JP5665332B2 - 複合粒子の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、無機粒子が表面に被覆した熱可塑性樹脂からなる複合粒子の製造方法に関するものであり、特に、生体親和性、生体適合性を有し、かつ、生体組織に対する密着性又は接着性を有する、医療用材料として有用な複合粒子の製造方法に関する。

球形の高分子微粒子を製造する方法として、高分子を溶解した有機溶媒からなる液滴を水中に分散させ、該有機溶媒を揮発させる溶剤揮発法が広く一般的に知られている。例えば、特許文献１では、生体親和性、生体適合性、生体組織に対する密着性又は接着性を有するリン酸カルシウムからなるナノ粒子を表面に被覆した高分子微粒子が開示されており、有機溶媒による高分子溶液を水に分散させることによる高分子微粒子の製造方法が開示されている。しかしながら、高分子微粒子の細胞担体への利用を考えた場合、残存する有機溶剤の毒性等が問題となる。

これまでに、高分子微粒子の有機溶剤を使用しない製造方法についても提示されており、例えば、特許文献２及び３では、熱可塑性樹脂を該熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒と共に該熱可塑性樹脂の融点以上の温度に加熱して混合し、微粒子に分散させ、その後に該微粒子をその融点以下の温度に冷却する方法が開示されている。

しかしながら、特許文献２及び３のような、有機溶剤を使用しない高分子微粒子の製造方法では、分散媒中で、高分子微粒子を安定化させる目的として分子レベルの界面活性剤や分散安定剤が使用されており、これらの添加剤の配合により、得られる複合微粒子を医療材料に適用した場合に生じる生体への影響が懸念される。

そのため、生体親和性、生体適合性、生体組織に対する密着性又は接着性を有するリン酸カルシウム等の無機化合物からなるナノ粒子が表面に被覆した高分子微粒子の製造工程において、生体への影響が懸念されるような有機溶剤及び、分子レベルの界面活性剤や分散安定剤等の添加剤を使用せずに製造する方法が求められていた。

特開２００８-１５６２１３号公報 特開２００５−２００６６３号公報 特開２００８−２０９６２１号公報

本発明は、生体への影響が懸念されるような有機溶剤、及び分子レベルの界面活性剤や分散安定剤等の添加剤を使用せず、熱可塑性樹脂粒子の表面に無機粒子が吸着した球状の複合微粒子を製造する方法を提供することを目的とする。

このような問題を解決するために、鋭意検討した結果、熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の無機粒子を添加し、得られる混合物を前記熱可塑性樹脂の融点以上の温度に加熱して混合し、分散液中の複合粒子を冷却固化することによって、有機溶剤及び、分子レベルの界面活性剤や分散安定剤等の添加剤を使用せずに熱可塑性樹脂粒子の表面に無機粒子が吸着した複合粒子を製造することができるという知見を得た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

項１．熱可塑性樹脂粒子の表面に、無機粒子が吸着した複合粒子の製造方法であって、
（１）熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の無機粒子を添加する工程、
（２）工程（１）で得られる混合物を前記熱可塑性樹脂の融点以上の温度に加熱して混合し、熱可塑性樹脂粒子の表面に、無機粒子が吸着した複合粒子を含む分散液を形成する工程、及び
（３）工程（２）における複合粒子を含む分散液を冷却し、分散液中の複合粒子を固化する工程
を含む複合粒子の製造方法。

項２．工程（１）が、熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に少なくとも１種の無機粒子を分散させ、少なくとも１種の無機粒子を分散させた分散媒中に、さらに熱可塑性樹脂を添加する工程である項１に記載の複合粒子の製造方法。

項３．熱可塑性樹脂の融点が０〜３００℃である項１又は２に記載の複合粒子の製造方法。

項４．工程（３）における冷却温度が、熱可塑性樹脂の融点以下であって、分散媒の凝固点以上の温度である項１〜３のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項５．工程（３）における冷却温度が−１２０〜＋５０℃である項１〜４のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項６．熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒が水である項１〜５のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項７．分散媒が水を主成分とする混合分散媒である項１〜５のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項８．熱可塑性樹脂がポリエステルである項１〜７のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項９．熱可塑性樹脂がポリ-ε-カプロラクトン、ポリラクチド、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体、ラクチド-グリコリド共重合体、ポリグリコリド、グリコリド-ε-カプロラクトン共重合体及びポリジオキサノンよりなる群から選ばれる少なくとも１種の重合体である項１〜８のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項１０．無機粒子の平均粒子径が１０〜１０００ｎｍである項１〜９のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項１１．無機粒子がリン酸カルシウムである項１〜１０のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項１２．無機粒子がハイドロキシアパタイトである項１〜１１のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

