JP5675789B2 - 免疫接種のための発現ベクターとしての水疱性口内炎ウイルスの異なる複数の抗原型 - Google Patents
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Description
(1)VSVの2つの抗原型を利用することにより、このVSVをより効果的なワクチンベクターとすることができる。なぜならば、VSVの1つの抗原型(第1のワクチン)はVSVの他の抗原型(第2のワクチン)を中和することがなく、あるいは、このVSVの他の抗原型で感染された細胞を容易に死滅させることがないからである。
(2)VSVはヒトにおいて重大な病気を生じさせることはなく、感染する殆どの人は病気の動物を取扱う獣医師であるか、あるいはVSVについて従事している科学者である。従って、一般の人々での血清抗体陽性の割合は極めて低く、そのことがこのVSVを魅力的なワクチンベクターとさせている。
(3)VSVは感染した個人において自己制御的に複製するが、依然として強力な細胞および体液性免疫反応を誘起させる。
(4)VSVは培養において殆どの哺乳動物細胞において良好に複製し、高いウイルス力価(viral titer)を生じさせる。
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲に使用されている用語および表現の意味するところを説明する。別途断りのない限り、ここに記載した全ての技術的、科学的用語は、本発明に属する当業者により一般に理解されているものと同じ意味のものである。
ここに使用されている“MWT”および“M(WT)”の用語は野生型M遺伝子を有するVSVを指している。同じく使用されている“M51R”の用語は、位置51でアルギニンに変化したメチオニンを有するVSVInd中のM遺伝子を指している。同じく使用されている“M48R-M51R”の用語は、位置48および51でアルギニンに変化したメチオニンを有するVSVNJ中のM遺伝子を指している。
ここに使用されている“Ind-M(M51R)/NJ G”の用語は突然変異M遺伝子を有しVSV抗原型ニュージャージイ(VSVNJ)Gたんぱく質を発現するVSVIndを指している。同じく使用されている“Ind-M(WT)/NJ G”の用語は、野生型Mたんぱく質を有しVSVNJGたんぱく質を発現するVSVIndを指している。
ここに使用されている“rVSV”とは、組換え水疱性口内炎ウイルスを指すものである。
本発明は、被験者における免疫反応を誘起させたり、被験者における病原性感染を予防ないし治療するのに有用な免疫プラットホーム、免疫レジメンおよび薬剤を提供することを特徴とするものであり、ここで、これら免疫プラットホーム、免疫レジメンおよび薬剤は1つの抗原型の組換えVSVと、他の抗原型の組換えVSVとを具備してなる。本発明の以前において、他の研究者グループはプライムウイルスにより誘起された抗体によるブースターウイルスの中和を防止するため第2の免疫のためのVSVsに変換した表層糖タンパク(G)遺伝子を使用していた。しかし、本発明の以前においては、プライム・ブースト免疫機構又は療法においてrVSVの2つの異なる抗原型を使用する研究者グループは存在しなかった。
(a)1つの抗原型の組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)を含む1つのワクチン又は免疫抗原性組成物と、
(b)他の抗原型のrVSVを含む1つのワクチン又は免疫抗原性組成物と、
を有することを特徴とする。
(a)病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができる1つの抗原型のrVSVを含む1つのワクチン又は免疫抗原性組成物と、
(b)病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができる他の抗原型のrVSVを含む他のワクチン又は免疫抗原性組成物と、
を含むことを特徴とする。
本発明は更に上述のように、第1の抗原型のrVSVを含むワクチン又は免疫抗原性組成物および第2の抗原型のrVSVを含むワクチン又は免疫抗原性組成物を提供することを特徴とするものである。本発明のこれらワクチン又は免疫抗原性組成物は、相容性的形態でin vivoで被験者に投与するのに適している。此処で使用されている“相容性的形態でin vivoでの投与に適している”の表現は、如何なる毒性作用も治療的効果により打ち負かされるような投与されるべき物質の形態を意味している。このような物質は動物、被験者、好ましくはヒトに投与することができる。本発明のワクチンは凍結乾燥された調剤として提供することもできる。更に、本発明のワクチンは、輸送のため凍結することができる溶液として提供することもできる。更に、このワクチンはグリセロールのような適当な保存剤を含むもの、あるいは含まないものとして調剤することができる。所望に応じて(すなわち、ワクチン中のVSVにダメージを与えない)、これらワクチンは適当な希釈剤、佐剤及び/又はキャリアを含んでいてもよい。
本発明は更に、被験者に免疫反応を誘起させる方法、被験者の病原性感染を防止ないし治療するための方法を提供することを特徴とするものであって、その方法は、ワクチン又は免疫抗原性組成物の組合せの有効量を被験者に投与することからなる。
(a)第1のワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップであって、ここで該第1のワクチン又は免疫抗原性組成物が第1の抗原型のrVSVを含み、
(b)第2のワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量を哺乳動物に投与するステップであって、ここで該第2のワクチン又は免疫抗原性組成物が第2の抗原型のrVSVを含む、
ことからなることを特徴とする
以下の実施例は説明を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1−逆行遺伝学によるVSVの回収:
