JP5603593B2 - 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン - Google Patents
癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5603593B2 JP5603593B2 JP2009279362A JP2009279362A JP5603593B2 JP 5603593 B2 JP5603593 B2 JP 5603593B2 JP 2009279362 A JP2009279362 A JP 2009279362A JP 2009279362 A JP2009279362 A JP 2009279362A JP 5603593 B2 JP5603593 B2 JP 5603593B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- mer1
- hours
- arsenic
- leukemia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JGDXFQORBMPJGR-YUMQZZPRSA-N (2S)-2-amino-5-[[(2R)-1-(carboxymethylamino)-3-(dimethylarsinothio)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS[As](C)C)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O JGDXFQORBMPJGR-YUMQZZPRSA-N 0.000 title description 67
- 108700041071 darinaparsin Proteins 0.000 title description 67
- IXIKZSYWGFDQQV-UHFFFAOYSA-N C[As](C)[S+]=C(CCC([O-])=O)O Chemical compound C[As](C)[S+]=C(CCC([O-])=O)O IXIKZSYWGFDQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 5
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 76
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 57
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 278
- 101100076570 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MER1 gene Proteins 0.000 description 89
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 55
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 52
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 101100364835 Homo sapiens SALL1 gene Proteins 0.000 description 34
- 101150049532 SAL1 gene Proteins 0.000 description 34
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 34
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 29
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 29
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 22
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 18
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 102100026375 Protein PML Human genes 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 15
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 11
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 8
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 8
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 8
- -1 inorganic compound arsenic trioxide Chemical class 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 7
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 6
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 6