項１３．該複合粒子の平均粒子径が０．０１〜２，０００μｍである項１〜１２のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

本発明は、熱可塑性樹脂粒子の表面に無機粒子が吸着した複合粒子の製造方法に関する。該製造方法は、（１）熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の無機粒子を添加する工程、（２）工程（１）で得られる分散液を前記熱可塑性樹脂の融点以上の温度に加熱して混合し、複合粒子を含む分散液を形成する工程、及び（３）工程（２）における複合粒子を含む分散液を冷却し、分散液中の複合粒子を固化する工程により製造される。

熱可塑性樹脂としては、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル等が挙げられるが、生体親和性や生体適合性において優れる点から、ポリエステルであることが好ましく、生体適合性に優れているという点から生分解性ポリマーが好ましく、具体的には脂肪族ポリエステルであることが好ましい。ポリエステルの具体例としては、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ラクチド-εカプロラクトン共重合体、ポリジオキサノン、グリコリド-トリメチレンカーボネート共重合体、ポリ−３−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、３−ヒドロキシ酪酸−３−ヒドロキシ吉草酸共重合体（ＰＨＢＶ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリεカプロラクトン（ＰＬＣ）、酢酸セルロース系（ＰＨ）重合体、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳｕ）、ポリエステルアミド、変性ポリエステル等が挙げられる。これらの中で、熱可塑性樹脂がポリεカプロラクトン、ポリラクチド、ラクチド-εカプロラクトン共重合体、及びラクチド-グリコリド共重合体よりなる群から選ばれる少なくとも１種の重合体であることが好ましい。

熱可塑性樹脂の融点は、本発明の製造方法により得られる複合粒子の使用目的に応じて適宜設定変更すればよいが、０℃以上が好ましく、２５℃以上がより好ましく、３７℃以上がさらに好ましく、６０℃以上が特に好ましい。また、熱可塑性樹脂の融点は、熱可塑性樹脂の分解温度よりも低いものであれば、特に限定されるものではなく、通常３００℃以下であればよい。なお、熱可塑性樹脂の融点とは、常圧での融点を意味する。

無機粒子に用いられる無機化合物としては、リン酸カルシウム、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、酸化鉄、酸化スズ、酸化亜鉛、金、銀、パラジウム、白金、カーボンブラック、炭酸カルシウム、クレイ（例えば、モンモリロナイト）、前記無機化合物の焼成体等が挙げられるが、これらの中で、生体組織に対する密着性や接着性を有する点、生体内での安全性、熱可塑性樹脂への吸着性において良好であるという観点から、リン酸カルシウムが好ましい。

リン酸カルシウムの具体例としては、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）、リン酸トリカルシウム（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ_３）_２）、フッ化アパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６Ｆ_２）、クロロアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６Ｃｌ_２）等が挙げられる。これらの中でも、生体適合性において優れている点、分散媒中で熱可塑性樹脂を良好に分散させることができるという点、生体内での安全性、熱可塑性樹脂への吸着性等の点からハイドロキシアパタイトが好ましく、また、耐熱性および化学的安定性等の観点から、ハイドロキシアパタイトの焼結体が好ましい。

無機粒子の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、原料となる無機化合物を湿式法、水熱法、熱分解法、ゾルゲル法、アルコキシド法等の製法により得られる。

無機粒子の平均粒子径としては、熱処理工程における熱可塑性樹脂の分散安定化、生体内での安全性において良好であるという点から、１０ｎｍ以上が好ましく、１５ｎｍ以上がより好ましく、２０ｎｍ以上がさらに好ましい。また、無機粒子の平均粒子径は、無機粒子の分散媒中での分散性において良好であるという点から、１０００ｎｍ以下が好ましく、８００ｎｍ以下がより好ましく、５００ｎｍ以下がさらに好ましい。

