクドリ痘ウイルス(ポックスウイルス科)、ストラトフォードウイルス(フラビウイルス科)、フクロウヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、ストライプトバスレオウイルス(Striped bass reovirus)(レオウイルス科)、シマアジ神経壊死ウイルス(ノダウイルス科)、ベニガオザルウイルス(Stump−tailed macaque virus)(パポバウイルス科)、仮性狂犬病ウイルス(ヘルペスウイルス科)、サンデーキャニオンウイルス(Sunday Canyon virus)(ブニヤウイルス科)、スイートウォーターブランチウイルス(Sweetwater Branch virus)(ラブドウイルス科)、ブタサイトメガロウイルス(ヘルペスウイルス科)、ブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(アルテリウイルス科)、ブタ痘ウイルス(ポックスウイルス科)、タカイウマウイルス(Tacaiuma virus)(ブニヤウイルス科)、タカリベウイルス(アレナウイルス科)、タガートウイルス(Taggert virus)(ブニヤウイルス科)、タヒナウイルス(ブニヤウイルス科)、タイウイルス(Tai virus)(ブニヤウイルス科)、タイアスイウイルス(Taiassui virus)(ブニヤウイルス科)、タマナコウモリウイルス(Tamana bat virus)(フラビウイルス科)、タムディウイルス(Tamdy virus)(ブニヤウイルス科)、タミアミウイルス(アレナウイルス科)、タナポックスウイルス(ポックスウイルス科)、タンガウイルス(Tanga virus)(ブニヤウイルス科)、タンジョンラボクウイルス(Tanjong Rabok virus)(ブニヤウイルス科)、タロイモ杆状ウイルス(バドナウイルス)、タタギンウイルス(Tataguine virus)(ブニヤウイルス科)、タテラポックスウイルス(Taterapox virus)(ポックスウイルス科)、テヘランウイルス(Tehran virus)(ブニヤウイルス科)、テロク森林ウイルス(Telok Forest virus)(ブニヤウイルス科)、テンベウイルス(Tembe virus)(レオウイルス科)、テンブスウイルス(フラビウイルス科)、テンチレオウイルス(Tench reovirus)(レオウイルス科)、テンソーウイルス(Tensaw virus)(ブニヤウイルス科)、テフロシア潜在ウイルス(Tephrosia symptomless virus)(トンブスウイルス科)、テルメイユウイルス(Termeil virus)(ブニヤウイルス科)、テトウイルス(Tete virus)(ブニヤウイルス科)、タイウイルス(Thailand virus)(ブニヤウイルス科)、タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス(ピコルナウイルス科)、サーモプロテウスウイルス(リポスリクスウイルス科)、チアフォラウイルス(Thiafora virus)(ブニヤウイルス科)、チミリウイルス(Thimiri virus)(ブニヤウイルス科)、トゴトウイルス(オルトミクソウイルス科)、トルモドゼーヤークレチュールウイルス(Thormodseyjarklettur virus)(レオウイルス科)、トッタパラヤムウイルス(Thottapalayam virus)(ブニヤウイルス科)、チブロガーガンウイルス(Tibrogargan virus)(ラブドウイルス科)、ダニ媒介脳炎ウイルス(フラビウイルス科)、ティラムークウイルス(Tillamook virus)(ブニヤウイルス科)、ティリゲリーウイルス(Tilligerry virus)(レオウイルス科)、ティンボウイルス(Timbo virus)(ラブドウイルス科)、ティルムボテウアウイルス(Tilmboteua virus)(ブニヤウイルス科)、ティルマルーウイルス(Tilmaroo virus)(ブニヤウイルス科)、ティンドホルマーウイルス(Tindholmur virus)(レオウイルス科)、トラコタルパンウイルス(Tlacotalpan virus)(ブニヤウイルス科)、トスカーナウイルス(ブニヤウイルス科)、トラデスカンチア/ゼブリナウイルス(Tradescantia/Zebrina