JP5685156B2 - 新規調製方法、塩、組成物及び使用 - Google Patents
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Description
n及びmのそれぞれは、独立して、0、1又は2であり;
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CO.O-、-NH-、-CONH-、-NHCONH-及び結合から選択され;
R1は、ビニル又はエチルであり;
R2は、1個又は2個の塩基性窒素原子を含み、環炭素原子を介して結合している単環式又は二環式の非芳香族基であり;
R3は、H又はOHであり;
又は
(IA)若しくは(IB)の14位の部分構造R2(CH2)mX(CH2)nCH2COOは、RaRbC=CHCOOで置き換えられており、その際、RaとRbの一方は水素であり且つ他方はR2であるか、又はRaとRbは一緒になってR2を形成している]
で表されるプレウロムチリン誘導体又はその製薬上許容される塩が記載されている。
mは、0、1又は2であり;
R1は、ビニル又はエチルであり;
R2は、1個又は2個の塩基性窒素原子を含み、環炭素原子を介して結合している、場合により置換されていてもよい単環式又は二環式の非芳香族基であり;
R3は、H又はOHである]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、式(IIA)又は式(IIB):
Yは、水素又はヒドロキシ保護基であり;
R1A及びR3Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR1及びR3であるか、又はR1及びR3に変換可能な基であり;
RLは、脱離基であるか、又はOH若しくはNH2である]
で表される化合物を、相間移動触媒系中で、式(III):
R2A-(CH2)m-SH (III)
[式中、
R2Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR2であるか、又はR2に変換可能な基であり;
mは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したとおりである]
で表されるチオール化合物と反応させること;
並びにその後、必要な場合又は望ましい場合には、
Yを水素に変換すること、
R1A基、R2A基又はR3A基をR1基、R2基又はR3基に変換すること、及び/又は
R1基、R2基又はR3基を別のR1基、R2基又はR3基に変換すること
を含む。
酸塩などを挙げることができる。
で表される化合物を、上記で定義した相間移動触媒系中で、上記で定義した式(III)[式中、R2Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR2である]で表される化合物と反応させた後、得られた生成物を酸で処理し、その後、必要な場合又は望ましい場合には、R1A基をR1基に変換し、及び/又はR1基を別のR1基に変換することにより、実施することができる。
R2A-(CH2)m-X (IV)
[式中、
R2Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR2であるか、又はR2に変換可能な基であり;
mは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したとおりであり、
Xは、直接的又は間接的にチオールに変換可能な官能基である]
で表される対応する化合物から、慣習的な官能基相互変換方法を用いてXをチオール基に変換することにより、容易に調製することができる。
(i) ATR(減衰全反射)で測定して、3234cm-1、1735cm-1及び1725cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル;
及び/又は
(ii) 125〜127℃の温度で開始する吸熱を示すDSC(示差走査熱量測定)プロフィール;
及び/又は
(iii) 約9.6、約12.8、約13.9及び約19.6にピークを有するXRPD(X線粉末回折)パターン;
を示すことを特徴とする、結晶質ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートを提供する。
(i) ATR(減衰全反射)で測定して、3470cm-1、1731cm-1及び1711cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル;
及び/又は
(ii) 168〜170℃の温度で開始する吸熱を示すDSC(示差走査熱量測定)プロフィール;
及び/又は
(iii) 約13.4、約14.4及び約20.7にピークを有するXRPD(X線粉末回折)パターン;
を示すことを特徴とする、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶質ヒドロスクシナート塩を提供する。
(i) ATR(減衰全反射)で測定して、3487cm-1、1731cm-1及び1710cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル;
及び/又は
(ii) 243〜245℃の温度で開始する吸熱を示すDSC(示差走査熱量測定)プロフィール;
及び/又は
(iii) 約13.5、約14.4及び約20.5にピークを有するXRPD(X線粉末回折)パターン;