工程（１）における、熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の無機粒子を分散させる際の熱可塑性樹脂と無機粒子の添加の順番は、特に限定されるものではないが、熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に少なくとも１種の無機粒子を分散させ、少なくとも１種の無機粒子を分散させた分散媒中に、さらに熱可塑性樹脂を分散させることが、熱可塑性樹脂表面への無機粒子の吸着状態において優れる点で好ましい。

工程（１）において、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種類の無機粒子が分散した分散液を調製する際に、本願発明は、毒性を示す有機溶剤を含まず、また、生体への影響が懸念されるような、分子レベルの界面活性剤や分散安定剤を使用しないことを特徴とする。

工程（１）において分散媒として含有しない有機溶剤としては、例えば、モノクロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、テトラクロロメタン、トリフルオロ酢酸、１，１，１，３，３，３-ヘキサフルオロ-２-プロパノール等のハロゲン系炭化水素；アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン等が挙げられる。また、工程（１）において含有しない分子レベルの界面活性剤としては、例えば、ドデシル硫酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸塩、セチルトリメチルアンモニウム塩等が挙げられ、工程（１）において含有しない分散安定剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

工程（１）において使用される前記無機粒子が分散した該熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒の具体例としては、水、塩水溶液（例えば、食塩水）、ひまし油、植物油、オリーブオイル、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、プロパノール、プロピレングリコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘキサン、エチレングリコール、グリセロール等が挙げられるが、これらの中で、人体への安全性において優れるという観点から、水、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ペンタンが好ましい。また、熱可塑性樹脂の加水分解制御という観点から、分散媒として水を主成分として、エタノール、プロパノール等の低級アルコール；酢酸エチル等の溶剤を、少量配合した混合分散媒であってもよい。水を主成分とする混合分散媒とする場合における水以外の溶剤の含有割合としては、混合分散媒中、１〜５０重量％が好ましく、５〜４０重量％がより好ましく、１０〜３０重量％がさらに好ましい。

なお、例えば生分解性樹脂等の加水分解するポリマーを用いる場合には、後述する工程（２）の加熱処理により生分解性樹脂等の加水分解が早く進行するため、加水分解を起こさない分散媒を適宜用いることが好ましい。

工程（１）において、前記分散媒に分散される無機粒子の含有割合は、熱処理工程における熱可塑性樹脂の分散安定化において良好であるという点から、分散液中、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、１重量％以上がさらに好ましい。また、前記分散媒に分散される無機粒子の含有割合は、無機粒子の分散媒中での分散性において良好であるという点から、分散液中、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらに好ましい。

工程（１）において、前記分散媒に分散される熱可塑性樹脂の含有割合は、熱可塑性樹脂の種類によって適宜変更されるが、例えば、生産性（生産効率、生産コスト等）において良好であるという点から、分散液中、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．２重量％以上がさらに好ましい。また、前記分散媒に分散される熱可塑性樹脂の含有割合は、熱処理工程における熱可塑性樹脂の分散安定化において良好であるという点から。分散液中、７０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらに好ましい。

工程（１）における分散液に含有する無機粒子及び熱可塑性樹脂について、無機粒子の添加量は、熱処理工程における熱可塑性樹脂の分散安定化において良好であるという点から、熱可塑性樹脂１００重量部に対して、０．００１重量部以上が好ましく、０．０１重量部以上がより好ましく、０．１重量部以上がさらに好ましい。また、無機粒子の添加量は、生産性において良好であるという点から、熱可塑性樹脂１００重量部に対して、３０重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらに好ましい。

工程（２）において、工程（１）で得られた混合物を、前記熱可塑性樹脂の融点以上の温度に加熱して混合する。前記加熱混合により、熱可塑性樹脂の微粒子が形成されるとともに、該微粒子の表面に無機粒子が吸着する。加熱処理の際に融点以上にして流動性が出るような温度であれば、適用することができ、処理温度が融点以上であって、かつ、分解点以下に設定することが必要となる。また、例えば生分解性樹脂等の加水分解するポリマーを適用する場合には、特に高温で加水分解が早く進行するため、加水分解を起こさない温度で処理する必要がある。そのような加熱温度の具体例としては、熱可塑性樹脂の融点をＴｍとした場合、Ｔｍ＋０〜１００℃が好ましく、Ｔｍ＋０〜５０℃がより好ましく、Ｔｍ＋１０〜５０℃がさらに好ましい。特に加熱温度を熱可塑性樹脂の融点よりも１０℃以上高く設定することにより、短時間で熱可塑性樹脂の微粒子が得られるという効果が得られる。