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 108010079362 Core Binding Factor Alpha 3 Subunit Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 5
- 102100025369 Runt-related transcription factor 3 Human genes 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 201000001117 malignant triton tumor Diseases 0.000 description 5
- IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M mitoTracker Red Chemical compound [Cl-].C1=CC(CCl)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010086786 HLA-DQA1 antigen Proteins 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N dimethylarsinic acid Chemical compound C[As](C)(O)=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000164 trypan blue assay Toxicity 0.000 description 4
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 101000797612 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 3 Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 3
- 101000857682 Homo sapiens Runt-related transcription factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100025368 Runt-related transcription factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- DXCZGVVDXIPLCQ-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)arsane Chemical compound C[As](C)Cl DXCZGVVDXIPLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 231100000492 no effect concentration Toxicity 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 0 C1C2C1CC(C1)C1*2 Chemical compound C1C2C1CC(C1)C1*2 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229950004243 cacodylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- VDEGQTCMQUFPFH-UHFFFAOYSA-N hydroxy-dimethyl-arsine Natural products C[As](C)O VDEGQTCMQUFPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFTVAQUNDKGWDD-UHFFFAOYSA-M mitoTracker Green FM Chemical compound [Cl-].O1C2=CC=CC=C2N(C)C1=CC=CC(=[N+](C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C11)C=2C=CC(CCl)=CC=2)N1C1=CC=C(CCl)C=C1 IFTVAQUNDKGWDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000706 no observed effect level Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NLALYORXOGLYAQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S.OC(=O)C1=CC=CC=C1S NLALYORXOGLYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 208000008316 Arsenic Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- 101001034314 Homo sapiens Lactadherin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102100022427 Plasmalemma vesicle-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193105 