JP5695317B2 - 抗体媒介性ニューロパシーを処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
この出願は、2006年9月5日に出願された、米国仮出願第60/842,296号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本出願は、補体を活性化して神経損傷を誘導する抗体媒介性ニューロパシーを治療するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態では、本出願は、抗体媒介性ニューロパシーを治療する治療薬としての、補体カスケード阻害剤の使用に関する。
抗体媒介性ニューロパシーを患う患者を治療する方法および組成物を示す。特定の実施形態では、哺乳動物の抗体媒介性ニューロパシーを治療する方法は、治療有効量の補体カスケード阻害剤を上記哺乳動物に投与するステップを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
抗体媒介性ニューロパシーを有する哺乳動物を治療する方法であって、治療有効量の補体カスケード阻害剤を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目2)
前記哺乳動物が、抗ガングリオシドまたは抗糖脂質抗体(AGA)媒介性ニューロパシーを有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗体媒介性ニューロパシーが、急性運動性軸索型ニューロパシー、急性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、ビッカースタッフ型脳幹脳炎、急性眼麻痺、失調性ギラン−バレー症候群、咽頭−頚部−上腕型脱力、抗糖脂質抗体を伴う慢性ニューロパシー症候群、抗MAG IgM異常タンパク血性ニューロパシー、抗ジシアロシル抗体を伴う慢性感覚失調性ニューロパシー、IgM、IgGおよびIgA異常タンパク血性ニューロパシー、抗GM1抗体および抗GM2抗体を伴う運動ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性ニューロパシー(CIDP)、多病巣性運動ニューロパシー(MMN)、ならびに多病巣性後天性脱髄性感覚および運動ニューロパシー(MADSAM)からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物がヒトである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記補体カスケード阻害剤が、ポリペプチド、ポリペプチド類似体、ペプチド模倣物、抗体、核酸、RNAiコンストラクト、核酸類似体、および小分子から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記補体カスケード阻害剤が抗体である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記抗体が、抗体全体または抗体断片である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記抗体全体または抗体断片が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体もしくは抗体断片、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体もしくは抗体断片、ヒト化抗体もしくは抗体断片、脱免疫化ヒト抗体もしくは抗体断片、完全ヒト抗体もしくは抗体断片、一本鎖抗体、Fv、Fab、Fab’、または、F(ab’) 2 からなる群から選択される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記抗体が、古典的補体経路、第2補体経路、またはレクチン補体経路の活性化を阻害する、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記抗体が、補体成分C5、C5b、C6、C7、C8、およびC9からなる群の任意のメンバーに対する抗体である、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記抗体がC5に対する抗体である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記抗体がC5切断の阻害剤である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記抗体がエクリズマブである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記抗体がパキセリズマブである、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記治療が長期にわたるものである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記治療が急性のエピソードの治療を含む、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記抗体を静脈内投与することによって、前記哺乳動物を治療する、項目6に記載の方法。