なお、加熱温度が分散媒の沸点よりも高い場合には、例えば、耐圧容器を用いて高圧条件下で加熱する等により加熱することが可能である。

撹拌方法としては、回転式撹拌機、振動式撹拌機、マグネティックスターラー、超音波照射、ローラーミル、ボールミル、コロイドミル等が挙げられる。

工程（２）における加熱混合時間としては、熱可塑性樹脂の微粒化において良好となる点から、１０分以上が好ましく、２０分以上がより好ましく、３０分以上がさらに好ましい。加熱混合時間は、生産性および熱可塑性樹脂の変性（加水分解）の抑制において良好となる点から、１０時間以下が好ましく、５時間以下がより好ましく、１時間以下がさらに好ましい。

工程（３）における冷却温度は、熱可塑性樹脂の融点以下であって、分散媒以上の温度であることが好ましく、また、熱可塑性樹脂の融点をＴｍとした場合、Ｔｍ−０〜−５０℃程度がより好ましい。

また、工程（３）における冷却する際の冷却温度は、生産性において良好であるという点から、工程（１）において使用される前記無機粒子が分散した該熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒の融点をＴｍ_{（ｄｉｓｐ．)}とした場合、Ｔｍ_{（ｄｉｓｐ．)}−５０℃以下が好ましく、Ｔｍ_{（ｄｉｓｐ．)}−４０℃以下がより好ましく、Ｔｍ_{（ｄｉｓｐ．)}−３０℃以下がさらに好ましい。

工程（３）における冷却温度の具体例としては、−１２０〜＋５０℃が好ましい。

工程（３）における冷却における冷却速度は、１〜２０℃／分が好ましく、１〜１０℃／分がより好ましく、１〜５℃／分がさらに好ましい。冷却速度１℃／分以上とすることによって、生産性が向上するという効果が得られ、また、冷却速度２０℃／分以下とすることによって、冷却時において容器内の液体／気体間の温度差を小さくすることで突沸を防止するという効果が得られる。

工程（３）における冷却する際の冷却時間は、冷却において良好であるという点から、３０分以上が好ましく、４５分以上がより好ましく、１時間以上がさらに好ましい。また、冷却時間は、生産性において良好であるという点から、２４時間以下が好ましく、１２時間以下がより好ましく、６時間以下がさらに好ましい。

工程（３）における冷却方法としては、例えば、自然冷却、送風、液冷（水冷、油冷）等が挙げられる。

本発明の製造方法により得られる複合粒子は、球状の微粒子となる。本発明の製造方法により得られる複合粒子の平均粒子径は、０．０１〜２，０００μｍであることが好ましく、１〜２，０００μｍであることがより好ましく、１０〜１，５００μｍであることがさらに好ましい。複合粒子の平均粒子径を０．０１μｍ以上とすることによって、生体材料として用いた場合に細胞による貪食が回避できるという効果が期待でき、一方、複合粒子の平均粒子径を２，０００μｍ以下とすることによって、充填剤として用いた場合により密に充填できるという効果が期待できる。なお、平均粒子径については、円相当径をもって表すことができる。

本発明の製造方法により得られる複合粒子の形状は、円形度を測定することにより評価される。円形度は、｛４π×投影面積／（周囲の長さの二乗）｝で表される値であり、１に近づくほど複合粒子が真球に近いことを意味し、球状の微粒子が得られていることを意味する。円形度は、０．７０〜１が好ましく、０．７５〜１がより好ましい。

本発明の製造方法により得られる複合粒子は、医用材料として好適に適用することができ、具体的には、細胞培養材料、骨充填剤、軟組織充填剤、細胞担持材料（細胞のキャリア）等の用途として適用することが可能となる。

