JP5688851B2 - 一酸化窒素発生システム - Google Patents

Description

（優先権の主張）
本願は、米国仮出願番号第61/090,616号（2008年8月21日出願、その全体は参照により本明細書中に組み込まれている。）の優先権の利益を主張する。

（技術分野）
本明細書は、一酸化窒素発生システムに関する。

（背景）
フリーラジカルであるニトロシルラジカルとしても公知の一酸化窒素（NO）は、重要なシグナル伝達分子である。例えば、NOは血管の平滑筋を弛緩させ、これにより血管拡張がなされ、該血管を通る血流を増加される。これらの効果は、NOが生存期間数秒の高反応性であり、体内において迅速に代謝されるために、小規模な生物学的領域に限定される。

典型的に、NOガスは、窒素ガス（N₂）中に希釈された、ボンベ入りのガス状形態で供給される。NOガスのタンクにおいて、どんなに微量の酸素（O₂）であってもその存在を防ぐことに多大な注意を払わなければならない。というのも、NOはO₂の存在下で二酸化窒素（NO₂）に酸化されるからである。NOとは異なり、ppmレベルのNO₂ガスは吸入した場合、高毒性であり、肺の中で硝酸及び亜硝酸を形成し得る。

（概要）
簡潔に、かつ一般的用語で、一酸化窒素を発生する様々なシステムが本明細書中に開示される。一実施態様により、該システムは、空気又は酸素に混合された二酸化窒素を提供する第1のガス供給源、及び圧縮空気及び/又は圧縮酸素を供給する第2のガス供給源を含む。また該システムは、該第1及び第2のガス供給源と連結したベンチレータを含み、該ベンチレータは二酸化窒素に耐性がある。該ベンチレータは、ガス流を制御し、該ガス流中の二酸化窒素濃度の調整を可能にする。該システムは、該ベンチレータに操作可能な状態で連結した1以上の変換装置を更に含み、該変換装置は二酸化窒素を一酸化窒素に変換する。患者用インターフェイスは、一酸化窒素を該患者に送達し、該変換装置に操作可能な状態で連結される。

別の実施態様において、該システムは、第1の変換装置より前に設置された加湿器を含む。更に別の実施態様において、該加湿器は、該変換装置と一体となっている。任意に、該システムは能動的加湿器を含み、該加湿器は、患者用インターフェイスと隣接する第2の変換カートリッジより前に設置される。

該システムは、酸素及び一酸化窒素レベルを独立して変化させることが可能である。また該システムは、システム故障の事態における安全装置を含む。一実施態様において、該システムにおける主要変換カートリッジは、システム故障の事態に2本以上の二酸化窒素のボンベの全容量を変換するのに十分な能力を有するように設計されている。別の実施態様において、余剰の安全対策として、第2の変換カートリッジも含まれ、該第2の変換カートリッジは、二酸化窒素のボンベの全容量を一酸化窒素に変換することができる。

他の特徴は、様々な実施態様の特徴を実施例によって示した添付の図面を併せて、下記の詳細な説明から明らかとなるであろう。

一酸化窒素（NO）発生システムの一実施態様の概略図である。

NO発生システムの一実施態様のブロック図である。

NOを患者に送達するシステムの一実施態様の斜視図である。

NO発生装置の一実施態様の断面図である。

NO発生装置の別の実施態様のブロック図である。

（詳細な説明）
一酸化窒素（NO）を発生するための様々なシステム及び装置が、本明細書中に開示される。一般に、NOは吸引するか又は別の方法で患者の肺まで送達される。NOが吸引されると、身体の他の血管を付随して拡張することなく、非常に高い局所的用量を達成することができる。したがって、およそ2〜およそ1000ppm（例えば、2を上回り、20、40、80、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1200、1400、1600、1800及び2000ppm）の濃度を有するNOガスを、患者に送達することができる。したがって、高用量のNOを使用して、下記疾患の進行を防止する、逆行させる又は抑制することができる；該疾患には、急性肺血管狭窄、外傷、誤嚥又は気道熱傷、肺の脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸促迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児の遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群、硝子膜症、急性肺動脈血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息、気管支喘息重積発作又は低酸素症を含むことができるが、これに限定されない。またNOを使用して、慢性肺高血圧症、気管支肺異形成症、慢性肺血栓塞栓症、特発性肺高血圧症、原発性肺高血圧症又は慢性低酸素症を治療することができる。