(項目18)
前記抗体を前記哺乳動物に全身投与する、項目6に記載の方法。
(項目19)
前記補体カスケード阻害剤を前記哺乳動物に局所投与する、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記治療の結果、前記哺乳動物の神経損傷が低減する、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記補体カスケード阻害剤が、過度の神経損傷の結果として生じる望ましくない生理的条件を阻害するか、該生理的条件の量および/または程度を低減する、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記望ましくない生理的条件が、眼筋麻痺、運動失調、反射消失、筋協調異常、眼筋の麻痺、筋肉の疼痛、腱反射消失、下肢の麻痺および刺痛感、下肢遠位筋の脱力、垂れ足、下肢全体に及んだ脱力、上肢に及んだ脱力、呼吸筋の脱力、および死亡からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記治療の結果、シナプス前神経筋接合部での細胞膜傷害複合体(MAC)の形成が低減する、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記治療が微小終板電位の正常な頻度を回復させる、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記治療が神経筋接合部でのシナプス伝達を回復させる、項目1に記載の方法。
(項目26)
前記治療が神経筋接合部での終末部の完全性の喪失を阻害する、項目1に記載の方法。
(項目27)
ギラン−バレー症候群を有する哺乳動物を治療する方法であって、治療有効量の補体カスケード阻害剤を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目28)
前記哺乳動物が、ギラン−バレー症候群のミラーフィッシャー亜型を有する、項目27に記載の方法。
本明細書では、補体阻害剤を用いた抗体媒介性ニューロパシー患者の治療が神経損傷を減弱させるであろうと提唱されている。例えば、上記抗体媒介性ニューロパシーは、AGA媒介性ニューロパシーでありうる。補体カスケードの構成要素の阻害剤には、例えば、C5、C5b、C6、C7、C8、およびC9などの成分に対する抗体が含まれる。特定の実施形態では、本出願は、C5aおよびC5bへの、C5の切断を阻害することが知られている抗C5抗体であるエクリズマブ(抗体全体)の使用を企図している。そのような阻害剤を用いた患者の治療は、それによって補体媒介性の神経損傷を低減する。エクリズマブは臨床試験で使用されており、副作用が最小限であり、十分に許容されることが見出されている。参照によりその内容が本明細書に明確に組み込まれている米国特許第6355245号およびHillmenら、New Engl. J. Med.、350巻、552〜559頁(2004年)を参照のこと。
補体系は、細胞性およびウイルス性の病原体の侵入に対して防御するために、身体の他の免疫系と協働して作用する。少なくとも25種の補体タンパク質が存在し、それらは、血漿タンパク質および膜補因子の複雑な収集物として見出されている。血漿タンパク質(それらはリンパ液、骨髄液、滑液、および脳脊髄液などの他のほとんどの体液中でも見出されている)は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約10%を占める。補体成分は、一連の、複雑ではあるが正確な酵素的切断事象および膜結合事象における相互作用によって、それらの免疫防衛的な機能を達成する。その結果である補体カスケードは、オプソニン機能、免疫調節機能、および分解機能を有する産物の産生をもたらす。
特定の実施形態では、補体阻害剤は、小分子(分子量が最大6000Daまで)、核酸もしくは核酸類似体、ペプチド模倣物、または核酸でも、タンパク質でもない高分子でありうる。これらの薬剤には、有機小分子、RNAアプタマー、L−RNAアプタマー、Spiegelmer(登録商標)、アンチセンス化合物、2本鎖RNA、siRNA、ロックト核酸阻害剤(locked nucleic acid inhibitor)、およびペプチド核酸阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