を示すことを特徴とする、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶質ヒドロフマラート塩を提供する。
(i) ATR(減衰全反射)で測定して、3368cm-1、1729cm-1及び1709cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル;
及び/又は
(ii) 186〜188℃の温度で開始する吸熱を示すDSC(示差走査熱量測定)プロフィール;
及び/又は
(iii) 約13.5及び約20.7にピークを有するXRPD(X線粉末回折)パターン;
を示すことを特徴とする、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶質ヒドロマレアート塩を提供する。
(i) ATR(減衰全反射)で測定して、3394cm-1、1735cm-1及び1715cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル;
及び/又は
(ii) 122〜124℃の温度で開始する吸熱を示すDSC(示差走査熱量測定)プロフィール;
及び/又は
(iii) 約14.0、約16.2、約18.5及び約22.1にピークを有するXRPD(X線粉末回折)パターン;
を示すことを特徴とする、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶質トシラート塩を提供する。
(a) D90が15〜40μmである粒子形態にあるムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、
及び
(b) 軟膏基剤
を含んでいる、局所投与用医薬組成物を提供する。
(a) D90が15〜40μmである粒子形態にあるムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び
(b) 軟膏基剤
を混合することを含む。
固体生成物の赤外スペクトルは、Diamond/ZnSe Universal ATR Accessory が取り付けられている Perkin Elmer Spectrum One FT-IR 分光計を用いて、2cm-1の分解能で記録した。データは、1cm-1間隔でデジタル化した。
生成物のX線粉末ディフラクトグラムパターンは、Philips X'Pert Pro, Model PW3040/60 で、以下の取得条件を用いて記録した:管アノード:Cu, Kα1 及び Kα2 放射, 発生器電圧:40kV, 発生器電流:45 mA, 開始角:2.0度 2θ, 終了角:45.0度 2θ, ステップサイズ:0.02度 2θ , ステップ当たりの時間:4.0秒。
生成物のDSCサーモグラムは、TA Instruments Q1000 カロリメーターを用いて得た。サンプルをアルミニウム製天秤皿で秤量した。皿の蓋を上に置いて、皿を密封することなく軽くクリンプした。実験は、10℃/分の加熱速度で実施した。
実施例において、IUPACシステムにおいて系統的名称「(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-ジヒドロキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-トリシクロ[5.4.3.01,8]テトラデカン-9-オン」を有する化合物(a)は、慣用名「ムチリン」を用いて言及されており、また、ナンバリング方法は、H Berner、G Schulz 及び H Schneider (Tetrahedron, 1981, 37, 915-919)により記載されてものを用いている。
エタノール(4mL)中の22-デオキシ-22-スルファニルプレウロムチリン(米国特許第4130709号, 1978)(0.1g, 0.00025モル)をナトリウムメトキシド(0.014g, 0.0026モル)で処理し、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、エンド-3-メタンスルホニルオキシ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(エンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールとメタンスルホニルクロリドから調製したもの)(0.061g, 0.00028モル)をエタノール(1mL)に溶解させた溶液を添加した。68時間撹拌を継続した。次いで、さらに、エンド-3-メタンスルホニルオキシ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.061g, 0.00028モル)を添加し、さらに18時間撹拌を継続した。この混合物を、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水性炭酸カリウムで2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。クロロホルム/メタノール/35%アンモニア溶液(9:1:0:1)で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、0.035g(27%)の標題化合物を得た。これは、参考例(1)で記述した化合物と同一である。