Plasmalemma vesicle-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 101710145727 Viral Fc-gamma receptor-like protein UL119 Proteins 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000093 cytochemical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HBNBMOGARBJBHS-UHFFFAOYSA-N dimethylarsane Chemical compound C[AsH]C HBNBMOGARBJBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-N methylarsonic acid Chemical compound C[As](O)(O)=O QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000011499 palliative surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N plap Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005630 sialyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000783 smooth endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N thiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S)C(O)=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003868 tissue accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/66—Arsenic compounds
- C07F9/70—Organo-arsenic compounds
- C07F9/72—Aliphatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本出願は、2002年1月7日に出願された共に係属中の米国仮特許出願第60/346,492号について優先権を主張する。前記出願の全体の内容は、参照として本明細書に組み込むものとし、放棄はない。
本発明は一般的には抗癌療法の分野に関する。より詳細には、本発明は有機砒素化合物および白血病などの癌治療におけるその使用方法を提供する。
白血病の治療は進歩しているにもかかわらず、大人の白血病患者の多くは依然として病気の進行により死亡しており、2001年には推定31,500の新規症例、および21,500の死亡が予測されている。無機化合物である三酸化砒素が、最近、再発性または難治性の急性骨髄球性白血病(APL)患者の治療のために承認されており、他の白血病型に対する療法としての評価が行われている。しかしながら、毒性のためその使用は限られている。
本発明は当技術分野のこれらのおよび他の欠点を克服し、抗癌特性を有する有機砒素化合物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、以下の構造:
(式中、
R1およびR2は、独立して1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;
XはSまたはSeであり;
R3は-H、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH(CH2-CH3)-COOH、または-CH2-CH2-CH2-COOHであり;
nは0または1であり;
R4は-OH、-H、-CH3、またはグルタミン置換基であり;
R3、R4、C1およびC2はすべて、独立して芳香環部分または置換芳香環部分を含み;
R5は-OH、またはグリシン置換基である)
を備える抗癌活性を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは製剤を含む。
(式中、
R1およびR2は、独立して1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;
XはSまたはSeであり;
R3は-H、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH(CH2-CH3)-COOH、または-CH2-CH2-CH2-COOHであり;
nは0または1であり;
R4は-OH、-H、-CH3、またはグルタミン置換基であり;
R3、R4、C1およびC2はすべて、独立して芳香環部分または置換芳香環部分を含み;
R5は-OH、またはグリシン置換基である)
または、その薬学的に許容される塩を有する。
(式中、
R1およびR2は、独立して1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;
XはSまたはSeであり;
R3は-H、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH(CH2-CH3)-COOH、または-CH2-CH2-CH2-COOHであり;
nは0または1であり;
R4は-OH、-H、-CH3、またはグルタミン置換基であり;