本発明者は逆行遺伝子システムによりcDNAから組換えVSVsを発生した。これはRoseおよびWertzにより別々に先に確立されている(非特許文献4,5)。バクテリオファージT7 RNAポリメラーゼ、すなわちBHK-T7細胞を発現するベビーハムスター腎臓細胞(Buchholz, U.J.ら,J Virol 73:251, 1999(非特許文献22))を、VSV、インディアナ抗原型又はニュージャージイ抗原型の全長ゲノムを符号化したDNAプラスミドおよびVSV N、PおよびL遺伝子を符号化したプラスミドを用いてトランスフェクトさせた。新規に発生させたウイルスを含む細胞培養基をトランスフェクションの48〜72時間後、この組換えVSVによる細胞病理学的作用の度合いに応じて採取した。図2はcDNAからVSVを回収するための逆行遺伝子システムを示している。
組換えVSVs(2つの抗原型、VSVIndおよびVSVNJ、M野生型およびM突然変異体のVSVsおよび切換えられたG遺伝子を有するVSVs)からのたんぱく質の発現を、VSVIndおよびVSVNJに対する抗体を使用したウェスタンブロット分析により検査した。VSVIndおよびVSVNJに対する我々の抗体はVSVの4つのたんぱく質(N,P,M,G)を検出した。図4は3つのたんぱく質帯域を示している。なぜならば、Nたんぱく質およびPたんぱく質は同じサイズのたんぱく質としてSDS−PAGEゲル上に移行するからである。
図5乃至8および表1を参照すると、本発明者の1つの目的が動物を免疫するためプライムおよびブーストレジメンを利用することであるから、本発明者はプライムおよびブースト免疫スキームのため、組換えVSV抗原型の最良なオーダを決定した。(1)2つの異なる抗原型(VSVInd又はVSVNJ)に基づくベクター、(2)代わりの抗原型のGたんぱく質を発現するVSVベクター、又は(3)細胞毒性野生型又は非細胞病理学的突然変異VSV Mたんぱく質での予防接種がVSV特異的CD8+T細胞の発生に如何なる優位性を提供するかについて研究した。表1は全ての可能な抗原型の組合せを示している。
これらの結果は、2回目の投与についてVSV抗原型を代替することは、VSV N特異的CD8+T細胞の発生のため、単一のVSV抗原型を3投与することよりもすぐれていることを示している。ここに示した結果から見て、VSV N特異的CD8+T細胞を誘起させるための手法は、VSVInd−突然変異体Mの第1の投与、次にVSVNJ−突然変異体Mの投与、最後にVSVInd−突然変異体Mの投与ということになる(図8A)。
(背景)
C型肝炎ウイルス(HCV)はヒトにおけるC型肝炎の原因となる物質である。C型肝炎の患者は世界中で約1億7千万人いると推測されている。世界の人口の約3%がこのウイルスにより慢性的に感染されている。米国においては、約3百万人がHCVで慢性的に感染されている。その感染の大多数は30乃至50歳の人々である。
図9ないし20を参照すると、VSV遺伝子間接合配列を導入するため、HCVコア、NS3、NS5A、およびNS5B遺伝子が最初にpBluescript II KSベクター(Stratagen)にクローン化された。これは上流遺伝子において転写末端が、又、VSVの下流遺伝子において転写再開が関与する。全長コアおよび4つのHCVコア遺伝子であって核局在化に関連しER膜に繋がった領域で欠失を伴ったものがpBluscript II KSベクターにクローン化された。全長NS3遺伝子が変性することなくpBluescript IIベクターにクローン化された。全長NS5AおよびNS5B並びにER膜繋留領域で欠失を伴ったNS5AおよびNS5BがpBluescript II KSベクターにクローン化された。各クローンにおける補正配列の確認後、全長NS5B以外のVSV遺伝子間接合配列を有するHCV遺伝子は制限酵素、Kpn1を用いて切断され、G遺伝子とL遺伝子との間でpVSVNJ-M(WT)およびpVSVNJ-M(M48R−M51R)にクローン化された。VSV遺伝子間接合配列を有するHCV遺伝子のカットPacIがpVSVInd-M(WT)およびpVSVInd-M(M51R)においてG遺伝子とL遺伝子との間のPacI部位にクローン化された。全長NS5BはSpeIを用いてpBluescript IIベクターから切断され、クレノウフラグメントで平滑末端として(blunt ended)、pVSVNJに繋がれた。このpVSVNJはKpn Iを用いて切断されクレノウフラグメントで平滑末端とされていた。NS5BのpVSVNJへの挿入はPacIでプラスミドを消化することにより確認された。なお、その部位はNS5Bクローンの両端に導入された。HCVコア遺伝子は、コア遺伝子内の1つの付加的Kpn I部位の存在のため、Kpn Iを用いて部分的に消化された。HCV遺伝子、コア、NS3、NS5A、およびNS5BをpVSVInd-M(WT)およびpVSVInd-M(M51R)にクローン化するため、pBluescript IIベクター内の同じクローンを制限酵素、PacIを用いて切断した。HCV遺伝子のpVSVsへの挿入はKpn I 又はPacIでプラスミドを消化することにより、並びにDNA配列により確認された。
図8Bを参照すると、まず、VSVInd-MM51R+HCV-Core△ERで接種され、ついでVSVNJ-MM48/51R+HCV-Core△ERで接種され、更に3週間後にVSVInd-MM51R+HCV-Core△ERの追加投与で接種されたマウスのコホート(n=2)に対し、HCV MHCクラスIペプチドを用いex vivoで刺激を与えたところ、CD8+T細胞の強力な再活性が認められた。この再活性はHCVペプチドに特異的であることが示された。なぜならば、VSVベクター単独で免疫化された対照マウスはHCVペプチドに特異的なCD8+T細胞を示さなかったからである(パネルの左側の1セットのバー)。2VSVヌクレオカプシド・エピトープに特異的なCD8+T細胞の再活性化を全てのマウスにおいてポジティブコントロールとして使用した。
Claims (26)
- プライム・ブースト免疫療法に使用される複合薬剤であって、該複合薬剤が、
a.全長組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)インディアナ(Indiana)抗原型(rVSV Ind )を含む1つのワクチン又は免疫抗原性組成物と、
b.全長rVSVニュージャージイ(New Jersey) 抗原型(rVSV NJ )を含む他のワクチン又は免疫抗原性組成物と、
を有してなり、