特に別途示されていない限り、以下の実施例において、中間体及び最終化合物のそれぞれが、記載してある代替的な手順のいずれで調製してもよいことは理解されるであろう。
ステップ(1a): プレウロムチリン-22-メシラートの調製
プレウロムチリン(222.0g, 0.59mol)を、窒素下、ジクロロメタン(2.25L)に溶解させ、周囲温度で、トリエチルアミン(92mL, 66.45g、0.66mol)を15分間かけて添加した。そのトリエチルアミンを添加している間に僅かな発熱(16.5℃〜18.5℃)が観察された。30分間撹拌した後、その溶液を20分間かけて-15℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(52mL, 77.5g、0.68mol)をジクロロメタン(430mL)に溶解させた溶液を、-9℃〜15℃で、1.28時間かけて添加した。その混合物を、初期温度約-9℃の氷/塩浴内で撹拌した。その混合物を合計で1.5時間撹拌したが、その撹拌中に、該混合物の温度が1℃まで上昇した。温度を12℃未満に維持しながら、脱イオン水(1.15L)をゆっくりと添加した。その混合物を20分間撹拌し、相を分離させた。標題化合物(267.8g, 収率100%)を含んでいるジクロロメタン相(wt=3.70kg)をステップ(5a)で直接使用した。
ジクロロメタン(0.55L)中のプレウロムチリン(69.95g, 純度90%)及びトリエチルアミン(26mL, 18.33g)を-10℃に冷却した。ジクロロメタン(0.12L)中のメタンスルホニルクロリド(14.5mL, 20.87g)を、-5℃〜-10℃で、0.5時間かけて添加した。0.5時間経過した後、その混合物を15℃〜20℃に昇温させ、水(0.25L)を添加した。相を分離させ、水相をジクロロメタン(0.06L)でさらに抽出した。ジクロロメタン溶液を合して蒸留により濃縮して、0.5Lを回収した。プロパン-2-オール(0.3L)をゆっくりと添加しながら蒸留を継続し、さらに、0.3Lを回収して、溶液の温度が78℃に達した。温度を75℃〜80℃に維持しながら、n-ヘプタン(0.29L)をゆっくりと添加した。生成物が結晶化して、溶液が濁った。その混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。生成物を濾過し、冷却した2:1のn-ヘプタン/プロパン-2-オール(0.075L)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、標題化合物(75.33g, 95.6%)を得た。
メチルイソブチルケトン(0.21L)中のプレウロムチリン(20.1g)及びトリエチルアミン(6.86g)を-10℃に冷却した。メチルイソブチルケトン(0.04L)中のメタンスルホニルクロリド(7.91g)を、-5℃〜-10℃で添加した。1時間経過した後、水(0.12L)を添加し、その混合物を20℃〜22℃に昇温させた。相を分離させ、メチルイソブチルケトン相を、水(0.09L)及び10%ブライン(0.05L)で、順次洗浄した。そのメチルイソブチルケトン溶液を、減圧下で蒸留することにより濃縮して、57.4gの残渣が残った。残渣に、76℃〜78℃でヘプタン(0.06L)を添加して、標題化合物を結晶化させた。さらに、ヘプタン(0.04L)を添加し、得られた混合物を-5℃〜-8℃に冷却し、1時間撹拌した。標題化合物を濾過し、冷却したヘプタン/メチルイソブチルケトン(3:1, 0.028L)で洗浄し、40℃未満で乾燥させて、21.94g(収率90.5%)を得た。
ジクロロメタン(10L)中でトロピン(500g, 3.54mol)とトリエチルアミン(590mL, 430g, 4.25mol)を混合し、窒素流下、-5℃未満に冷却した。メタンスルホニルクロリド(329mL, 487g, 4.25mol)をジクロロメタン(2L)に溶解させた溶液を、-10.4℃〜-4.9℃で、4.33時間かけて添加した。その混合物を15分間撹拌し、冷浴を除去し、炭酸カリウム溶液(2.5L, GB98596-043))及び脱イオン水(1.25L)を添加した。その添加は4分間かけて行い、発熱して温度が2.8℃に上昇した。その混合物を15℃〜20℃に昇温させ、濾過し、相を分離させた。水相をジクロロメタン(2.5L)でさらに抽出した。合した有機相を大気圧下で加熱してジクロロメタンを留去した。1.75時間かけて10Lを回収し、42.8℃の基準温度及び42℃の気相温度に達した。ヘキサン(7.5L)を添加し、得られた混合物を(一晩)冷却した後、その混合物を濾過し、濾液を汚れていないフラスコに戻した。その溶液を大気圧下で再度加熱して蒸留した。7.5Lを回収し、基準温度及び気相温度が、それぞれ、60.5℃及び62℃になった。その混合物を、0℃〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。生成物を濾過し、ヘキサン(1.5L)で洗浄した。その生成物をデシケーター内で減圧下で乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサン又はジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて、結晶質の標題化合物を得た。これは、次いで、ステップ(3)で使用した。