R3、R4、C1およびC2はすべて、独立して芳香環部分または置換芳香環部分を含み;
R5は-OH、またはグリシン置換基である)
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩または製剤の治療的有効量を含む組成物を、患者に投与する段階を含む、癌患者を治療する方法を含む。治療上有効な量の化合物は0.1〜1000mg/kgもしくは1〜500mg/kg、または10〜100mg/kgとすることができる。
I.本発明
本発明は、三酸化砒素を用いる現在の治療と同様のまたはそれ以上の活性、およびより低い毒性を有する、癌治療用の多くの有機砒素化合物を提供することにより、当技術分野における欠点を克服する。より特定的には、本発明は、S-ジアルキルアルシノ-チオカルボン酸、例えば、S-ジメチルアルシノ-チオコハク酸およびS-ジメチルアルシノ-2-チオ安息香酸、ならびに癌治療におけるその使用方法を提供する。本発明はまた、S-ジメチルアルシノ-グルタチオンおよび癌治療におけるその使用方法を提供する。
20年前、多くの有機砒素剤(OA)誘導体が、この出願の共同発明者である、テキサスA&M大学のProf. Dr. Ralph A. Zingaroにより合成され、それらの物理化学特性が決定された(Chenら、1976;Rosenthalら、1980;Chenら、1980;Danielら、1978;Banksら、1979;これらの参考文献の全内容は参照として全体が本明細書に組み込まれる)。これらの化合物の1つが癌細胞に対しインビトロ活性を示した後、新規合成されたOAの多くが、その抗癌活性の評価のために国立健康研究所(NIH)に提出された。これらの化合物はP388リンパ性白血病細胞を有するマウスにおいてインビボで試験された。これらの化合物の活性は、表1に示されるように、異なる薬物で処理した(腹腔内、毎日、5日間)6匹のマウスの群、ならびに対照群の生存時間を記録することにより評価した。有意の活性に対するNIH基準は、%治療/対照(T/C)>125である。これは、薬物を受けた動物の群が対照群よりも少なくとも25%長く生存することを意味する。多くの化合物が著しい抗白血病活性を示し、いくつかが実のところ180の%T/Cに到達した。さらに、化合物は、200mg/kgの用量で使用すると毒性がなかった(三酸化砒素に対するLD50は10mg/kgである)。
(式中、
R1およびR2は、独立して1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチルまたはヒドロキシルエチル、および最も好ましくはメチルである)
の三価砒素を有する。XはSまたはSeであり、好ましくはSである。Qは有機官能基であり、通常生物化学起源のもので、例えば、糖、ペプチド、アミノ酸、またはステロイドである。しかしながら、Qはまた、非生物化学部分、例えばカルボン酸部分とすることができる。本発明の有機砒素剤はX由来の1個または2個の炭素原子により分離された少なくとも1つのカルボン酸基を有する。これらの化合物は、
(式中、
R1およびR2は前の構造と同じであり;
R3は-COOH、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH(CH2-CH3)-COOH、-CH2-CH2-CH2-COOH、またはR3はR4、C1およびC2を含む芳香環または置換芳香環を形成し;
nは0または1であり;
R4は-H、-CH3、または芳香環の一部である)
により記述されうる。芳香環の一部は、本明細書では、芳香環系内の2個またはそれ以上の他の原子に結合された1つの原子として規定される。
三酸化砒素の使用はその毒性により制限される。一方、OAはずっと毒性が低く、無機砒素をインビボでメチル化してOAとするのは無毒化反応であると考えられる程である。OAモノメチルアルシン酸およびジメチルアルシン酸は、無機砒素の主代謝産物である(Hughesら、1998)。三酸化砒素を含む無機砒素剤は、多くの器官系、例えば心臓血管系、消化管、腎臓、皮膚、神経系および血液に様々な影響を及ぼす。無機砒素剤は特に肝臓にとって毒性があり、浸潤、中心壊死および肝硬変を引き起こす(IARC、1980:ACGIH、1991;Belilesら、1994;Goyerら、1996)。現在では、無機砒素化合物がヒトにおいて皮膚および肺発癌物質である証拠が十分存在する(Goyerら、1996)。
本発明の有機砒素剤を使用して、全ての充実性腫瘍および全ての血液癌を含む様々な癌、例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成、または骨髄増殖性疾患を治療してもよい。OAを使用して、他の治療形態に対し難治性となっている血液癌を治療することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体に溶解または分散させた、有効量の1つまたは複数の有機砒素誘導体、より特定的にはs-ジアルキル-チオ-酢酸、例えばMER-1、SAL1もしくはSGLU1、またはMER-1、SAL1もしくはSGLU1の塩あるいは誘導体、または追加の薬剤を含む。「薬学的にまたは薬理学的に許容される」という句は、動物、例えば、適宜、ヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応または他の不適当な反応を起こさない分子物体および組成物を示す。少なくとも1つの有機砒素剤または追加の活性成分を含む薬学的組成物の調製は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Mack Printing Company、1990(参照として本明細書に組み込まれる)により例示されているように、本開示に照らせば、当業者には周知であると考えられる。さらに、動物(例えば、ヒト)投与では、調製物は、生物学的基準のFDAオフィスにより要求されるような、無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきであることは理解されると考えられる。