本発明の製造方法は、製造工程において毒性を示す有機溶剤を含まず、また、生体への影響が懸念されるような、分子レベルの界面活性剤や分散安定剤を使用しないため、生体に適合させるような無機粒子が吸着した熱可塑性樹脂の球状微粒子を製造することが可能となる。そのため、安全性の高い医用材料への応用が期待できる。

実施例１で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子を倍率２００倍で測定した走査型電子顕微鏡写真である。 実施例１で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子を倍率３０，０００倍で測定した走査型電子顕微鏡写真である。 実施例２で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子を倍率２０倍で測定した走査型電子顕微鏡写真である。 実施例２で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子を倍率３０，０００倍で測定した走査型電子顕微鏡写真である。 比較例１で製造したポリεカプロラクトン共重合体の外観写真である。 実施例３で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子の外観写真である。 実施例４で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子の外観写真である。 比較例２で製造した未処理のポリεカプロラクトン粒子の外観写真である。 比較例３で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子の外観写真である。 比較例４で製造したハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子の外観写真である。 実施例３、４及び比較例２〜４で得られたハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子を製造する際の処理温度に対する円相当径をプロットしたグラフである。 実施例３、４及び比較例２〜４で得られたハイドロキシアパタイト複合化ポリεカプロラクトン粒子を製造する際の処理温度に対する円形度をプロットしたグラフである。

[実施例]
以下に実施例及び比較例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。
実施例１
１．低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子の調製
球状の形態を有するハイドロキシアパタイトナノ粒子を以下に示す湿式法で合成した。なお、Ｃａ（ＮＯ_３）_２４Ｈ_２Ｏ、及び（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４はナカライテスク（株）製のものを用い、２５％アンモニア水は和光純薬工業（株）製のものを用い、純水としてＭｉｌｌｉ-Ｑ ｗａｔｅｒを使用した。

まず、アンモニア水でｐＨを１２に調整したＣａ（ＮＯ_３）_２水溶液（４２ｍＮ，８００ｍＬ）を、冷却管及び半月状攪拌翼を接続した１Ｌフラスコに注ぎ入れ、室温に保った。このフラスコにアンモニア水でｐＨを１２に調整した（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４水溶液（１００ｍＮ，２００ｍＬ）を室温にて添加し、１０時間反応させた。次に、得られた反応物を遠心分離により分離洗浄することにより、低結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子を得た。得られた低結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子を走査型電子顕微鏡にて観察して粒子径を測定した結果、同粒子径は４０ｎｍであった。なお、走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名ＪＳＭ-６３０１Ｆを用いて、倍率９０，０００倍で観察を行った。

２．複合粒子の調製（低融点ポリマー）
前記「１．低結晶性ハイドロキシアパタイト粒子の調製」によって得られた低結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子０．０１ｇを含む水２５ｍＬを超音波バス中に１５分浸漬することで低結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子水分散体を調製した。

融点が約６０℃であるポリεカプロラクトン（和光純薬工業（株）製；平均分子量＝１０，０００ｇ／ｍｏｌ）０．１２５ｇを前記の低結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子水分散体２５ｍＬを含むガラス瓶へ加えて、８０℃において４時間混合した。その後、８０℃においてホモジナイザー（ＩＫＡ製Ｔ１０ ｂａｓｉｃ ＵＬＴＲＡ-ＴＵＲＲＡＸ；２０５００ｒｐｍ）を用いて１分間混合した後、空冷にて室温まで冷却した。

得られた複合粒子の走査型電子顕微鏡写真を図１及び図２に示す。平均粒子径は３５μｍであり、その表面の一部にハイドロキシアパタイトナノ粒子が複合化されていることが確認できた。なお、走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名ＪＳＭ-６３０１Ｆを用いて、倍率２００倍（図１）又は３０，０００倍（図２）で観察を行った。

実施例２
１．高結晶性ハイドロキシアパタイト粒子
高結晶性ハイドロキシアパタイト粒子として、（株）ソフセラ製のｎａｎｏ−ＳＨＡｐ ＭＨＳ−００４０５（平均粒子径３５〜５０ｎｍ）を用いた。

２．複合粒子の製造（高融点ポリマー）
前記、高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子０．２ｇを水１００ｍＬに加えて、超音波バス中に１５分浸漬することで高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子水分散体を調製した。