ジクロロメタン(1L)中のトロピン(50g)とトリエチルアミン(60mL, 43.56g)を-10℃に冷却した。ジクロロメタン(0.2L)中のメタンスルホニルクロリド(36mL, 53.28g)を-5+/-2℃で1時間かけて添加した。0.5時間経過した後、炭酸カリウム(150g)を水(0.4L)に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を20℃に加熱した。相を分離し、水相をジクロロメタン(1×0.2L)でさらに抽出した。ジクロロメタン溶液を合して蒸留により濃縮し、1Lを回収した。n-ヘプタン(0.875L)を添加し、その混合物を0.5時間撹拌した。その溶液をデカントし、次いで、溶液の温度が63℃に達するまで610〜650mbarでの蒸留により濃縮した。その溶液を0℃に冷却したが、冷却している間に結晶化が起こった。その混合物を1時間撹拌した。濾過により生成物を単離し、洗浄し、30℃未満で乾燥させて、標題化合物(60.62g, 78.1%)を得た。
ジクロロメタン(0.5L)中のトロピン(50g)とジイソプロピルエチルアミン(48.05g)を-10℃に冷却した。ジクロロメタン(0.125L)中のメタンスルホニルクロリド(44.7g)を-5℃未満で0.75時間かけて添加した。0.5時間経過した後、炭酸カリウム(75g)を水(0.2L)に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を20℃に昇温させた。相を分離し、ジクロロメタン溶液を20℃未満で減圧下に蒸留することで濃縮し、残渣が残った。ジクロロメタン含有量は51%w/wであった。ヘプタン(0.05L)を添加し、その溶液を0℃に冷却して、標題化合物を結晶化させた。さらに、ヘプタン(0.45L)を添加し、その混合物を、ジクロロメタン含有量が8%w/wになるまで、減圧下(350mbar)、20℃〜25℃に維持した。その混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。濾過により生成物を単離し、洗浄し、30℃未満で乾燥させて、標題化合物(68.5g, 88.1%)を得た。
窒素下36℃でトルエン(1.25L)を撹拌し、それに、トロピン-3-メシラート(243.6g, 1.11mol)及びエチルキサントゲン酸ナトリウム(245.1g, 1.70mol)を添加した。その混合物を(30℃から)35℃〜37℃まで再加熱し、一晩(約18時間)維持した。油浴を除去し、水(500mL)を添加した。2時間撹拌した後、その混合物を濾過し、相を分離させた。トルエン相を脱イオン水(1×500mL, 1×300mL)で洗浄した。収率は、14.42%w/w溶液であることに基づいて、標準品に対するLC分析により、192.36g, 70.6%であることが分かった。その溶液は、4℃で保存した後、ステップ(4)で使用した。
窒素下でトルエン(0.075L)を撹拌し、それに、トロピン-3-メシラート(25g, 0.114mol)及びエチルキサントゲン酸ナトリウム(19.7g, 0.137mol)を添加した。その撹拌されている混合物を30℃で6時間維持した。水(0.05L)を添加し、15分間撹拌した後、相を分離させた。標題化合物を含んでいるトルエン相を、ステップ(4b)において、トロピン-3-チオールの調製に直接使用した。
キサンテートのトルエン溶液(ステップ(3a))を、水酸化ナトリウム(94.88g, 2.37mol)をエタノール(950mL)に溶解させた溶液と混合し、30分間にわたり、32℃〜33℃に加熱した。サンプルを、定期的に、LC及びLC/MSにより分析した。4時間経過した後、反応が完結したことが分かった(キサンテートの消失に関して)。その混合物を25℃に冷却し、12.8を超えていた初期pHを、2M HClを添加して、pH1未満に調節した。この1時間にわたる添加により、多少発熱した(24℃〜28℃)。相を分離し、水相(2.87L, 2.83kg)を減圧下に蒸留した(Buchi ロータリーエバポレータ)。浴温度35℃〜37℃でEdwards ポンプを用いて、1.4Lを除去した。残留した標題化合物の溶液は、4℃で保存した後、ステップ(5)で使用した。
キサンテートのトルエン溶液(ステップ(3b))及び水酸化ナトリウム(11.17g, 0.279mol)及びエタノール(0.05L)を30℃で6時間加熱した。その混合物を25℃に冷却し、4M HCl(必要とされた量 0.095L)を添加して、pHを1.5未満に調節した。相を分離し、水相を減圧下に蒸留して、容積を約0.09Lとした。残留した標題化合物の溶液は、4℃で保存した後、ステップ(5d)で使用した。
チオール(ステップ(4a))とメシラートのジクロロメタン溶液(ステップ(1a))とテトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド(10.59g, 38.1mmol)を、窒素下で混合した(混合後の温度は、15℃であった)。980mLの水酸化ナトリウム溶液(140gを1.75Lの水に入れて調製したもの)を添加して、pHを13.05に調節した。その1時間にわたる添加期間中、温度は15℃に維持した。その混合物を12℃〜15℃で撹拌した。40分間、1時間及び2時間経過した後、さらに水酸化ナトリウム溶液を添加して、pHを約12.7から13.05に調節した。2時間経過した後、LC分析により、0.6%(PAR)のメシラートが残留しているのが示された。その混合物を、さらに1.58時間撹拌し、相を分離し、ジクロロメタン溶液に水(2L)を添加した(得れらた水相のpHは11.75であった)。1M HCl(490mL)を添加して、pHを6.29に調節した。相を分離し、ジクロロメタン溶液を、2Lの飽和重炭酸ナトリウム溶液(200.gを2Lの脱イオン水にいれて調製したもの)と一緒に撹拌(15分間)することにより、洗浄した。分離後、ジクロロメタン溶液(2.88kg)を、Buchi ロータリーエバポレータ(浴温度 34℃〜36℃)を用いて濃縮し、307.26gの黄色の泡状の残渣が残った。