現在、吸入されたNOガスを送達するための認可された装置及び方法は、複雑でかつ重い機器を必要とし、それらは、毒性化合物である二酸化窒素（NO₂）の存在のために、その出力において80ppmのNOに制限される。NOガスは、窒素とともにかつ微量の酸素もない状態で、重いガスボンベに貯蔵される。NOガスは空気又は酸素とともに、特殊なインジェクター及び複雑なベンチレータを用いて混合され、該混合プロセスは、高精度のマイクロプロセッサ及び電子機器を有する機器を用いて監視される。NO₂は毒性が強いので、該混合プロセスの間にNOがNO₂に酸化されないようにするために、この全ての機器が必要とされる。しかし、このような機器はその大きさ、費用、複雑さ、及び安全性の問題のために、こうした機器の操作がその使用にあたって特別に訓練された高度に熟練した専門家に制限されるので、普通の病院及び病院以外の医療施設での使用には寄与しない。

図1〜2に、NO₂からNOを発生するシステム100の一実施態様を示す。該システム100は、限定はされないが、手術室又は集中治療室などの医療現場で使用することができる。システム100は、空気又は酸素に予混合されたNOを含むガス供給源102を含む。図1に示すように、システム100は、1つのボンベが、第1のボンベが枯渇した場合の予備である、2つのガス供給源102を含む。あるいは、システム100は、NOを発生することが可能な単一のガス供給源を含むことができる。別の実施態様において、システム100は、NOを発生することが可能な複数のガス供給源を含むことができる。任意に、システム100が2以上のガス供給源を備える場合、バルブ（記載せず）が該ガス供給源に連結され、ガス供給源間の切替を可能にさせる。

図1に示すように、システム100は、圧縮空気106及び酸素108のガス供給源に加え、NOを発生することが可能なガス供給源102に接続されたベンチレータ104を含む。また該ベンチレータ104は、NO₂ガスに耐性のある混合バルブ（記載せず）などの構成要素を含む。一実施態様において、ベンチレータ104に使用される混合バルブ（記載せず）は、コネチカット州ギルフォードのBio-Med Devices社によって製造される。また該ベンチレータ104には、NO₂及び酸素の濃度を独立に変化させる制御装置が提供される。したがって、該混合バルブ及びベンチレータ104は、ガス濃度を、主要変換カートリッジ110において治療用量のNOに変換されるのに適切な濃度であるように制御しかつ調整する。加えて、該ベンチレータ104は、適切なガス流様式を提供するように調整することができる。

図1〜2に示すように、ガスは、主要変換カートリッジ110を通過し、ここで、該ガス流中のNO₂はNOに変換される。一実施態様において、受動的加湿器（記載せず）が、該主要カートリッジ110に配置される。該受動的加湿器は、およそ18℃未満の露点で作動し（記載せず）、主要カートリッジ110と分離されているか、又は一体となっていてもよい。該主要カートリッジ110によって発生したNOガスは、次に、能動的加湿器114を通過する。該能動的加湿器は、患者に湿気を与え、かつ変換カートリッジ112の寿命を延ばす。該加湿されたNOガスは、次いで、第2のカートリッジ112（レキュペレータとも呼ばれる。）を通過して濾過されて、ガス管中の全てのNO₂をNOに変換する。次いで、該NOガス（空気又は酸素中）は、患者用インターフェイス116を介して患者に送達される。該患者用インターフェイス116は、マウスピース、鼻カニューレ、フェイスマスク又は完全密封されたフェイスマスクであってよい。該能動的加湿器は、NOガス（及び空気/酸素）の水分含量をおよそ32〜37℃の露点まで上げ、それによって、肺からの水分の損失を防止する。

図1〜2に示すように、単独の加湿器114が変換カートリッジ110と112との間に配置される。別の実施態様において、システム100は、各変換カートリッジ110、112より前に配置された加湿器114を含むことができる。図1〜2に示すように、加湿器114は、独立した装置であるが、加湿器は各変換カートリッジと一体の構成要素（記載せず）であってもよいことも意図される。一実施態様により、システム100に使用される加湿器114は、Fisher and Pykell社により製造される。

加えて、該システム100は、1以上の安全機能を含むことができる。一実施態様において、主要変換カートリッジ110は、それがNO₂をNOに変換する余剰の能力を有するように大きさが設定される。例えば、主要変換カートリッジ110は、2以上のNO₂ガスのガスボンベ102の全容量を変換する大きさに設定される。該主要変換カートリッジ110が破損した場合、レキュペレータカートリッジ112はガスボンベ102の全容量を変換するのに十分な能力を有する。更に別の実施態様において、NO₂及びNOガス濃度は、主要変換カートリッジ110の後に監視され得る。一実施態様において、NO及びNO₂のガス濃度は、Cardinal Healthcare Viasys Division社により製造された、1以上のNO及びNO₂検出器によって監視することができる。NO₂が検出される場合、視覚的及び/又は聴覚的警報が操作者に提示されるであろう。該警報は操作者に問題を是正させるが、レキュペレータカートリッジ112がガス管後部に存在するNO₂をNOに変換するであろう。この機能は、非常に高いNOレベル（＞40ppm）時のみならず、システム100の始動間に重要となる。加えて、管中のNO₂は、患者に送達するより前にレキュペレータによってNOに変換され得るので、該レキュペレータカートリッジ112は、NO₂を除去するための管の洗浄を不要にさせる。