小分子、タンパク質、および核酸の投与の方法は、当業者にはよく知られている。抗体の投与の方法は、当業者にはよく知られている。所望の阻害を実現するために、様々な単位剤形で抗体を投与することができる。用量は特定の抗体に従って異なるであろう。例えば、異なった抗体は、異なった質量および/または親和性を有し、それゆえ異なった用量レベルを必要としうる。Fab断片として調製される抗体も、それらは完全な免疫グロブリンより質量がかなり小さく、それゆえ、患者血液中で同じモルレベルに達するのに必要な用量が、より少ないので、対応する完全な免疫グロブリンとは、必要とする用量が異なるであろう。用量は、投与の方法、治療される患者の特定の症候、患者の総合的健康、状態、サイズ、および年齢、ならびに処方する医師の判断にも応じて異なるであろう。ヒト対象用の上記抗体の用量レベルは、1治療1患者当たり概ね1kgにつき約1mgから、1kgにつき約100mgまでの間であり、1治療1患者当たり1kgにつき約5mgから、1kgにつき約50mgまでの間が好ましい。血漿中濃度では、上記抗体の濃度が約25μg/mLから約500μg/mlまでの範囲にあることが好ましい。しかし、極めて重症な場合には、より多い量が必要でありえ、より軽症な場合には、よりわずかな量が十分でありうる。
本出願の方法は、抗体媒介性ニューロパシー関連した症候を治療するのに使用できる。例えば、本出願の方法は、AGA媒介性ニューロパシーの症候を治療するのに使用できる。本出願の方法は、ギラン−バレー症候群に関連した症候を治療するのに使用できる。抗体媒介性ニューロパシーの治療は、標準的な手段によって施すことができる。本出願の治療は、本出願の他の治療または抗体媒介性ニューロパシーの既知な治療と併用できる。本出願の治療は、抗体媒介性ニューロパシーの症候を治療する他の治療と同時投与できる。本開示の治療薬の投与は、通常、非経口経路によって、典型的には、関節内もしくは血管内注射(例えば静脈注入)、または筋肉内注射など、注射を介して行われるであろう。投与の他の経路(例えば経口(p.o.))も、それが望ましく、かつ投与される、補体を阻害できる特定の抗体に実用的である場合には使用できる。
本明細書で言及されたすべての出版物および特許を、個々の出版物または特許のそれぞれが、参照により組み込まれると明確かつ個別的に示されているのと同じように、参照により全体として本明細書に組み込む。矛盾がある場合には、本明細書中のいかなる定義も含めた本出願が統制するであろう。
エクリズマブはin vitro MFSモデルにおける補体媒介性の構造的および機能的障害を予防する
in vitro MFSモデルにおいて、エクリズマブの陰性対照として働く無関係な同アイソタイプのmAb(100μg/ml)の存在下で、横隔膜神経筋標本をCGM3抗GQ1b mAbおよび正常ヒト血清(NHS)で処置すると、NMJで補体活性化が誘導される。これは、C3cおよびMACの沈着(図1A、1B、1D、1E、および1F)によって、そして、それぞれエチジウムホモダイマー−1(EthD−1)染色および神経細線維(NF)染色の減失によって示される損傷したシナプス周囲シュワン細胞(pSC)および運動神経終末(図1C、1E、および1F)によって、形態学的に証明された。これらの特徴は以前に報告されたものと同じであった(Goodyearら、J. Clin. Invest、104巻、697〜708頁(1999年);Halsteadら、Brain、127巻、2109〜2123頁(2004年);O’Hanlonら、Brain、124巻、893〜906頁(2001年))。補体源として100μg/mlのエクリズマブをNHSに添加したところ、MAC沈着(図1B、1D、1E、および1F;p<0.001)および終末軸索でのNF減失(図1Cおよび1F;p<0.001)が完全に阻止されたが、より早期の補体成分であるC3cの沈着は影響を受けなかった(図1Aおよび1D;p=0.2)。さらに、1つまたは複数のEthD−1陽性核を有していたのは、対照mAbで処置された組織で調査された1529のNMJの33%と比較して、調査された1439のNMJの2%のみであったので、pSCの損傷が消失した(図1E;p<0.001)。
in vivoにおけるエクリズマブの容量反応曲線
次に、ギラン−バレー症候群のこのマウスモデル系における、エクリズマブのin vivoでの有益性を検査した。抗ガングリオシド抗体またはPBS(陰性対照として)でマウスに受動免疫処置を施し、その後、NHS(腹腔内)と、0、50、100、200、400μg/マウスのエクリズマブを含むPBS(静脈内)とを同時注射した。抗ガングリオシド抗体を投与されたすべてのマウスのNMJで補体C3が豊富に沈着した。エクリズマブの用量の増大は、NMJにおけるMAC沈着の用量依存的低減をもたらす(図3A)。神経細線維シグナルの検査は、PBSで処置されたベースライン対照と比較して、調査されたすべての用量でエクリズマブが軸索の完全性を保存したことを実証している(各用量当たりn=3)(図3B)。
エクリズマブはin vivoのMFSモデルでニューロパシーおよび呼吸麻痺から保護する