本発明の1つの局面では、有機砒素剤は、他の薬剤または治療方法、好ましくは他の癌治療と共に使用することができる。有機砒素剤は、数分〜数週間の間隔で、他の薬剤治療前に、またはその後に使用してもよい。他の薬剤および発現構築物を別個に細胞に適用する態様では、薬剤および発現構築物がその細胞に好都合な複合効果を与えることができるように、一般に各送達時の間に有効な期間が失効しないようにする。例えば、そのような例では、細胞、組織または生物体を2種、3種、4種またはそれ以上の様式で、有機砒素剤と実質的に同時に(すなわち、約1分以内)接触させてもよいことが企図される。他の局面では、1つまたは複数の薬剤が、有機砒素剤の投与前または投与後、約1分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、約20時間、約21時間、約22時間、約23時間、約24時間、約25時間、約26時間、約27時間、約28時間、約29時間、約30時間、約31時間、約32時間、約33時間、約34時間、約35時間、約36時間、約37時間、約38時間、約39時間、約40時間、約41時間、約42時間、約43時間、約44時間、約45時間、約46時間、約47時間、約48時間、またはそれ以上の時間内に投与されてもよい。ある一定の他の態様では、薬剤は、有機砒素剤を投与する前/または後、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日以内に投与されてもよい。いくつかの状況では、治療期間を著しく延長させることが望ましいことがあるが、その場合、各投与間で、数週間(例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7または約8週間またはそれ以上)が経過する。
癌療法は、薬品および放射線を基本とする治療の両方との様々な併用療法を含む。併用化学療法としては、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロスウレア、ダクチノマイシン、ダウルノビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、ミトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビエン、ナベルビン、ファネシル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、トランスプラチナム、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、または前記の任意の類似変種または誘導変種が挙げられる。
DNAの損傷を引き起こし、広く使用されている他の因子としては、γ線、X線として通常知られているもの、および/または放射性同位体の腫瘍細胞への直接送達が挙げられる。マイクロ波およびUV-照射などのDNA損傷因子の他の形態もまた企図されている。おそらく、これらの因子は全てDNA、DNAの前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の組立ておよび維持に広範囲の損傷を与える。X線の線量は、長期にわたる(3〜4週間)毎日の線量50〜200レントゲンから単一の線量2000〜6000レントゲンまでである。放射性同位体に対する線量範囲は広範囲に変動し、同位体の半減期、放出される放射線の強度および型、ならびに新生物細胞による取り込み量に依存する。細胞に対して適用される「接触」および「曝露」という用語は、本明細書において、治療構築物および化学療法剤または放射線療法剤が標的細胞に送達され、標的細胞と直接並置されるように配置される方法を記述するために使用される。細胞死および鬱血を達成するために、両方の薬剤が、細胞を殺すかまたは細胞が分裂するのを阻止するのに有効な結合量で送達される。
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のいくつかのマーカーに対し特異的な抗体としてもよい。抗体は、それだけで治療のエフェクターとして作用してもよく、または実際に細胞を殺す他の細胞を起用してもよい。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法薬、放射性ヌクレオチド、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素、など)に結合させてもよく、それだけでターゲティング薬として機能してもよい。また、エフェクターは、直接または間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を有するリンパ球としてもよい。様々なエフェクター細胞が細胞傷害性T細胞およびNK細胞を含む。
さらに他の態様では、第2の治療は第2遺伝子療法であり、この場合、第1の治療薬の前後、またはそれと同時に治療用ポリヌクレオチドが投与される。遺伝子産物をコードするベクターと共に治療薬を送達すると、標的組織に対し複合された抗-過増殖性効果が得られる。