virus)(ポチウイルス科)、トレーガーアヒル脾臓壊死ウイルス(レトロウイルス科)、ツパイアデノウイルス(アデノウイルス科)、ツパイヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、トリアトーマウイルス(Triatoma virus)(ピコルナウイルス科)、トリベクウイルス(Tribec virus)(レオウイルス科)、トリビッタツスウイルス(Trivittatus virus)(ブニヤウイルス科)、トロンベタスウイルス(Trombetas virus)(ブニヤウイルス科)、トルバナーナンウイルス(Trubanarnan virus)(ブニヤウイルス科)、ツルセウイルス(Tsuruse virus)(ブニヤウイルス科)、チュカンデュバウイルス(Tucunduba virus)(ブニヤウイルス科)、腫瘍ウイルスX(パルボウイルス科)、ツパイウイルス(ラブドウイルス科)、ツパイヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、ターボットヘルペスウイルス(Turbot herpesvirus)(ヘルペスウイルス科)、ターボットレオウイルス(Turbot reovirus)(レオウイルス科)、シチメンチョウアデノウイルス(アデノウイルス科)、シチメンチョウコロナウイルス(コロナウイルス科)、シチメンチョウヘルペスウイルス(ヘルペスウイルス科)、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス(パラミクソウイルス科)、シチメンチョウ痘ウイルス(ポックスウイルス科)、ターロックウイルス(ブニヤウイルス科)、チュルナウイルス(Turuna virus)(ブニヤウイルス科)、チュレニイウイルス(Tyuleniy virus)(フラビウイルス科)、ウアシンギフ病ウイルス(Uasin Gishu disease virus)(ポックスウイルス科)、ウガンダSウイルス(フラビウイルス科)、潰瘍性疾患ラブドウイルス(Ulcerative disease rhabdovirus)(ラブドウイルス科)、ウマティラウイルス(Umatilla virus)(レオウイルス科)、アンバーウイルス(ブニヤウイルス科)、ウナウイルス(トガウイルス科)、ウポルウイルス(Upolu virus)(ブニヤウイルス科)、UR肉腫ウイルス(レトロウイルス科)、ウルキュリウイルス(Urucuri virus)(ブニヤウイルス科)、ウスツウイルス(フラビウイルス科)、ウティンガウイルス(Utinga virus)(ブニヤウイルス科)、ウティブウイルス(Utive virus)(ブニヤウイルス科)、ウークニエミウイルス(ブニヤウイルス科)、ワクシニア亜種(ポックスウイルス科)、ワクシニアウイルス(ポックスウイルス科)、ベロイウイルス(Vaeroy virus)(レオウイルス科)、水痘−帯状疱疹ウイルス(ヘルペスウイルス科)、痘瘡ウイルス(ポックスウイルス科)、ベローレウイルス(Vellore virus)(レオウイルス科)、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス(トガウイルス科)、ブタ小水疱性発疹ウイルス(カリシウイルス科)、水疱性口内炎アラゴアスウイルス(ラブドウイルス科)、水疱性口内炎インディアナウイルス(ラブドウイルス科)、水疱性口内炎ニュージャージーウイルス(ラブドウイルス科)、ビリュイスクウイルス(Vilyuisk virus)(ピコルナウイルス科)、ビンセスウイルス(Vinces virus)(ブニヤウイルス科)、バイパーレトロウイルス(Viper retrovirus)(レトロウイルス科)、ウイルス性出血性敗血症ウイルス(ラブドウイルス科)、バージンリバーウイルス(Virgin River virus)(ブニヤウイルス科)、ウイルスIII(ヘルペスウイルス科)、ビスナ/マエディウイルス(レトロウイルス科)、野ネズミ痘ウイルス(Volepoxvirus)(ポックスウイルス科)、ワドメダニウイルス(Wad Medani virus)(レオウイルス科)、ウォラールウイルス(Wallal virus)(レオウイルス科)、ワレイエ表皮下形成ウイルス(Walleye epidermal hyperplasia)(ヘルペスウイルス科)、ヴァノヴリーウイルス(Wanowrie virus)(ブニヤウイルス科)、ヴァレゴウイルス(Warrego