図3に、NOを患者に送達するためのシステム300の別の実施態様を示す。システム300は、車輪付きの台302上に提供される。システム300は、NO₂ガスに耐性のあるベンチレータ102を含む。またシステム300は、NO₂ガス供給用に2本のガス供給源102を含む。加えて、第3のガス供給源306も該台302の中央に取り付けられる。該第3のガス供給源306は、適切な濃度の、空気又は酸素中のNO₂を含む。第3のガス供給源306はまた、ガス配管によってベンチレータ102にも接続され、待機状態にある。NO₂ガス、圧縮空気又は圧縮酸素の途絶の事態に、自動系統のバルブはベンチレータ104へのガスの輸送を停止し、それを支援用ガス供給源306からのガスと置き換える。これは待機状態上の安全機能であり、1回の呼吸の時間内に実行することができる。該ベンチレータ104が誤作動した場合、第3のガス供給源306をシステム300の代用として利用することができる。該第3のガス供給源306は、NO変換カートリッジ308を含み、手持ち式のベンチレータ（記載せず）によってNOを患者に送達するのに使用することができる。

（変換カートリッジ）

図4に、NO₂からNOを発生する装置400の一実施態様を示す。該装置400は、NO発生カートリッジ、GENOカートリッジ、GENOシリンダー又はレキュペレータとも呼ぶことができ、入口404及び出口406を有する本体402を含む。入口404及び出口406は、ガス配管に係合するか、又は他の構成要素、限定はされないが、ガスタンク、調節器、バルブ、加湿器、患者用インターフェイス又はレキュペレータなどに直接接続するように大きさが設定される。加えて、入口404及び出口406は、これらの構成要素と係合するネジ山又は特別に設計された継手を含んでもよい。

図4に示すように、本体402は一般に、円筒形状であり、多孔質固体マトリクス408を保持する空洞を明確にしている。一実施態様により、多孔質固体マトリクス408は、限定はされないが、シリカゲル及び1以上の適当な熱可塑性樹脂などの表面活性材料の混合物である。熱可塑性樹脂は硬化すると、表面活性材料を支持する剛性構造をなす。加えて、多孔質熱可塑性樹脂は、任意の形状に成形することができるか、又は鋳型成形することができる。

一実施態様により、多孔質固体マトリクス408は、少なくとも20%のシリカゲルを含む。別の実施態様において、多孔質固体マトリクス408は、およそ20%〜およそ60%のシリカゲルを含む。更に別の実施態様において、多孔質固体マトリクス408は、50%のシリカゲルを含む。当業者には明らかなように、多孔質固体マトリクス408の機械的及び構造的強度が維持される限り、シリカゲルと熱可塑性樹脂とのいかなる比率も意図される。一実施態様において、均一な混合及び最終的に均一な多孔質固体マトリクス408を達成するために、シリカゲル及び熱可塑性樹脂の密度は概して同等である。

図4に示すように、多孔質固体マトリクス408はまた、内孔412を有する円筒形状を有する。他の実施態様において、多孔質固体マトリクスは、当該分野で公知の又は開発された任意の形状を有することができる。多孔質固体マトリクス408は、空間414が本体と多孔質固体マトリクスとの間に形成されるような本体402内部に配置される。本体402の入口端404において、分流器410が入口と多孔質固体マトリクス408との間に配置される。該分流器410は、ガス流を多孔質固体マトリクス408の外径に方向付ける（白い矢印で示される）。ガス流は強制的に多孔質固体マトリクス408を通過し、それによって、全てのNO₂がNOに変換される（黒い矢印で示される）。次いで、NOガスは装置400の出口406を出る。多孔質固体マトリクス408は、装置400を任意の方向（例えば、水平、垂直又は任意の角度）で使用させるようにする。加えて、多孔質固体マトリクス408は、輸送及び操作と関連した振動及び誤用に耐えるのに適した剛性構造をなしている。

図5は、NO₂からNOを発生する変換カートリッジ500の別の実施態様を示す。変換カートリッジ500は、入口505及び出口510を含む。多孔質フィルター又はスクリーン及びグラスウール515が、入口505及び出口510の両方に位置し、該カートリッジ500の残りの部分は、抗酸化剤の飽和水溶液に浸漬して表面活性材料を被覆した表面活性材料520が充填される。図5の実施例において、抗酸化剤はアスコルビン酸である