該rVSV Ind が、位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M51R置換)インディアナ抗原型Mたんぱく質を発現するものであり、該rVSV NJ が、位置48においてアルギニンに変化したメチオニンを有すると共に位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M48R−M51R置換)ニュージャージイ抗原型Mたんぱく質を発現する突然変異M遺伝子を含むことを特徴とするもの。
- 2つのrVSV抗原型が関連する1又はそれ以上のたんぱく質を発現可能であることを特徴とする請求項1に記載の複合薬剤。
- 2つのrVSV抗原型が1又はそれ以上のC型肝炎ウイルス(HCV)たんぱく質を発現可能であることを特徴とする請求項1に記載の複合薬剤。
- 前記rVSV Ind 抗原型を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物が、プライムワクチンとして使用され、前記rVSV NJ を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物がブーストワクチンとして使用されるものであることを特徴とする請求項1に記載の複合薬剤。
- 前記の双方のrVSV抗原型が、病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現可能であることを特徴とする請求項1に記載の複合薬剤。
- 前記病原体が、HCV、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ウエスト・ナイルウイルス、ハンタウイルス(Hantaviruses)、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、デング出血熱ウイルス、日本脳炎ウイルスおよびSARSコロナウイルスからなる群から選択されるものである請求項5に記載の複合薬剤。
- 前記ワクチン又は免疫抗原性組成物が更に、適当な希釈剤、佐剤、薬理学的に許容できるキャリア又はそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項1ないし6のいずれか1項に記載の複合薬剤。
- 前記病原体により生じた感染の予防又は治療に使用されることを目的とする請求項5に記載の複合薬剤。
- 前記HCVにより生じた感染の予防又は治療に使用されることを目的とする請求項3に記載の複合薬剤。
- 哺乳動物(但し、ヒトを除く、以下同様)においてVSVに対する免疫反応を誘起させる方法であって、
a.全長組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)インディアナ(Indiana)抗原型(rVSV Ind )を含むワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量を該哺乳動物に投与するステップと、
b.全長rVSVニュージャージイ(New Jersey) 抗原型(rVSV NJ )を含む他のワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量を該哺乳動物に投与するステップと、
を含み、
該rVSV Ind が、位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M51R置換)インディアナ抗原型Mたんぱく質を発現するものであり、該rVSV NJ が、位置48においてアルギニンに変化したメチオニンを有すると共に位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M48R−M51R置換)ニュージャージイ抗原型Mたんぱく質を発現する突然変異M遺伝子を含むことを特徴とする方法。
- 前記rVSV Ind 抗原型を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物をプライム用量として前記哺乳動物に投与し、前記rVSV NJ を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物がブースト用量として前記哺乳動物に使用されるものであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記rVSV Ind を含む前記ワクチン又は免疫抗原性組成物の少なくとも1用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む請求項11に記載の方法。
- 前記rVSV NJ 抗原型を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物をプライム用量として前記哺乳動物に投与し、前記rVSV Ind を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物がブースト用量として前記哺乳動物に使用されるものであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- ステップcとして、前記rVSV NJ を含むワクチン又は免疫抗原性組成物の少なくとも1用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む請求項13に記載の方法。
- 前記免疫反応が体液性及び/又は細胞質免疫反応を含むことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記rVSV Ind および前記rVSV NJ 抗原型が、細胞媒介及び/又は体液性免疫反応を誘起させる能力を有するウイルス様粒子を生産することができるものであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記rVSV Ind および前記rVSV NJ 抗原型が、外因性ウイルスの1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができるものであり、前記免疫反応が更に該1又はそれ以上の外因性ウイルスタンパク質に対する免疫反応を含み、該外因性ウイルスが、HCV、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ウエスト・ナイルウイルス、ハンタウイルス(Hantaviruses)、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、デング出血熱ウイルス、日本脳炎ウイルスおよびSARSコロナウイルスからなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記rVSV Ind および前記rVSV NJ 抗原型が、1又はそれ以上のHCVたんぱく質を発現することができるものであり、前記免疫反応が更に該1又はそれ以上のHCVたんぱく質に対する免疫反応を含むものであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 病原体に対する免疫反応を誘起させるのに有用な複合薬剤であって、該複合薬剤が、