virus)(レオウイルス科)、ヴェッデルウォーターボーンウイルス(Weddel water−borne virus)(トンブスウイルス科)、ヴェルドナウイルス(Weldona virus)(ブニヤウイルス科)、ヴェッセルスブロンウイルス(フラビウイルス科)、ウエストナイルウイルス(フラビウイルス科)、西部ウマ脳炎ウイルス(トガウイルス科)、ウェクスフォードウイルス(Wexford virus)(レオウイルス科)、ワタロアウイルス(トガウイルス科)、ウィルドビーストヘルペスウイルス(Wildbeest herpesvirus)(ヘルペスウイルス科)、ヴィトウォターストランドウイルス(Witwatersrand virus)(ブニヤウイルス科)、ウォンガルウイルス(Wongal virus)(ブニヤウイルス科)、ウォンゴールウイルス(Wongorr virus)(レオウイルス科)、ウッドチャックB型肝炎ウイルス(ヘパドナウイルス科)、ウッドチャックヘルペスウイルスマーモット(ヘルペスウイルス科)、ウーリーサル肉腫ウイルス(レトロウイルス科)、創傷腫瘍ウイルス(レオウイルス科)、WVUウイルス(レオウイルス科)、WWウイルス(レオウイルス科)、ウェオミヤウイルス(ブニヤウイルス科)、キシブレマウイルス(Xiburema virus)(ラブドウイルス科)、キシングウイルス(Xingu virus)(ブニヤウイルス科)、Y肉腫ウイルス(レトロウイルス科)、ヤバサル腫瘍ウイルス(ポックスウイルス科)、ヤバウイルス(ブニヤウイルス科)、ヤバウイルス(ブニヤウイルス科)、ヤカアバウイルス(Yacaaba virus)(ブニヤウイルス科)、ヤウンドウイルス(Yaounde virus)(フラビウイルス科)、ヤキナヘッドウイルス(Yaquina Head virus)(レオウイルス科)、ヤタウイルス(ラブドウイルス科)、黄熱ウイルス(フラビウイルス科)、ヨグウイルス(Yogue virus)(ブニヤウイルス科)、ヨカポックスウイルス(Yokapox virus)(ポックスウイルス科)、ヨケイズウイルス(Yokase virus)(フラビウイルス科)、ユッカ杆状ウイルス(Yucca baciliform virus)(バドナウイルス科)、ヤグボグダノバクウイルス(Yug Bogdanovac virus)(ラブドウイルス科)、ザリブテルペニヤウイルス(Zaliv Terpeniya virus)(ブニヤウイルス科)、ジーメイスウイルス(Zea mays virus)(ラブドウイルス科)、ゼグラウイルス(Zegla virus)(ブニヤウイルス科)、ジカウイルス(フラビウイルス科)、ジルカウイルス(Zirqa virus)(ブニヤウイルス科)。
(式A)
および/または式Bで表される化合物
(式B)
および/または式Cで表される化合物
(式C)
を医薬的に有効な濃度で含む、薬剤として使用するための組成物に関する。
2,3(ジヒドロキシ),5[3(1,2)ブタジエン],1(3ヒドロキシ,3メチル,4ペンテン)ベンゼン
に対応する。
2,3(ジヒドロキシ),5[3(1,2)ブタジエン],2[2メチルブタン]ベンゼナール
に対応する。
2,3(ジヒドロキシ),5[3(1,2)ブタジエン],2ヒドロキシ,3ブテンベンゾアート
に対応する。
および/または式Bで表される化合物
および/または式Cで表される化合物
を医薬的に有効な濃度で含み、DNAエンベロープウイルス、DNA非エンベロープウイルス、RNAエンベロープウイルスおよびRNA非エンベロープウイルスによって引き起こされる以下に挙げる疾患の治療および予防のための薬剤としてインビボで使用するための組成物に関する:
(気管支)肺炎、三日熱発疹、急性および慢性肝炎、急性発熱、デザートシールド、ローズデール、メキシコ、ノーウォーク、ハワイ、スノーマウンテン、サザンプトンウイルスなどの株によって引き起こされる急性胃腸炎、ヒューストン/86、ヒューストン/90、ロンドン29845、マンチェスター、パークヴィル、サッポロウイルスなどの株によって引き起こされる急性胃腸炎、急性肝炎、急性呼吸窮迫症候群、AIDS、アルゼンチン出血熱、関節痛、鳥インフルエンザ、ボリビア出血熱、ブラジル出血熱、水痘、慢性肝炎、昏睡、一般的な風邪感染、一般的な風邪症候群、先天性感染、結膜炎、伝染性膿瘡、伝染性膿疱性皮膚炎、角膜、潜在性腸感染症、サイトメガロウイルス単核球症、デング出血熱(DHF)、デングショック症候群(DSS)、下痢、