NO₂をNOに変換するための一般的なプロセスにおいて、NO₂を有する空気流は、入口505を介して受け取られ、該空気流は、水性抗酸化剤で被覆された表面活性材料520を通って出口110に流体連通される。表面活性材料が湿潤しており、抗酸化剤が変換に使い果たされない限り、該一般的プロセスは、周囲温度でのNO₂からNOへの変換に有効である。

出口505は、例えば、NO₂加圧ボンベ（NO₂タンクとも呼ぶことができる。）からのNO₂を有する空気流を受け取ることができる。また入口505は、窒素（N₂）、空気又は酸素（O₂）中のNO₂の空気流を受け取ることもできる。入口505はまた、透過管又は拡散管（記載せず）を越えた空気流を流体連通させる空気ポンプからのNO₂を有する空気流を受け取ることもできる。変換は、広い濃度範囲にわたって起こる。約0.2ppmのNO₂〜約100ppmのNO₂、及び更に1000ppmを上回るNO₂の空気中濃度で実験を行った。一実施例において、長さおよそ12.7cm（5インチ）及び直径2.03cm（0.8インチ）のカートリッジを、初めにアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬したシリカゲルで充填した。他の大きさのカートリッジを設定することも可能である。該湿潤シリカゲルは、Aldrich Chemical社のA.C.S.（米国化学会）試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸（すなわちビタミンC）及びS8 32-1、グレード40のサイズ35から70のメッシュと指定されたFischer Scientific International社のシリカゲルを使用して調製した。他の大きさのシリカゲルもまた、粒子が十分に小さく、かつ孔径が十分な表面積を提供するような大きさである限り、有効である。

35重量％のアスコルビン酸を水中で混合し、攪拌し、及び該水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルを通して濾過することによって調製したアスコルビン酸の飽和溶液を用いてシリカゲルを湿潤させ、続いて脱水した。一実施態様において、シリカゲルは約30重量%の含水量まで乾燥される。アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルが湿潤している場合に、NO₂からNOへの変換は良好に進行することが見出されている。NO₂からNOへの変換は、アスコルビン酸の水性溶液単独ではあまり進行しない。

湿潤シリカゲル/アスコルビン酸を充填したカートリッジでは、毎分150mlの流量で、12日間に渡り停止せずに、空気中の1000ppmのNO₂をNOに定量的に変換することが可能であった。毎分わずか数mlから毎分およそ5,000mlの流量まで、毎分およそ80,000mlの流量までの範囲の、幅広い流量及びNO₂濃度での試験に成功した。該反応はまた、ビタミンEの異形（例えば、αトコフェロール及びγトコフェロール）など、他の一般的な酸化防止剤を使用しても進行する。

上記の様々な実施態様は例証のみの目的で提供され、請求項に係る発明を限定すると解釈されるべきではない。当業者には、本明細書中に例示されかつ記載された例示的実施態様及び適用に従うことなしに、及び下記の特許請求の範囲に記載される請求項に係る発明の真の精神及び範囲を逸脱することなしに、請求項に係る発明になされ得る様々な改良及び変更が容易に理解されるであろう。

Claims (6)

1. 一酸化窒素を患者に送達するためのシステムであって、
   空気又は酸素中に混合された二酸化窒素を含む第1のガス供給源；
   圧縮空気を供給する第2のガス供給源；
   該第1及び第2のガス供給源と連結したベンチレータ；
   該第1及び第2のガス供給源に接続された混合バルブであって、NO ₂ ガスに耐性のある該バルブ；
   第1の変換装置が、二酸化窒素を一酸化窒素に変換する、該ベンチレータに操作可能な状態で連結した1以上の変換装置；及び
   一酸化窒素を該患者に送達する、該変換装置に操作可能な状態で連結した患者用インターフェイス；を含む、前記一酸化窒素送達システム。
2. 前記ベンチレータと連通している、圧縮酸素を供給する第3のガス供給源を更に含む、請求項1記載のシステム。
3. 前記ベンチレータと前記1以上の変換装置との間に配置された加湿器を更に含む、請求項1記載のシステム。
4. 第1の変換装置と一体となっている加湿器を更に含む、請求項1記載のシステム。
5. 第2の変換装置と一体となっている加湿器を更に含む、請求項1記載のシステム。
6. 二酸化窒素を一酸化窒素に変換する第2の変換装置、及び該第2の変換装置と前記患者用インターフェイスとの間に配置された加湿器を更に含む、請求項1記載のシステム。

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