融点が約１３６℃であるラクチド−εカプロラクトン共重合体（ラクチド／εカプロラクトン＝５０／５０（モル比）；重量平均分子量＝２８０，０００）及び前記の高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子水分散体１００ｍＬを耐圧容器に加え、同耐圧容器を１８０℃のオイルバス中に浸漬し、耐圧容器中の内容物を２時間撹拌した。その後、耐圧容器をオイルバスから取り出し、４時間空冷にて室温まで冷却した。なお、耐圧容器として耐圧硝子工業（株）製ＴＰＲ-１型ポータブルリアクターを使用し、回転数８３０ｒｐｍにて撹拌を行った。

得られた複合粒子の走査型電子顕微鏡写真を図３及び図４に示す。平均粒子径は８６０μｍであり、その表面にハイドロキシアパタイトナノ粒子が均一に複合化されていることが確認できた。なお、走査型電子顕微鏡は、日本電子株式会社製、モデル名ＪＳＭ-６３０１Ｆを用いて、倍率２０倍（図３）又は３０，０００倍（図４）で観察を行った。

比較例１
融点が約１３６℃であるラクチド−εカプロラクトン共重合体（ラクチド／εカプロラクトン＝５０／５０（モル比）；重量平均分子量＝２８０，０００）及び純水１５０ｍＬを耐圧容器に加え、同耐圧容器を１８０℃のオイルバス中に浸漬し、耐圧容器中の内容物を１時間撹拌した。その後、耐圧容器をオイルバスから取り出し、１時間空冷した。なお、耐圧容器として耐圧硝子工業（株）製ＴＰＲ-１型ポータブルリアクターを使用し、回転数８３０ｒｐｍにて撹拌を行った。

前記処理後に得られたものの外観写真を図５に示す。ラクチド-εカプロラクトン共重合体は融着しており、微粒子は得られなかった。

実施例３
１．高結晶性ハイドロキシアパタイト粒子
実施例２と同様に、高結晶性ハイドロキシアパタイト粒子として、（株）ソフセラ製ｎａｎｏ−ＨＳＡｐ ＭＨＳ−００４０５（平均粒子径３５〜５０ｎｍ）を用いた。

２．複合粒子の製造（高融点ポリマー）
前記、高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子０．１ｇを水１５０ｍＬに加えて、超音波バス中に１５分浸漬することで高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子水分散体を調製した。

融点が約１３６℃であるラクチド-εカプロラクトン共重合体（ラクチド／εカプロラクトン＝５０／５０（モル比）；重量平均分子量＝２８０，０００）及び前記の高結晶性ハイドロキシアパタイトナノ粒子水分散体１５０ｍＬを耐圧容器に加え、同耐圧容器を１５０℃のオイルバス中に浸漬し、耐圧容器中の内容物を１時間撹拌した。その後、耐圧容器をオイルバスから取り出し、１時間空冷した。なお、耐圧容器として耐圧硝子工業（株）製ＴＰＲ-１型ポータブルリアクターを使用し、回転数８３０ｒｐｍにて撹拌を行った。

前記処理後に得られた粉体の外観写真を図６に示す。また、同写真をもとに、画像解析ソフト（ＩｍａｇｅＪ；ＮＩＨ開発フリーウェア）を用いて計測した粉体の円相当径を図１１及び円形度を図１２に示す。なお、円相当径は、粒子の投影面積と同じ面積をもつ円の直径であり、円形度は、｛４π×投影面積／（周囲の長さの二乗）｝で表される値である。

図１１及び図１２より、ラクチド-εカプロラクトン共重合体の融点以上の温度である１５０℃の処理を施すことにより、円相当径が１８７０μｍとなり、円形度は、０．７９となった。円形度が１に近づいたことから、得られた複合粒子は、微粒子化していることが確認できた。

実施例４
実施例３の「２．複合粒子の製造」において、オイルバスの温度を１８０℃に代えた以外は、実施例３と同様の方法によって複合粒子を製造した。得られた複合粒子について、実施例３と同様の方法にて、外観、円相当径及び円形度を測定し評価した。得られた粉体の外観写真を図７に、円相当径の結果を図１１に、円形度の結果を図１２に示す。