湿疹、ヘルペス性湿疹、脳炎、脳症、腸炎、流行性腎症、伝染性多発関節炎および発疹症、ゆうぜい状表皮発育異常症、エプスタイン−バーウイルス感染、発疹、小児の発疹、致死性家族性不眠症、熱性脳炎、熱性疾患、発熱、旧名ヒトエコーウイルス22、23、胃腸炎、胃腸感染症、細胞質内封入体、生殖路感染症、鎌状赤血球症を有する人々における溶血発作、頭痛、出血熱、腎症候群を伴う出血熱、ヘルペス性脳炎、ホジキン病、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトコクサッキーウイルスB1−6、ヒトエコーウイルス1−7、9、11−21、24−27、29−33、ヒトエンテロウイルス69、ヒトエンテロウイルス71(手足口病)、ヒトA型肝炎ウイルス(HHAV)、ヒトポリオウイルス、ヒトライノウイルス1、2、7、9、11、15、16、21、29、36、39、49、50、58、62、65、85、89、超急性呼吸器疾患、ヒトライノウイルス3、14、72、超急性呼吸器疾患、免疫不全症候群、乳児下痢症、何らかのデング血清型(1〜4)による感染症、感染性単核球症、関節痛、カポジ肉腫、角結膜炎、皮膚部位の病変、白血球減少症、肝硬変、下気道感染症、リンパ節症、斑点状丘疹、麻疹、髄膜炎、単核球症(キス病)、耳下腺炎、筋痛、心筋炎、腎症、移植患者における腎症、しびれ、日和見感染症、口腔感染症、精巣炎、膵炎、汎発流行病、乳頭腫、麻痺、腎の持続性感染症、持続性感染症、持続性リンパ管症、喉頭結膜炎、肺炎、原発性肝細胞癌、肺症候群、狂犬病、皮疹、呼吸器疾患の再発性流行病、呼吸器疾患、呼吸器疾患、小児バラ疹、肉腫、重度の悪寒関節痛、重症急性呼吸窮迫症候群、重度の脳炎、帯状ヘルペス、第六病、皮膚・粘膜病変、やせ病、咽喉炎、亜急性硬化性全脳炎、デルタウイルスによる重感染、潰瘍化、上気道疾患、ベネズエラ出血熱、小水疱性咽頭炎、発疹を伴う水疱性口内炎、ウイルス性多発関節炎および発疹症、ウイルス性いぼ、水様下痢、衰弱、人獣共通感染症、帯状ヘルペス、化生、異形成、退生、線維形成、上皮内癌、流感(インフルエンザ)、浸潤癌。
式Aの化合物単独、または
式Bの化合物単独、または
式Cの化合物単独、または
式Aの化合物と式Bの化合物の組み合わせ(すなわちA+B)、または
式Aの化合物と式Cの化合物の組み合わせ(すなわちA+C)、または
式Bの化合物と式Cの化合物の組み合わせ(すなわちB+C)、または
式Aの化合物、式Bの化合物及び式Cの化合物の組み合わせ(すなわちA+B+C)
である。
組成物1:A単独(100重量%)
組成物2:B単独(100重量%)
組成物3:C単独(100重量%)。
組成物4:A+B(90重量%のA/10重量%のB)
組成物5:A+C(50重量%のA/50重量%のC)
組成物6:A+B+C(45重量%のA/10重量%のB/45重量%のC)
組成物7:B+C(10重量%のB/90重量%のC)。
式Aの化合物は、3つの異なる化合物(以下のように定義されるXa、YaおよびZa)、すなわち:
Xa:C6H4(OH)2:カテコール
Ya:H2C=C=C(Cl)−CH3:3−クロロ−(1,2)ブタジエン
Za:H2C=CH−C(CH3)(OH)−CH2−COCl:1−クロロ−3−OH−3−メチル−4−エン−ペンタナール
を組み合わせて調製することができる。
式Bの化合物は、3つの異なる化合物(以下のように定義されるXb、YbおよびZb)、すなわち:
Xb:C6H4(OH)2COCl
Yb:H2C=C=C(Cl)−CH3:3−クロロ−(1,2)ブタジエン
Zb:H3C−C(CH3)(OH)−CH2−CH3:2ヒドロキシ,2メチルブタン
を組み合わせて調製することができる。
式Cの化合物は、3つの異なる化合物(以下のように定義されるXc、YcおよびZc)、すなわち:
式C=(Xc+Zc)+Yc
本発明に従う抗ウイルス組成物の利点は、ウイルスにより組成物の構成要素すべてに対する同時耐性は発現し得ないという点にある。さらに、本発明に従う組成物の非特異的活性は従来の薬剤のものとは異なり、それらが疾患を有効に治療および予防し、起こり得るウイルス突然変異の出現によって影響されないことを可能にする。
個々の症例試験は医師によって実施され、ウイルスの既存の4つのファミリー、すなわち:
−DNAエンベロープウイルス(例えばヘルペスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス)