癌患者の約60%が何らかの型の手術を受ける。この手術には、予防、診断または病期分類、治療および緩和手術が含まれる。治療手術は、他の療法、例えば、本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および/またはその他の療法などと共に使用してもよい癌治療である。治療手術には、癌組織の全てまたはその一部を物理的に除去し、摘出しおよび/または破壊する切除が含まれる。腫瘍切除は腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を示す。腫瘍切除の他に、手術による治療には、レーザ手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡下手術(Mohs手術)が含まれる。本発明は、表在性癌、前癌または付随的な量の正常組織の除去と共に使用してもよいことが、さらに企図される。
下記の実施例は、本発明の好ましい態様を明らかにするために包含される。当業者であれば、下記の実施例で開示した技術は、本発明の実施においてよく機能することが発明者により発見された技術を示し、そのため本発明の実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることを理解すべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らせば、開示した特定の態様において多くの変更が可能であり、かつ本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに同様のまたは類似の結果が得られることを理解すべきである。
S-ジメチルアルシノ-チオコハク酸(MER1)、S-ジメチルアルシノ-サリチル酸(SAL1)、およびS-(ジメチルアルシノ)グルタチオン(SGLU1)の合成
MER-1:メルカプトコハク酸4.5gを、250ml丸底フラスコ内の100mlのグリム(1,2-ジメトキシエタン)に入れた。4mlのジメチルクロロアルシン(0.03mol)を滴下し、その後、4mlのジエチルアミン(0.04mol)を滴下した。反応混合物を20時間室温で撹拌した。ジエチルアミン塩酸塩の白色沈澱が形成され、濾過により分離した。MER1のグリム溶液を減圧下で蒸発させ、真空で大きく体積を減少させた。MER1の白色結晶を濾過により分離し、冷蒸留水で洗浄した。その後、無色結晶生成物をエタノール-水から150℃の一定融点まで再結晶化させた。
インビトロ評価のためのアッセイ法
様々なインビトロアッセイ法を使用して、本発明の砒素化合物、組成物および/または製剤に対する癌細胞の応答を決定した。アッセイした応答の中には、細胞生存、細胞周期、アポトーシス、成熟が含まれた。本発明者らはまた、本発明の砒素化合物に対する感受性に対する癌細胞のPML/RARα遺伝子の要求を評価するアッセイ法を設計した。下記で、これらのアッセイ法について説明する。
様々なヒト癌細胞を、マイクロタイタープレート上で、示された濃度のMER-1、SGLU-1およびSAL-1と共に、またはそれら無しで48時間インキュベートし、その後、スルホローダミンB染料を培養物に添加した。スルホローダミンB染料は、蛋白質結合染料であり、生細胞を標識する。結果を、未処理対照細胞と比較した場合の処理細胞の増殖%として報告する(負のデータは細胞死を示す)。
これらのアッセイ法では、白血病患者および正常ドナーの末梢血試料由来の単核細胞をFicoll Hipaque分画により分離し、DMEM完全培地に再懸濁させた。また、細胞株細胞をいくつかの場合において使用した。様々なヒト細胞株由来の悪性細胞(通常5×104細胞/ml)または白血病患者および健康なドナーの末梢血由来の単核細胞(1×106細胞/ml)をαMEMまたはRPMI1640のいずれかの中で、様々な濃度のMER-1、SAL-1、もしくはSGLU-1と共に、またはそれら無しでインキュベートした。各実験条件を3つ組で実施した。示した日数(通常3日)、MER-1、SAL-1またはSGLU-1に曝露した後、染料(MTTまたはトリパンブルーのいずれか)をウェルに添加することにより細胞生存を評価した。MTT染料はウェル中に生存細胞が存在すると変色する。MTT処理下での細胞の生存を対照細胞増殖の割合として評価した。トリパンブルー染料は死亡細胞を貫通し、生細胞を顕微鏡下で計数することができ、生存率が評価できる。
クローン形成またはコロニー形成を、(正常ドナーまたは白血病患者由来の)末梢血単核細胞を得ることにより分析した。その末梢血単核細胞は、組み換えサイトカインを含む半固体培地中に再懸濁され、96-ウェルマイクロタイタープレート中0.1ml/ウェル、4×104細胞/0.1ml密度で、4つ組で培養された。5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で約10日間インキュベートした後、50以上の細胞で構成される細胞集合体を1コロニーとして計数する。増殖阻害を、対照(薬物無し)試料でのコロニー増殖と比較した場合のコロニー増殖の割合として評価した。
3つの異なる方法を使用して、アポトーシス経路における異なる事象をアッセイすることによりアポトーシスを分析した。本発明の砒素誘導体により誘発されるアポトーシス細胞の割合を、フローサイトメーターを使用して評価した。アポトーシスのための異なる細胞染色法を使用して、アポトーシスカスケードの異なる局面を評価した。
アネキシンVは細胞膜の外層上でホスファチジルセリンを発現する細胞に結合し、ヨウ化プロピジウムは易感染性細胞膜を有する細胞の細胞DNAを染色する。これにより、生細胞(どちらの蛍光色素でも染色されない)はアポトーシス細胞(アネキシンVによってのみ染色される)および壊死細胞(アネキシンおよびPIの両方により染色される)から区別される。