プレウロムチリン-22-メシラート(11g, 24.09mMol)と、MIBK(130mL)中のn-Bu4NHSO4(360.3mg, 1.3mMol)と、HCl中のトロピン-3-チオール(6.3%w/w, 73.9g, 約4.65g トロピン-3-チオール, 29.58mMol)を、窒素下、20℃〜22℃で混合した。撹拌下にあるその混合物のpH(約1)を、2M NaOH溶液(37mL)を約20分間かけて添加して、12.8に調節した。1時間経過した後、2M NaOH(1mL)を添加して、pHを12.4から12.8に再度調節した。反応は、完結するまで、クロマトグラフィーで追跡した。水相を分離し、破棄した。水(60mL)を添加し、2M HCl(9.5mL)を添加して、pHを(11.4から)、7.3〜7.5に調節した。水相を分離し、破棄した。水(60mL)を添加し、2M HCl(13mL)を添加して、pHを1.25に調節した。分離後、下にある水相のpHを、12mLの2M NaOHを用いて7.25に調節した。この時点で、混合物は濁り、結晶種の添加後、結晶化した。20分間撹拌した後、さらに、2M NaOHを添加してpHを9.5〜10に調節して、残りの生成物を沈澱させた。30分間撹拌した後、濾過により生成物を単離し、水(25mL)で洗浄し、乾燥させた(10.8g, 86.6重量%)。
プレウロムチリン-22-メシラート(40g)及び硫酸水素テトラ-ブチルアンモニウム(1.4g)を、20℃〜25℃で、メチル-イソ-ブチルケトン(200mL)に溶解させた。トロピン-3-チオール(塩酸塩)(20.36g @100%)を水溶液として加えた。4M 水酸化ナトリウム溶液(約100mL)を用いて、pHを13〜13.5に調節し、得られた混合物を、反応が完結するまで撹拌した。水相を破棄し、水(100mL)を添加した。4M 塩酸溶液(約11mL)を添加して、pHを8.3±0.2に調節した。水相を破棄し、さらに水(200mL)を添加し、4M 塩酸溶液(約25mL)を添加してpHを4未満に調節した。MIBK相を破棄し、4M 水酸化ナトリウムを添加して、水相のpHを7.5に調節した。ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶種(40mg)を添加し、得られた混合物を結晶化が起こるまで撹拌した(典型的には、30分未満)。さらに、4M 水酸化ナトリウム溶液(両方の調節で合計26mLを使用した)を1時間かけて添加した。そのスラリーを1時間撹拌した。生成物を単離し、水(80mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて(50℃)、44.83gのムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(アッセイの92.9%, プレウロムチリン-22-メシラートからの収率 92.0%)を得た。
プレウロムチリン-22-メシラート(50g)及び硫酸水素テトラ-ブチルアンモニウム(1.75g)を、20℃〜25℃で、メチル-イソ-ブチルケトン(250mL)に溶解させた。トロピン-3-チオール(塩酸塩)(28.65g @100%)(ステップ(4b)で調製したもの)を水溶液として加えた。5M 水酸化ナトリウム溶液(約95mL)を用いてpHを13〜13.5に調節し、得られた混合物を、反応が完結するまで撹拌した。5.5M 塩酸溶液(約24mL)を添加して、pHを8.3±0.2に調節した。水相を破棄し、さらに水(200mL)を添加した。5.5M 塩酸溶液(約25mL)を添加して、pHを4未満に調節した。MIBK相を破棄し、5M 水酸化ナトリウム(約6.5mL)を添加して、水相のpHを7.5に調節した。ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶種(50mg)を添加し、得られた混合物を結晶化が起こるまで撹拌した(典型的には、30分未満)。さらに、5M 水酸化ナトリウム溶液(約12.5mL)を、1時間かけて添加した。そのスラリーを1時間撹拌した。生成物を単離し、水(100mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて(40℃〜50℃)、標題化合物をアッセイに基づいて90〜95%の収率で得た。
酢酸エチル(2.5L)と濾過して脱イオン化した水(2L)の混合物を撹拌し、それに、ステップ(5a)で得た未精製生成物(626.54g)を懸濁させた。2M 塩酸(430mL)を添加して、pHを8.35から1.05に調節した。約15分間撹拌した後、相を分離した。酸性水相をさらに酢酸エチル(650mL)で洗浄した。分離後、水相をジクロロメタン(1.5L)及び重炭酸ナトリウム溶液(200gを2Lの脱イオン水に溶解させたもの)と一緒に15分間撹拌した。相を分離し、水相を、さらにジクロロメタン(1L)で抽出した。合したジクロロメタン抽出物をBuchi ロータリーエバポレータを用いて濃縮して(浴温度 40℃, Edwards ポンプ)、266.33gの残渣が残った。これを、60℃に加熱することにより2-プロパノール(900mL)に溶解させ、その溶液を濾過した。濾液を加熱還流し、脱イオン水(1.23L)を添加して、僅かに濁っている60℃の溶液を得た。これは、62℃まで再加熱することにより透明になった。その溶液を室温まで一晩冷却して、結晶質の生成物を得た。さらに、その混合物に、濾過して脱イオン化した水(200mL)をゆっくりと添加した。次いで、その混合物を5℃に冷却し、1.25時間撹拌した。生成物を濾過し、水/2-プロパノール(3:2)の冷混合物(250mL)で洗浄し、デシケーター内で高真空下に64時間乾燥させて、201.5g(プレウロムチリンから66.5%)の標題化合物を得た。
ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(10.5g)(ステップ(5b)、ステップ(5c)又はステップ(5d)と同様に調製したもの)を酢酸イソプロピル(41mL)中で80℃に加熱して(溶液は、55℃〜60℃で得られる)、濁った溶液を得た。その溶液を濾過し(約0.78gの固体を収集した)、50℃に冷却した。次いで、その溶液に結晶種を加え、47℃〜48℃に冷却した。溶液が濁り、結晶化が起こった。その溶液を0℃に冷却し、その温度を2時間維持した。生成物を濾過し、(1)冷酢酸イソプロピル(5mL)で洗浄し、(2)酢酸イソプロピル/ヘプタン(10mL)で洗浄し、(3)ヘプタン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(6.72g, 64%)。
ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(96.2g)(ステップ(5b)、ステップ(5c)又はステップ(5d)と同様に調製したもの)をプロパン-2-オール(335mL)中で溶液が得られるまで65℃〜70℃に加熱した。その溶液を濾過し、35℃〜38℃に冷却した。次いで、その溶液に結晶種を加え、35℃〜38℃で30分間撹拌して、結晶化させた。その溶液を、3時間にわたり、-5℃〜-10℃に冷却した。濾過により標題化合物を単離し、ヘプタン/プロパン-2-オール(2:1)及びヘプタンで順次洗浄し、減圧下、35℃〜40℃で乾燥させて、72g(75%)を得た。
ステップ(1): 未精製ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの調製
トロピン-3-メシラート(6.0kg)及びチオ酢酸カリウム(9.4kg)を、ピリジン(24.0kg)と水(1.2kg)の混合物中で、35℃〜40℃で37.75時間加熱した。その混合物を20℃〜25℃に冷却し、t-ブチルメチルエーテル(35.5kg)を添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌した。それを、洗浄液として加えたさらなるt-ブチルメチルエーテル(18.0kg)を用いて濾過した。水(50kg)を添加し、相を分離させた。水相をt-ブチルメチルエーテル(4×14.5kg)で洗浄し、有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液(14.5kg)で洗浄した。その有機溶液を蒸留により濃縮し、80Lの留出物を回収した。エタノール(35.5kg)を添加し、次いで、その混合物を8℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(2.2kg)を添加し、温度を20℃まで上昇させた。約0.5時間経過した後、プレウロムチリン-22-メシラート(4.3kg)を添加し、温度を24℃に調節した。0.5〜1.5時間経過した後、反応を完結させるために、プレウロムチリン-22-メシラート(典型的には、0.34kg)をさらに添加してもよい。その溶液を減圧下で蒸留することにより濃縮し、40Lの留出物を回収し、次いで、24℃に冷却した。ジクロロメタン(80.0kg)及び飽和塩化ナトリウム溶液(96.0kg)及び水(15.0kg)を添加した。分離後、水相をジクロロメタン(32.0kg)で洗浄した。合した有機相に水(25.0kg)を添加した。希塩酸(25L)を添加して、pHを5.68に調節した。分離後、有機相を、水(25.0kg)及び9%w/w重炭酸ナトリウム溶液(26.4kg)で洗浄した。有機相を減圧下で蒸留することにより濃縮し、50Lの留出物を回収した。エタノール(60.0kg)を添加し、蒸留を継続し、さらに55Lの留出物を回収した。水(22.0kg)を添加し、得られた混合物を4〜5時間撹拌して、生成物を結晶化させた。結晶化しなかった場合、その溶液をさらに濃縮して23Lの留出物を回収した。それを、22℃に冷却し、水(80.0kg)及び酢酸エチル(72.0kg)を添加した。さらに8℃に冷却した後、希塩酸(20L)を添加してpHを1.5に調節した。分離後、酸性相をさらなる酢酸エチル(36.0kg)で洗浄し、これは、破棄した。その酸性相にジクロロメタン(66.6kg)を添加し、約10%w/w重炭酸ナトリウム溶液(50.9kg)を添加してpHを7.26に調節した。水相をさらるジクロロメタン(33.3kg)で洗浄し、合したジクロロメタン溶液を減圧下に蒸留することにより濃縮して、55Lを回収した。エタノール(58.4kg)を添加し、蒸留を継続して、60Lの留出物を回収した。水(17.0kg)を5.58時間かけて添加したが、5時間後には結晶化が起こった。さらに水(14.0kg)を添加し、その混合物を10℃〜15℃で3.5時間撹拌した。生成物を単離し、洗浄し(水[5.0kg]とエタノール[4.0kg]の混合物)、乾燥させて、未精製ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(74.8%アッセイで3.1kg)を得た。