−DNA非エンベロープウイルス(例えばパピローマウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス)
−RNAエンベロープウイルス(例えばC型肝炎ウイルス、ブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PPRSウイルス)、コロナウイルス)
−RNA非エンベロープウイルス(例えばロタウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス)
のすべてに対して本発明における組成物の強力な活性を確認した。
本発明の組成物は、それらが遊離状態である場合、すなわち細胞と結合していない場合に、ウイルス被膜の脂質コーティングの表面張力を妨げることによってウイルスを非活性化し、それによって動物またはヒトの細胞へのウイルスの侵入を防止し、それゆえ細胞内でのウイルスの増殖を防止する。これはインビトロ技術によって測定されている。これは、ウイルスが宿主細胞と結合した時点で初めて作用を及ぼす、既存の抗ウイルス製品とは正反対である。本発明の組成物は抗感染症薬として働くことができ、ウイルス粒子が宿主と接触する前にそれらを不活性化する。すべての疾患に関与する本発明の組成物の唯一の共通作用機構が存在する;それゆえ、本出願において具体的に言及するすべての疾患またはすべてのウイルスに関して試験を提供する必要はないはずである。
以下の例は、言及したすべての試験を実施するために特定の組成物が使用されている抗ウイルス組成物の活性を強調するべく症例試験結果から採用された。本発明では、動物またはヒト疾患を治療するために、新規相乗作用性組成物を、常に、ウイルスが動物の身体に感染した後に動物に点滴注入する。当業者は試験をどのように実施するかを理解している。
治療されたウイルスがRNA、DNA、エンベロープまたは非エンベロープ群に属していたという事実とは無関係に、本発明の組成物は、ウイルス自体ではなく、ウイルスを覆う既存のまたは獲得された脂質エンベロープを妨ぐ;すべての試験は、組成物が遊離状態のあらゆる種類のウイルスを非活性化できることを指示する。
組成物を投与する最良の方法は、体重10kg(過剰の体脂肪を含まない)につき1滴または+0.05mlを経口的に1日3回である。当業者は、kg当たりの推奨用量をヒトの平均体重(50kg)に適合させることができる。好ましくはカプセル化されるが、果汁またはヨーグルトと混合して経口的に服用することができ、迅速な局所的皮膚吸収のためにはマカダミアタイプのオイルと混合し、緩やかな局所吸収のためにはワセリンと混合する。動物に投与するには組成物を食餌と混合することができる。標準的なエアロゾル分散法に従うエアロゾルまたは局所適用も可能である。標準的な坐剤投与法に従う、指示用量を含有する坐剤の直腸または膣挿入も可能である。
好ましくは、化合物を、滅菌混合装置を使用して、等しい割合または異なる割合で予備混合しなければならない(少なくとも2つの化合物を組成物に添加する場合またはベースオイルを添加する場合)。組成物の製造および保存の好ましい温度は20〜25℃である。予備混合工程後、混合物を医薬的に許容される担体に添加することができる。適用の種類に応じて、本発明の組成物と医薬的に許容される担体との比率は5重量%〜90重量%の範囲であり得、50重量%が実際の医学適用のために使用される最も一般的な比率である。
−好ましくは20〜25℃の温度で本発明の組成物を予備混合する、
−混合物を得る、
−混合物を希釈剤(ベースオイル等、医薬的に許容される担体)に添加する。
医薬的に許容される担体の存在は選択的であり、薬剤送達ビヒクルの種類に依存する。
当業者は、本発明の組成物をどのように製造するかを理解している。
式Aの化合物
式Aの化合物は透明な液体であり、これをオリーブオイルまたはマカダミアオイルなどのベースオイルと、好ましくは50重量%の割合で混合し得る。
イヌヘルペスウイルスは子犬の死亡の主要原因である。このウイルスは成犬の気道および生殖道で生存するが、成犬は症状を示さない。出生時に子犬に移行するかまたは出生後に空気中に浮遊している鼻分泌物を介して伝染する。極めて接触伝染性であり、同腹仔を通して急速に広がり、肝障害、出血、失明およびよたつきを生じさせる。死亡は24〜48時間以内に起こる。従来の治癒方法はなく、治療は支持療法を目的とする。ワクチン接種は存在しない。