図１１及び１２より、実施例３と同様、ラクチド-εカプロラクトン共重合体の融点以上の温度である１８０℃の処理を施すことにより、円相当径が１４１０μｍとなり、円形度は、０．８６となった。円形度が１に近づいたことから、得られた複合粒子は、微粒子化していることが確認できた。
比較例２
ラクチド-εカプロラクトン共重合体（ラクチド／εカプロラクトン＝５０／５０（モル比）；重量平均分子量＝２８０，０００）をそのまま、実施例３と同様の方法にて、外観、円相当径及び円形度を測定し評価した。得られた粉体の外観写真を図８に、円相当径の結果を図１１に、円形度の結果を図１２に示す。

比較例３
実施例３の「２．複合粒子の製造」において、オイルバスの温度を１００℃に代えた以外は、実施例３と同様の方法によって複合粒子を製造した。得られた複合粒子について、実施例３と同様の方法にて、外観、円相当径及び円形度を測定し、評価した。得られた粉体の外観写真を図９に、円相当径の結果を図１１に、円形度の結果を図１２に示す。

図１１及び図１２より、ラクチド-εカプロラクトン共重合体の融点未満の温度である１００℃の処理を施した場合、円相当径及び円形度は未処理粉体とほぼ同じ値であり、微粒子化しなかったことがわかる。

比較例４
実施例３の「２．複合粒子の製造」において、オイルバスの温度を１３０℃に代えた以外は、実施例３と同様の方法によって複合粒子を製造した。得られた複合粒子について、実施例３と同様の方法にて、外観、円相当径及び円形度を測定し、評価した。得られた粉体の外観写真を図１０に、円相当径の結果を図１１に、円形度の結果を図１２に示す。

図１１及び図１２より、ラクチド-εカプロラクトン共重合体の融点未満の温度である１３０℃の処理を施した場合、比較例２と同様、円相当径及び円形度は未処理粉体とほぼ同じ値であり、微粒子化しなかったことがわかる。

Claims (12)

1. 熱可塑性樹脂粒子の表面に、無機粒子が吸着した複合粒子の製造方法であって、
   （１）熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に、熱可塑性樹脂及び少なくとも１種の無機粒子を添加する工程、
   （２）工程（１）で得られる混合物を前記熱可塑性樹脂の融点以上の温度に加熱して混合し、熱可塑性樹脂粒子の表面に、無機粒子が吸着した複合粒子を含む分散液を形成する工程、及び
   （３）工程（２）における複合粒子を含む分散液を冷却し、分散液中の複合粒子を固化する工程
   を含み、
   熱可塑性樹脂がポリエステルであり、
   無機粒子がリン酸カルシウムであり、
   熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒が水、又は水を主成分とする混合分散媒である
   複合粒子の製造方法。
2. 工程（１）が、熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒中に少なくとも１種の無機粒子を分散させ、少なくとも１種の無機粒子を分散させた分散媒中に、さらに熱可塑性樹脂を添加する工程である請求項１に記載の複合粒子の製造方法。
3. 熱可塑性樹脂の融点が０〜３００℃である請求項１又は２に記載の複合粒子の製造方法。
4. 工程（３）における冷却温度が、熱可塑性樹脂の融点以下であって、分散媒の凝固点以上の温度である請求項１〜３のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
5. 工程（３）における冷却温度が−１２０〜＋５０℃である請求項１〜４のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
6. 熱可塑性樹脂と相溶性のない分散媒が水である請求項１〜５のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
7. 分散媒が水を主成分とする混合分散媒である請求項１〜５のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
8. 熱可塑性樹脂がポリ-ε-カプロラクトン、ポリラクチド、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体、ラクチド-グリコリド共重合体、ポリグリコリド、グリコリド-ε-カプロラクトン共重合体及びポリジオキサノンよりなる群から選ばれる少なくとも１種の重合体である請求項１〜７のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
9. 無機粒子の平均粒子径が１０〜１０００ｎｍである請求項１〜８のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
10. 無機粒子がハイドロキシアパタイトである請求項１〜９のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
11. 該複合粒子の平均粒子径が０．０１〜２，０００μｍである請求項１〜１０のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。
12. 工程（１）で得られる混合物中に生態への影響が懸念される有機溶剤を含まず、工程（１）において界面活性剤及び分散安定剤を使用しない請求項１〜１１のいずれかに記載の複合粒子の製造方法。

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