示された時間、砒素誘導体で処理した後の、ミトコンドリア膜電位の変化を評価するために、マイクロモル濃度以下のMito Trackerプローブ中で細胞をインキュベートした。Mito Trackerプローブは原形質膜を横切って受動的に拡散し、活性ミトコンドリア中に蓄積する。細胞を2つの色で染色した:Mito Tracker Red CMXRos(分子プローブ)およびMito Tracker Green FM (分子プローブ)。細胞をPBS中で洗浄し、Mito Tracker染料で染色し、37℃で1時間、暗闇でインキュベートした。CMXRosはミトコンドリア膜電位によりミトコンドリア内に組み入れられ、チオール残基と反応し、共有結合のチオールエステル結合を形成する。MitoTracker Green FM染料は、ミトコンドリア膜電位とは関係無くミトコンドリア内に選択的に蓄積し、ミトコンドリア量を決定するのに有益なツールとなる。
フローサイトメトリーによりカスパーゼ活性をモニタするために、蛍光発生基質PhiPhiLux G1D1(Oncoimmunin)を使用した。PhiPhiLux G1D1は生細胞中のカスパーゼ3およびカスパーゼ3様活性の検出および測定のための基質である。示された時間、本発明の砒素誘導体により処理した後、細胞をPBS中で洗浄し、5μlの基質溶液中に再懸濁させ、37℃で1時間、暗闇でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリー分析数分前に、PIを添加し、分析中に壊死細胞を排除した。
細胞周期を以下の通り分析した:本発明の異なる砒素化合物と共に72時間インキュベートした後、細胞(1×106)をPBS中で2度洗浄した。細胞ペレットを、低張溶液(RNAse溶液、Triton X-100、クエン酸ナトリウム、PEG)とPI(25μg/ml)を含む染色溶液中に再懸濁させた。細胞を15分間、室温の暗闇でインキュベートし、その後、CellQuestプログラム(Becton-Dickinson)を用いフローサイトメトリーにより分析した。
ヒト急性前リンパ球性白血病細胞株NB4を使用して本発明の砒素剤の白血病細胞に対する効果を試験した。フィコエリトリン結合抗CD11bモノクローナル抗体(Becton-Dickinson)を、成熟骨髄球のマーカーとして使用した。薬物と共に72時間インキュベートした後、細胞をPBS中で洗浄した。その後、1×106細胞/mlの密度の細胞を暗闇の室温で、15分間、1:10希釈でモノクローナル抗体と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞をPBS中で洗浄し、ペレットを500μlのPBS中に再懸濁させた。非特異的結合を排除するために、適当な同形対照を同じように調製した。フローサイトメーターを用いて細胞を分類し、CellQuest Document Analysisを用いて分析した。
三酸化砒素は急性前リンパ性白血病の治療薬として承認されており、主にPML/RARα遺伝子および蛋白質の発現によりAPL細胞を死亡させる。白血病細胞中のPML/RARα融合蛋白質の存在が、白血病細胞のSGLUおよびMER1への観察された感受性に寄与するかどうかを確立するために、本発明者らは以下の系を使用した:三酸化砒素に対し耐性があることが知られているU937細胞をPML/RARα遺伝子でトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞はU937/PR9と呼ばれ、Michael Andreeffにより寄贈された(M.D.Anderson癌センター)。PML/RARα遺伝子は亜鉛が存在すると機能的になった。U937/PR9細胞株におけるZn2+により誘発されるPML/RARα遺伝子の発現はGrignaniら(1993)において記述されている。PML/RARα発現を確立するために、細胞を0.1mMのZnSO4で3時間処理し、その後に砒素化合物を72時間添加した。PML/RARα発現は典型的には細胞に亜鉛を添加した後約3時間で確立され、48時間安定である。
MER1、SAL1およびSGLU1の抗癌活性のインビトロ評価
MER1の抗白血病活性は、6つの異なるヒト白血病細胞株に対する3日MTTアッセイ法/トリパンブルー排除法により評価されている:AML2、AML3およびHL60(AML由来細胞株)、NB4(APL由来細胞株)、K562(CML-BP由来細胞株)およびKBM7(AML由来細胞株)。MER1はNB4細胞に対し最も効果的であり、IC50(未処理対照細胞と比較して、細胞の50%が生存する濃度)は1μMであった(図1)。MTTアッセイ法によるAML2細胞およびKBM7細胞の分析、ならびにトリパンブルーアッセイ法によるAML2細胞(図2を参照のこと)、AML3細胞、K562細胞、およびHL細胞の分析を含む、他の細胞株のMER1処理では、1.5〜4μMのIC50が示された。この活性はこれらの細胞株に対する三酸化砒素の活性と同様であった(三酸化砒素活性の例を図1および図2に示す)。MER1は、国立健康研究所(NIH)により抗癌活性についてもスルホローダミンBアッセイ法を用いて60腫瘍細胞株のパネルに対しインビトロで試験された(図3)。化合物は、様々な腫瘍細胞株に対し、特に試験した白血病細胞に対し低い濃度で活性の証拠を示した。1μMのMER1濃度では、試験した6種の白血病細胞株全ての増殖が著しく阻止された(<20%増殖;図3、第1パネル)。
悪性および正常血液細胞に対するMER1およびSGLU1の毒性決定