a.病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができる全長組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)インディアナ抗原型(rVSV Ind )を含む1つのワクチン又は免疫抗原性組成物と、
b.病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができる全長rVSVニュージャージイ抗原型(rVSV NJ )を含む他のワクチン又は免疫抗原性組成物と、
を有してなり、
該rVSV Ind が、位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M51R置換)インディアナ抗原型Mたんぱく質を発現するものであり、該rVSV NJ が、位置48においてアルギニンに変化したメチオニンを有すると共に位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M48R−M51R置換)ニュージャージイ抗原型Mたんぱく質を発現する突然変異M遺伝子を含むことを特徴とするもの。
- 哺乳動物(但し、ヒトを除く、以下同様)において病原体による感染を予防又は治療する為の方法であって、
a.病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができる全長組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)インディアナ(Indiana)抗原型(rVSV Ind )を含む1つのワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量を該哺乳動物に投与するステップと、
b.病原体の1又はそれ以上のたんぱく質を発現することができる全長rVSVニュージャージイ(New Jersey) 抗原型(rVSV NJ )からなるワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量を該哺乳動物に投与するステップと、
を含み、
該rVSV Ind が、位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M51R置換)インディアナ抗原型Mたんぱく質を発現するものであり、該rVSV NJ が、位置48においてアルギニンに変化したメチオニンを有すると共に位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M48R−M51R置換)ニュージャージイ抗原型Mたんぱく質を発現する突然変異M遺伝子を含むことを特徴とする方法。
- 前記rVSV Ind 抗原型を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物をプライム用量として前記哺乳動物に投与し、前記rVSV NJ を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物がブースト用量として前記哺乳動物に使用されるものであることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記rVSV Ind を含む前記ワクチン又は免疫抗原性組成物の少なくとも1用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む請求項21に記載の方法。
- 前記rVSV NJ 抗原型を有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物をプライム用量として前記哺乳動物に投与し、前記rVSV Ind rを有する前記ワクチン又は免疫抗原性組成物がブースト用量として前記哺乳動物に投与されるものであることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- ステップcとして、前記rVSV NJ を含むワクチン又は免疫抗原性組成物の少なくとも1用量を前記哺乳動物に投与することを更に含む請求項23に記載の方法。
- (a)全長組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)インディアナ(Indiana)抗原型(rVSV Ind )を含むワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量の少なくとも1投与量と、(b)全長rVSVニュージャージイ(New Jersey) 抗原型(rVSV NJ )を含むワクチン又は免疫抗原性組成物の有効量の少なくとも1投与量とを含むキットであって、
該rVSV Ind が、位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M51R置換)インディアナ抗原型Mたんぱく質を発現するものであり、該rVSV NJ が、位置48においてアルギニンに変化したメチオニンを有すると共に位置51においてアルギニンに変化したメチオニンを有する(M48R−M51R置換)ニュージャージイ抗原型Mたんぱく質を発現する突然変異M遺伝子を含むことを特徴とするもの。
- 前記(a)および(b)が薬理学的に許容できるキャリア中に調剤されていることを特徴とする請求項25に記載のキット。
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