パルボウイルスは高度に接触伝染性の疾患であり、子犬の主要な死因である。血性下痢を特徴とし、急速に進行して、しばしば2〜6日以内に死亡が起こる。感染糞便を介して伝染する。
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された3匹の子豚を直ちに式Aの化合物500mgで1日3回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を3〜4日間経験するであろう3匹の子豚すべてが、1日目/1日目以後に下痢が停止した。感染したロタウイルスの非活性化が2日目/2日目以後に確認された。子豚は2日以内に完全に回復した。
式Bの化合物
式Bの化合物の薬剤の調製
口唇ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス1型による口腔領域の感染によって引き起こされる一般的な疾患である。大部分の人々は20歳までにこのウイルスに感染する。発生は通常、唇、口および歯肉の周辺の皮膚病変または発疹を含む。未処置の場合、症状は一般に1〜2週間で消失する。
いぼは、一般に、典型的にはヒトの手または足上に、しかししばしば他の場所にも見られる、カリフラワーまたは中実性水疱に類似し得る小さな粗い増殖物である。いぼはウイルス感染によって、具体的にはヒトパピローマウイルス2型および7型によって引き起こされる。10種以上のいぼがあり、最も一般的のものは大部分が無害とみなされている。
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された3匹の子豚を直ちに式Bの化合物50mgで1日6回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を4〜5日間経験するであろう3匹の子豚すべてが、2日目/2日目以後に下痢が停止した。
式Cの化合物の薬剤の調製
イヌヘルペスウイルスは子犬の死亡の主要原因である。このウイルスは成犬の気道および生殖道で生存するが、成犬は症状を示さない。出生時に子犬に移行するかまたは出生後に空気中に浮遊している鼻分泌物を介して伝染する。極めて接触伝染性であり、同腹仔を通して急速に広がり、肝障害、出血、失明およびよたつきを生じさせる。死亡は24〜48時間以内に起こる。従来の治癒方法はなく、治療は支持療法を目的とする。ワクチン接種は存在しない。
パルボウイルスは高度に接触伝染性の疾患であり、子犬の主要な死因である。血性下痢を特徴とし、急速に進行して、しばしば2日以内に死亡が起こる。感染糞便を介して伝染する。
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された2匹の子豚を直ちに式Cの化合物500mgで1日3回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を3〜4日間経験するであろう両方の子豚が、1日後に下痢が停止した。
式Aおよび式Bの組合せ(A+B)を含む組成物
A+Bの組合せを含む組成物の薬剤の調製
A+Bの組合せを含む組成物のインビボ抗ウイルス活性
口唇ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス1型による口腔領域の感染によって引き起こされる一般的な疾患である。大部分の人々は20歳までにこのウイルスに感染する。発生は通常、唇、口および歯肉の周辺の皮膚病変または発疹を含む。未処置の場合、症状は一般に1〜2週間で消失する。
いぼは、一般に、典型的にはヒトの手または足上に、しかししばしば他の場所にも見られる、カリフラワーまたは中実性水疱に類似し得る小さな粗い増殖物である。いぼはウイルス感染によって、具体的にはヒトパピローマウイルス2型および7型によって引き起こされる。10種以上のいぼがあり、最も一般的のものは大部分が無害とみなされている。
結論:
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された3匹の子豚を直ちに式A+Bの化合物500mgで1日3回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を3〜4日間経験するであろう3匹の子豚すべてが、1日後に下痢が停止した。
結論:
式Bおよび式Cの化合物の組合せ(B+C)を含む組成物
式B+Cの組合せの薬剤の調製