エクリズマブのin vivo有効性を判定するために、本発明者らは、補体源としてCGM3抗GQ1b抗体およびNHSの腹腔内注射を介して、in vivoのMFSマウスモデルを産生した。CGM3注射の16時間後に、200μgのエクリズマブまたは対照mAbの一用量を、尾静脈を介して全身投与し、その後、0.5mlのNHSを腹腔内注射した。腹腔限局中にNHS中のC5がエクリズマブによって即時に阻害されるのを回避するために、エクリズマブおよびNHSの注射経路が異なっているプロトコールを適用した。CGM3、NHS、および対照mAb(n=10)で処置されたマウスは、NHS注射の後2時間以内に、全体的に弱った外観、一部の場合には背中が低い姿勢、側腹部の陥入、および呼吸困難(あえぎ呼吸)を発症した。静脈内エクリズマブ注射は、これらの症候の発症を完全に阻止した(n=11)。本発明者らは、対照mAbまたはエクリズマブ、およびNHSの注射前および2時間後における、CGM3で前処置されたマウスの握力測定で、脱力を定量化した(図4A)。対照群マウス(n=5)は、対照mAbおよびNHSの注射の直前に56.0±5.7gを牽引し、一方、エクリズマブ群のマウス(n=5)は、この段階で、54.3±8.4g(p=0.87)を牽引した。対照mAb/NHS注射の2時間後牽引力は、22%低下していた(43.7±4.5g;p<0.005)。エクリズマブは、そのような影響を寛解させた(8%の低減;p=0.07)。呼吸器障害は、mAb/NHS注射の後、6時間にわたって連続的に、全身プレチスモグラフィーで評価した(図4Bおよび4C;1群当たり、n=5のマウス)。CGM3注射前の1回呼吸量は、両群で同様であった(対照mAb群およびエクリズマブ群でそれぞれ0.21±0.01および0.22±0.03ml)。対照mAb群では、NHS注射の4および6時間後に約50%の低減(p<0.001)が観測された。そのような低減は、エクリズマブによって大きく阻止された(これらの時点で17%のみの低減、図4B)。同様に、対照mAb群では、NHS注射の4および6時間後に呼吸速度が約30%(p<0.01)抑制された。エクリズマブ群では、この低減は7%のみであった(図4C)。mAb/NHSの2時間後に測定した場合、CGM3注射前の速度と比較して、両治療群とも、約40%という等しい、呼吸速度の初期低下を示した。これは、明らかに腹腔内注射措置によるものであった。得られた呼吸シグナルの記録例を図4Dに示す。
方法
マウス
雄性Balb/cマウス(3〜6週齢、10〜25g)は、Harlan社(英国またはオランダ所在)から入手した。一部の筋収縮実験(下記参照)では、雄雌のGM2/GD2−シンターゼヌル変異体マウス(Bullensら、J.Neurosci.、22巻、6876〜6884頁(2002年))を12〜22週齢で用いた(19〜37g)。すべての動物実験は、英国内務省ガイドライン(UK PPL60/3096)、オランダの法律、ならびにグラスゴー大学およびライデン大学のガイドラインに従って行った。
IgM抗GQ1bガングリオシドmAbであるCGM3は、GT1aを有するカンピロバクター−ジェジュニのリポオリゴ糖を接種されたマウスから得られた(Goodyearら、J. Clin. Invest、104巻、697〜708頁(1999年))。CGM3は、すべてが末端ジシアリルガラクトース構造を共有するガングリオシドであるGQ1b、GD3、およびGT1aと反応する。以前の研究は、CGM3がヒトMFS血清と同様なガングリオシド特異性を有し、それらと同一な補体依存的病原性効果を誘導したことを示している(Goodyearら、J. Clin. Invest、104巻、697〜708頁(1999年))。CGM3濃度は、定量的ELISA(Bethyl Laboratories社、米国Texas所在)を用いて測定した。正常ヒト血清(NHS)は、新たに凍結され、補体活性を保存するために複数のアリコートに−70℃で保存された単一のドナーストックから採取した。実験に使用する前に、CGM3およびNHSを、95%O2/5%CO2で予めガス処理したリンゲル液(116mM NaCl、4.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、1mM NaH2PO4、23mM NaHCO3、11mMグルコース、pH7.4)に対して4℃で24時間透析した。ヒト化抗ヒトC5 mAbであるエクリズマブおよび非特異的な同アイソタイプ対照mAbであるALXN3300は、Alexion Pharmaceuticals社(米国Cheshire所在)から入手し、4℃で保存した。
CGM3およびNHSを用いたMFSのin vitroモデルは、以前に記載されている(Goodyearら、J. Clin. Invest、104巻、697〜708頁(1999年);O’Hanlonら、Brain、124巻、893〜906頁(2001年))。簡潔には、横隔神経が付いているマウス半横隔膜(または例示的NMJ免疫組織学の一部の場合には三角胸骨筋(triangularis sterni muscle))を、室温(20〜22℃)のリンゲル培地中で切り出し、マウントした。なんらかのインキュベーション、および後続のベースライン免疫組織学的分析のための、ドライアイス上での迅速凍結の前に、未処理の小さな対照切片を各筋標本から切り出した。筋をCGM3(50μg/ml)と共に32℃で2〜2.5時間、その後4℃で30分間インキュベートし、その後室温で10分間平衡化させ、リンゲル培地中ですすぎ、それに続いて、33または40%のNHSを含有するリンゲル培地に室温で1時間暴露した。エクリズマブ(100μg/ml)または対照mAb(100μg/ml)が筋標本のインキュベーションの10分前にNHSに混ぜられた。このモデルにおけるNMJのin vitro電気生理学測定(下記参照)、NMJにおける制御されていない伝達物質放出のホールマークである筋繊維単収縮のスコア測定(Jacobsら、Muscle Nerve、25巻、549〜558頁(2002年);O’Hanlonら、Brain、124巻、893〜906頁(2001年))を、CGM3インキュベーションの前後、および1時間のNHSインキュベーションの間に行った。NHSとのインキュベーションの前および後の両方に、筋ストリップをドライアイス上で凍結させ、−20℃で保存した。IgM、C3c、MAC、およびNFのレベル、ならびにpSC生存率に関して、NMJおよび終末運動軸索を評価した(下記参照)。