未精製ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(74.8%で3.1kg, 100%で2.3kg)をエタノール(10.0kg)に溶解させた。水(11.8kg)を0.8時間かけて添加したが、0.2時間後には結晶化が起こった。その混合物を12℃〜19℃で18時間撹拌した。生成物を単離し、水(12.0kg)とエタノール(6.4kg)の混合物で洗浄し、減圧下に乾燥させて、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(96.2%で1.6kg, 100%で1.5kg, トロピン-3-メシラートからの収率10.6%)を得た。
結晶質ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートについての赤外スペクトル、DSCサーモグラム及びXRPDパターンを記録した(図1〜図3)。
一般的方法
窒素下、18℃〜20℃で、酢酸エチル(1300mL)に、当該酸(約180mM)を懸濁させ、撹拌した。ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(88.6g, 171.11mM)を酢酸エチル(900mL)に溶解させて濾過した溶液を、18℃〜21℃で、4時間かけて添加した。得られた混合物を、さらに、周囲温度で19時間撹拌し、次いで、2℃〜5℃に冷却した。1時間経過した後、生成物を濾過し、冷酢酸エチル(175mL)で洗浄し、漏斗に注いでできるだけ脱水し、次いで、減圧下、45℃〜50℃で68時間乾燥させた。
上記で記載した「一般的方法」を用いて、窒素下、18℃〜20℃で、酢酸エチル(1300mL)に、コハク酸(21.24g, 179.86mM)を懸濁させ、撹拌した。ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(88.6g, 171.11 mM)を酢酸エチル(900mL)に溶解させ濾過した溶液を、18℃〜21℃で、4時間かけて添加した。得られた混合物を、さらに、周囲温度で19時間撹拌し、次いで、2℃〜5℃に冷却した。1時間経過した後、生成物を濾過し、冷酢酸エチル(175mL)で洗浄し、漏斗に注いでできるだけ脱水し、次いで、減圧下、45℃〜50℃で68時間乾燥させて、ヒドロスクシナート塩(103.5g, 95.1%)を得た。
上記で記載した「一般的方法」を用いて、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートのヒドロフマラート塩、ヒドロマレアート塩及びトシラート塩を調製した。
コハク酸(2.42g, 20.49mM)をイソプロパノール(25mL)中で加熱して、均質な溶液を得た(これは、52℃〜54℃で達成された)。ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート(14.4g, 20.08mM)も同様に、48℃〜50℃に加熱してイソプロパノール(83mL)に溶解させた。この溶液を、50℃〜52℃の温度を維持しながら、上記コハク酸溶液に20分間かけて添加した。55℃でさらに45分間撹拌した後、塩が結晶化した。その混合物を1.5時間にわたり0℃〜5℃に冷却し、さらに1.5時間撹拌した。生成物を濾過し、冷イソプロパノール(15mL)で洗浄し、風乾して、ヒドロスクシナート塩(11.9g, 93.26%)を得た。
当該塩の赤外スペクトル、DSCサーモグラム及びXRPDパターンを記録した(図4〜図15)。
実施例(1C)
ステップ(1): ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の製粉
目標の粒径を得るために、30PSI(207kPa)の粉砕圧で操作する4インチ(10.2cm)渦状空気ジェット式製粉機を用いた。ムチリン化合物は、1kg/時間の速度で該製粉機の中に給送した。
ペトロラタムを溶融させて、65℃±5℃とした。その溶融ペトロラタムに、高剪断下(4000rpm)、適切な粒径を有する薬物物質の粒子を均質に分散させた。その分散液を、低剪断下(1500rpm)、45℃±5℃に冷却した。次いで、その分散液を、混合することなく、25℃±5℃に冷却して、滑らかな軟膏を得た。製造規模は8.5kgであった。
ステップ(1): ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の製粉
目標の粒径を得るために、10PSIの粉砕圧と10PSIのベンチュリ圧で操作する対向空気ジェット式製粉機(opposed air jet mill)を用いた。ムチリン化合物は、10kg/時間の速度で、該製粉機に二重に通過させた。
45℃で開始するカウンタースイープ混合(countersweep mixing)(20rpm)を用いて、ペトロラタムを溶融させて、65℃〜70℃とした。その溶融ペトロラタムを均質化し、カウンタースイープ混合機(countersweep mixer)を停止させた。その溶融ペトロラタムに、高剪断下(1000rpm)、適切な粒径を有する薬物物質の粒子を均質に分散させた。カウンタースイープ混合機(20rpm)を再作動させて、上記分散液を30分間混合した。その分散液を、均質化(1000rpm)及びカウンタースイープ混合(20rpm)を実施しながら、50℃〜56℃に冷却した。その分散液を貯蔵タンク内に投入し、混合することなく、20℃〜30℃に冷却して、滑らかな軟膏を得た。製造規模は150kgであった。