口唇ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス1型による口腔領域の感染によって引き起こされる一般的な疾患である。大部分の人々は20歳までにこのウイルスに感染する。発生は通常、唇、口および歯肉の周辺の皮膚病変または発疹を含む。未処置の場合、症状は一般に1〜2週間で消失する。
いぼは、一般に、典型的にはヒトの手または足上に、しかししばしば他の場所にも見られる、カリフラワーまたは中実性水疱に類似し得る小さな粗い増殖物である。いぼはウイルス感染によって、具体的にはヒトパピローマウイルス2型および7型によって引き起こされる。10種以上のいぼがあり、最も一般的のものは大部分が無害とみなされている。
結論:
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された3匹の子豚を直ちに式B+Cの化合物500mgで1日3回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を3〜4日間経験するであろう3匹の子豚すべてが、1日目/1日目以後に下痢が停止した。
結論:
薬剤の調製
イヌヘルペスウイルスは子犬の死亡の主要原因である。このウイルスは成犬の気道および生殖道で生存するが、成犬は症状を示さない。出生時に子犬に移行するかまたは出生後に空気中に浮遊している鼻分泌物を介して伝染する。極めて接触伝染性であり、同腹仔を通して急速に広がり、肝障害、出血、失明およびよたつきを生じさせる。死亡は24〜48時間以内に起こる。従来の治癒方法はなく、治療は支持療法を目的とする。ワクチン接種は存在しない。
パルボウイルスは高度に接触伝染性の疾患であり、子犬の主要な死因である。血性下痢を特徴とし、急速に進行して、しばしば2日以内に死亡が起こる。感染糞便を介して伝染する。
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された3匹の子豚を直ちに式A+Cの化合物500mgで1日3回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を3〜4日間経験するであろう3匹の子豚すべてが、1日目/1日目以後に下痢が停止した。
結論:
式Aおよび式Bおよび式Cの化合物の組合せ(A+B+C)を含む組成物
組成物の薬剤の調製
式A+B+Cの組成物のインビボ抗ウイルス活性
口唇ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス1型による口腔領域の感染によって引き起こされる一般的な疾患である。大部分の人々は20歳までにこのウイルスに感染する。発生は通常、唇、口および歯肉の周辺の皮膚病変または発疹を含む。未処置の場合、症状は一般に1〜2週間で消失する。
いぼは、一般に、典型的にはヒトの手または足上に、しかししばしば他の場所にも見られる、カリフラワーまたは中実性水疱に類似し得る小さな粗い増殖物である。いぼはウイルス感染によって、具体的にはヒトパピローマウイルス2型および7型によって引き起こされる。10種以上のいぼがあり、最も一般的のものは大部分が無害とみなされている。
結論:
式A+B+Cの組成物のインビボ抗ウイルス活性
PRRS−ブタ繁殖・呼吸障害症候群は豚における疾患の主要原因である;実質的にすべての豚の群に存在し、成体の100%が血清陽性である。この疾患は、成体における流産および死産、ならびに子豚における呼吸障害、下痢および成長不良を特徴とする。
ロタウイルス感染が確認された3匹の子豚を直ちに式A+B+Cの化合物500mgで1日3回、2日間治療した。通常は下痢を含む重篤な症状を3〜4日間経験するであろう3匹の子豚すべてが、1日後に下痢が停止した。
結論:
Claims (11)
- 式Aで表される化合物
(式A)
および/または式Bで表される化合物
(式B)
および/または式Cで表される化合物
(式C)
を医薬的に有効な濃度で含み、DNAエンベロープウイルス、DNA非エンベロープウイルス、RNAエンベロープウイルスおよびRNA非エンベロープウイルスによって引き起こされる以下に挙げる疾患の治療および予防のための薬剤としてインビボで使用するための組成物:
(気管支)肺炎、三日熱発疹、急性および慢性肝炎、急性発熱、デザートシールド、ローズデール、メキシコ、ノーウォーク、ハワイ、スノーマウンテン、サザンプトンウイルスなどの株によって引き起こされる急性胃腸炎、ヒューストン/86、ヒューストン/90、ロンドン29845、マンチェスター、パークヴィル、サッポロウイルスなどの株によって引き起こされる急性胃腸炎、急性肝炎、急性呼吸窮迫症候群、AIDS、アルゼンチン出血熱、関節痛、鳥インフルエンザ、ボリビア出血熱、ブラジル出血熱、水痘、慢性肝炎、昏睡、一般的な風邪感染、一般的な風邪症候群、先天性感染、結膜炎、伝染性膿瘡、伝染性膿疱性皮膚炎、潜在性腸感染症、サイトメガロウイルス単核球症、デング出血熱(DHF)、デングショック症候群(DSS)、下痢、湿疹、ヘルペス性湿疹、脳炎、脳症、腸炎、流行性腎症、伝染性多発関節炎および発疹症、ゆうぜい状表皮発育異常症、エプスタイン−バーウイルス感染、発疹、小児の発疹、致死性家族性不眠症、熱性脳炎、熱性疾患、発熱、旧名ヒトエコーウイルス22、23、胃腸炎、胃腸感染症、細胞質内封入体、生殖路感染症、鎌状赤血球症を有する人々における溶血発作、頭痛、出血熱、腎症候群を伴う出血熱、ヘルペス性脳炎、ホジキン病、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトコクサッキーウイルスB1−6、ヒトエコーウイルス1−7、9、11−21、24−27、29−33、ヒトエンテロウイルス69、ヒトエンテロウイルス71(手足口病)、ヒトA型肝炎ウイルス(HHAV)、ヒトポリオウイルス、ヒトライノウイルス1、2、7、9、11、15、16、21、29、36、39、49、50、58、62、65、85、89、超急性呼吸器疾患、ヒトライノウイルス3、14、72、超急性呼吸器疾患、免疫不全症候群、乳児下痢症、何らかのデング血清型(1〜4)による感染症、感染性単核球症、関節痛、カポジ肉腫、角結膜炎、皮膚部位の病変、白血球減少症、肝硬変、下気道感染症、リンパ節症、斑点状丘疹、麻疹、髄膜炎、単核球症(キス病)、耳下腺炎、筋痛、心筋炎、腎症、移植患者における腎症、しびれ、日和見感染症、口腔感染症、精巣炎、膵炎、汎発流行病、乳頭腫、麻痺、腎の持続性感染症、持続性感染症、持続性リンパ管症、喉頭結膜炎、肺炎、原発性肝細胞癌、肺症候群、狂犬病、皮疹、呼吸器疾患の再発性流行病、呼吸器疾患、呼吸器疾患、小児バラ疹、肉腫、重度の悪寒関節痛、重症急性呼吸窮迫症候群、重度の脳炎、帯状ヘルペス、第六病、皮膚・粘膜病変、やせ病、咽喉炎、亜急性硬化性全脳炎、デルタウイルスによる重感染、潰瘍化、上気道疾患、ベネズエラ出血熱、小水疱性咽頭炎、発疹を伴う水疱性口内炎、ウイルス性多発関節炎および発疹症、ウイルス性いぼ、水様下痢、衰弱、帯状ヘルペス、流感(インフルエンザ)。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記組成物に含まれる化合物が
化合物Aのみ、
化合物Bのみ、
化合物Cのみ、
化合物Aと化合物Bの組み合わせ、
化合物Aと化合物Cの組み合わせ、
化合物Bと化合物Cの組み合わせ、または
化合物A、化合物Bおよび化合物Cの組み合わせ、
のいずれかである、組成物。 - 前記化合物が、1回につき0.1mg以上投与されるように用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、1回につき0.1mgから5000mgの範囲で投与されるように用いられる、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも一日1回投与されるように用いられる、請求項3または4に記載の組成物。
- オリーブオイル若しくはマカダミアオイルから選ばれるベースオイルを更に含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が予防薬として使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が体内のウイルス阻害剤として使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口的に、局所的に、吸入によって、坐剤によって、静脈内に、皮下にまたは筋肉内に投与される、請求項1に記載の組成物。
- ヒトを除く動物に適用される消毒薬としての請求項1に記載の組成物の使用。
- ヒトを除く動物に適用される体外のウイルス阻害剤としての請求項1に記載の組成物の使用。
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