Balb/cマウス(3〜4週齢、10〜15g)に、1.5mgのCGM3を腹腔内注射し、その後、16時間後に0.5mlの100% NHSを腹腔内注射した。さらに4〜6時間マウスを観察し、全身プレチスモグラフィー(下記参照)以前に記載されている通りの握力試験(Kajaら、Eur. J. Neurosci.、25巻、2009〜2020頁(2007年))で分析した。その後、CO2窒息によってマウスを屠殺し、半横隔膜筋組織を切り出し、電気生理学的実験および筋収縮実験(下記参照)で分析するか、免疫組織学的分析用にさらに処理した(下記参照)。腹腔内NHS注射のすぐ前に、200μgのエクリズマブまたは対照mAbを尾静脈に注射することによって、in vivo症候へのエクリズマブの影響、およびそれに続いて分析した電気生理学的、機能的、組織学的な障害をこのモデルで試験した。初期の用量域決定実験(データは示されていない)は、>50μg/マウスの用量のエクリズマブがニューロパシーから保護したことを示した。
in vivo実験における呼吸パラメータの変化を実証するために、非侵襲性の全身プレチスモグラフィー(EMMS社、英国Hants所在)を採用した。実験開始の前にベースラインデータを収集した。マウスにCGM3を注射し、その後、16時間後に、エクリズマブまたは対照mAbを含有するNHSを注射し(上記のプロトコール)、6時間連続的にモニターした。呼吸頻度および1回呼吸量に関する液流由来パラメータを、承認された25回の呼吸から収集し、1時間にわたって平均した。
それぞれ横隔神経が付いた左右の半横隔膜を切り出し、室温の1.5mlリンゲル培地中で、シリコーンゴムを敷いたディッシュ内に、ピン留めした。微小終板電位(MEPP、シナプス前運動神経終末からの単一アセチルコリン素量の自発性放出から生じるシナプス後事象)の細胞内記録を、NMJで、20〜22℃で行った。シグナルの増幅およびフィルタリング(10kHz低域通過)用のGeneClamp 500B増幅器(Axon Instruments/Molecular Devices社、米国Union City(CA)所在)に接続された、3M KCl充填の10〜20MΩのガラス微小電極と共に、筋繊維をNMJの近くに固定した。シグナルは、Digidata 1322Aインタフェース、Clampex 9.2、およびClampfit 9.2プログラム(すべてAxon Instruments/Molecular Devices社製)、Mini Analysis 6.0(Synaptosoft社、米国Fort Lee所在)、ならびにMatlab(MathWorks社、米国Natick(MA)所在)内にプログラムされたルーチンを用いて、デジタル化、保存、および分析(オフライン)した。
半横隔膜標本の神経刺激誘発性収縮力のin vitro CGM3/NHS誘発性減失に対するエクリズマブの保護能力を試験した。以前の研究が、CGM3/NHS誘発性の収縮減失に対する、この株の筋の感受性が他のものよりいくらか高いことを示したので(Bullensら、J. Neurosci.、22巻、6876〜6884頁(2002年))、本発明者らは、GM2/GD2シンターゼヌル変異体マウスからの横隔膜を用いた。200μg/mlのCGM3と共に32℃で3時間プレインキュベートされた左右の横隔神経/半横隔膜標本を、95%O2/5%CO2を連続的に供給されている、室温(20〜22℃)のリンゲル培地2.25mlを含有する、シリコーンゴムを敷いたディッシュ内にマウントした。以前に記載されている通り(Kajaら、Eur. J. Neurosci.、25巻、2009〜2020頁(2007年))、この筋の胸郭側を多数の小さなピンでディッシュの底部に完全に固定し、腱中心を、増幅器およびデジタル化装置に接続された力変換器に金属フックおよび糸を介して接続した。100秒間の最大上刺激(通常約10V)を40Hzで3秒間、5分毎に、Master−8プログラム可能刺装置(AMPI社、イスラエル国Jerusalem所在)から送達した。最大刺激の強縮性収縮力(通常約10g)を得るように、基礎張力をバーニヤ制御で調整した。誘発された収縮の安定性を30〜50分間、モニターした。続いて、添加の約10分前にエクリズマブ(3、6、9、12、25、50、または100μg/ml)を添加し、混合しておいたNHS(33%)で培地を置換し、95%O2/5%CO2を連続的に穏やかに供給しながら、その影響を100〜200分間、モニターした。エクリズマブを添加しない対照実験では、100μg/mlの対照mAbをNHSに添加した。収縮の振幅は、各神経刺激過程の開始2秒後に、Clampfit 9.0プログラム(Axon Instruments/Molecular Devices社、米国Union City所在)で、オフラインでカーソル測定した。