ステップ(1): ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の製粉
14,000rpmで操作する、ピンを備えた高速衝撃式製粉機に二重に通過させることにより、ムチリン化合物の粒径を適切な粒径になるまで低減させた。製粉後、薬物物質を90μmスクリーンに通した。
ペトロラタムを、ドラム内で、誘導ドラム加熱炉を用いて予め溶融させた。その溶融ペトロラタムをプロセス容器内に移し、加熱及び撹拌(30rpm)を開始させた。温度が65℃〜70℃に達したとき、高剪断均質化(3000rpm)を開始させ、再循環ループを作動させた。5分間混合した後、再循環ループを閉鎖し、撹拌及び均質化を終了させた。低速(1500rpm)での均質化を開始させた。渦が形成された後、その溶融ペトロラタムに、適切な粒径を有する薬物粒子を均質に分散させた。そのバッチを、高剪断均質化(3000rpm)及び撹拌(30rpm)を行いながら、20〜30分間混合し、再循環ループを作動させた。次いで、生成物を冷却した。48℃〜50℃で、均質化速度を1500rpmに減じた。再循環ループ内に残っていた生成物は、容器内に戻した。再循環ループを閉鎖し、均質化を停止させた。生成物を34℃〜40℃に冷却し、30rpmでの撹拌を維持した。その分散液を、均質化下及び撹拌下にある円錐形の貯蔵容器の中に送出して、滑らかな軟膏を得た。製造規模は250kgであった。
Claims (9)
- 式(IA)又は式(IB):
[式中、
mは、0、1又は2であり;
R1は、ビニル又はエチルであり;
R2は、エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり;
R3は、Hである]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法であって、
式(IIA)又は式(IIB):
[式中、
Yは、水素又はヒドロキシ保護基であり;
R1A及びR3Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR1及びR3であり;
RLは、脱離基である]
で表される化合物を、相間移動触媒系中で、式(III):
R2A-(CH2)m-SH (III)
[式中、
R2Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR2であり;
mは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したとおりである]
で表されるチオール化合物と反応させること;
を含み、相間移動触媒が有機溶媒中の第四級アンモニウム塩である、前記方法。 - mが、0又は1である、請求項1に記載の方法。
- mが、0である、請求項1に記載の方法。
- R1及びR1Aがビニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- RLが、4-CH3C6H4SO2O(トシラート)、CH3SO2O(メシラート)、F3CSO2O、I、Br及びClから選択される脱離基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 相関移動触媒が、テトラ-メチルアンモニウムハロゲン化物、テトラ-メチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリ-エチルアンモニウムハロゲン化物、メチルトリ-エチルアンモニウム硫酸水素塩、メチルトリ-ブチルアンモニウムハロゲン化物、メチルトリ-ブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラ-ブチルアンモニウムハロゲン化物及びテトラ-ブチルアンモニウム硫酸水素塩からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 相関移動触媒が、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド又はテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項6に記載の方法。
- ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートを調製するための、請求項1に記載の方法。
- ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートを調製するための方法であって、相関移動触媒のテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素塩、4-メチル-2-ペンタノン及び水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-チオールをムチリン14-メタンスルホニルオキシアセテートと反応させるステップを含む、前記方法。
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