未固定の半横隔膜切片をLipshaw社製M−1封入剤(米国Pittsburgh(PA)所在)中でマウントし、縦方向のクリオスタット切片(8〜20μm)を3−アミノプロピルトリエトキシシランコーティングされたスライド上に切り出し、空気乾燥させ、その後−20℃で保存した。NMJを局在化するために、TRITCおよびBODIPY(登録商標)標識されたα−ブンガロトキシン(α−BTx、1.3μg/mlに1/750希釈;Molecular Probes社、米国Oregon州Eugene所在)を用いた。FITC標識のウサギ抗C3c(1/300;Dako社、英国Ely所在)と共に4℃で1時間インキュベートすることによって、中間補体成分であるC3cを検出した。MACは、マウス抗ヒトC5b−9(1/50;Dako社)と、その後にFITC結合ヤギ抗マウスIgG(1/300)とを、共に4℃で1時間用いて検出した。
デジタル画像は、Zeiss社製Pascal共焦点レーザー顕微鏡と、ApoTome搭載のZeiss社製Axio Imager Z1との両方を用いて捕捉した。画像分析測定は、Scion Image(Scion Corporation社、米国Maryland州Frederick所在)画像分析ソフトウェアを用いて行った。IgMの定量分析には、C3c、MAC、およびNFの各マーカーの3通りの染色を少なくとも3つの個々の半横隔膜から得られた組織で行い、以前の記載にしたがって定量化した(O’Hanlonら、Brain、124巻、893〜906頁(2001年))。すべての検査は、観察者盲検であった。ノンパラメトリックデータの免疫組織学的分析には、1%有意水準を採用したマン−ホイットニー検定を用いて統計的比較を行った。NMJにおけるEthD−1陽性pSCの比較には、カイ二乗検定を1%有意水準で用いた。
Claims (16)
- ギラン−バレー症候群を有する哺乳動物を治療するための組成物であって、治療有効量の補体カスケード阻害剤を含み、該補体カスケード阻害剤は、抗体、またはその抗原結合断片であり、該抗体、またはその抗原結合断片は、補体成分C5に結合し、断片C5aおよびC5bへのC5の分解を阻害する、組成物。
- 前記哺乳動物が、ギラン−バレー症候群のミラーフィッシャー亜型を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体もしくはそれらの抗原結合断片、ヒト化抗体もしくはその抗原結合断片、脱免疫化ヒト抗体もしくはその抗原結合断片、完全ヒト抗体もしくはその抗原結合断片、一本鎖抗体、Fv、Fab、Fab’、およびF(ab’)2からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体がエクリズマブである、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗原結合フラグメントがパキセリズマブである、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療が長期にわたるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療が急性のエピソードの治療を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片が哺乳動物への静脈内投与用に製剤化されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片が哺乳動物への全身投与用に製剤化されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体、またはその抗原結合断片が哺乳動物への局所投与用に製剤化されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療の結果、前記哺乳動物の神経損傷が低減する、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療の結果、シナプス前神経筋接合部での細胞膜傷害複合体(MAC)の形成が低減する、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療が微小終板電位の正常な頻度を回復させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療が神経筋接合部でのシナプス伝達を回復させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療が神経筋接合部での終末部の完全性の喪失を阻害する、請求項1に記載の組成物。
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