本発明者らはまた、5人の白血病患者(AMLが3人、CML-BPが1人、およびALLが1人;図9〜13)由来の血液単核細胞(>80%芽球)に対してMER1を試験した。短期細胞培養では、MER1は三酸化砒素と同じくらい効果的であった(例を図9、10および12に示す)。さらに、正常末梢血単核細胞に対するMER1の毒性を4名の健康ドナー由来の試料で評価した。MTTアッセイ法による短期細胞懸濁液培養では、MER1は白血病患者由来の悪性細胞に比べ正常細胞に対しては毒性が低かった(図14)。最も重要なことに、長期クローン形成アッセイ法では、MER1は三酸化砒素に比べ正常細胞に対し毒性が低かった(図15)。
MER1の製剤化および安定性
MER1はリン酸緩衝生理食塩水に溶解すると少なくとも2ヶ月は安定であり、溶液はこの期間中、実施したインビトロ実験において同じレベルの細胞毒性活性を維持することを示すデータが得られた(図19)。さらに、MER1およびSGLU1の詳細な薬学的評価を実施した。
MER-1は、臨床的状況での投与が許容される十分な溶解性および安定性を有することが見出された(下記データを参照のこと)。MER-1はまた、動物試験および可能であれば前期第I相試験において使用するため、溶液を即座に混合することができるように十分安定である。しかしながら、溶液安定性は、より大規模な臨床試験において使用し、長期の貯蔵が必要とされる市場で流通させるため、より大きなバッチの液体剤形を製造するのに十分ではない。使用するときに再構成される凍結乾燥剤形が、これらの用途では企図されている。そのような凍結乾燥組成物の調製は当技術分野では周知である。
MER-1は約15mg/mLの水溶解度を有する。0.1Nの水酸化ナトリウムを使用してpH6に調整することにより、約150mg/mLまでのより高いMER-1濃度が達成できる。エタノール中では、MER-1は100mg/mlを超える溶解度を有する。
MER-1の水溶液の固有pH値は以下の通りである:
0.1mg/mL pH3.7
1mg/mL pH3.1
10mg/mL pH2.3
様々なpH値の効果を、0.9%塩化ナトリウム注入薬における10mg/mL濃度で評価した。pH2.3(固有pH)および、水酸化ナトリムを用いてpH5、7.1および8.5に調整した試料を、冷却下3ヶ月の期間にわたり評価した。pH5の試料は、3ヶ月後、最初の濃度の約89%が保持され、良好な安定性が証明された。pH7.1および8.5の溶液は、14日後、それぞれ、約92%および96%を保持したが、その時点が過ぎると90%未満に落ちた。pH2.3試料は7日間安定であったが、その時点を過ぎると沈澱が生じた。表2を参照のこと。
SGLU-1は、臨床的状況での投与が許容される十分な溶解性および安定性を有することが見出されている。SGLU-1はまた、動物試験および可能であれば前期第I相試験において使用するため溶液を即座に混合することができるように十分安定である。しかしながら、溶液安定性は、より大規模な臨床試験において使用し、長期の貯蔵が必要とされる市場で流通させるため、より大きなバッチの液体剤形を製造するのに十分ではない。使用するときに再構成される凍結乾燥剤形が、これらの用途では企図されている。
SGLU-1は約60mg/mLの水溶解度を有する。0.1Nの水酸化ナトリウムを使用して溶液pHを上げることにより、より高いSGLU-1濃度が達成できる。しかしながら、薬物はアルカリ環境で不安定であると思われる。SGLU-1はエタノールに不溶である。
SGLU-1の水溶液の固有pH値は以下の通りである:
0.1mg/mL pH3.9
1mg/mL pH3.2
2.5mg/mL pH3.0
60mg/mL pH2.7
様々なpH値の効果を、0.9%塩化ナトリウム注入薬において2.5mg/mL濃度で評価した。pH3(固有pH)および、水酸化ナトリムを用いてpH5および7に調整した試料を、冷却下30日の期間にわたり評価した。pH5の試料は、30日後、約90%の濃度が保持され、わずかに良好な安定性が証明された。pH3および7の溶液は、それぞれ、約84%および82%を保持した。表4を参照のこと。
MER1、SAL1およびSGLU1に関する機序
アポトーシスの誘発、細胞周期への効果、成熟の誘導、および異常PML/RARα融合蛋白質の分解はすべて、三酸化砒素の作用機序であることを示す。本発明者らは、HL60ヒト白血病細胞においてアポトーシスを誘発するMER1の可能性を調べた(アッセイ時間1〜3日)。アポトーシスの誘発は、生存細胞の割合の減少に密接に追従した(図20、21および22)。MER1およびSGLUの両方を使用した追加の試験により、これらの化合物によるアポトーシスの誘発(アネキシンV染色)はミトコンドリア膜電位の変化(CMXRos染色)およびカスパーゼ活性の変化(PhiPhiLux染色)が関係することが確認された。図23A、23B、23C、23D、23Eおよび23Fを参照のこと。
MER1、SAL1およびSGLU1の治療能力のインビボ評価
ヒト白血病の動物モデルは、ヒト白血病細胞を有する重症複合型免疫不全(SCID)マウスにより代表される。このモデルは、患者において見られる様式と同様の様式で動物においてヒト白血病の増殖が可能であるという点で独特である。このモデルにより、異なる投与レベルおよび投与計画で新規薬物のインビボ効能を迅速に試験する機会が得られる。さらに、動物の生存がモニタできるだけでなく、疾患の蔓延パターンに対する治療の効果もモニタできる。SCIDマウスの治療は典型的には、ヒト白血病細胞を接種後2日に開始される。1つのヒト白血病細胞株を注入したSCIDマウスにおける最初のインビボ実験で、他のマウスモデルならびに最初の人体試験のためのMER1、SAL1またはSGLU1の用量および計画が決定される。
第1のインビボ実験は4群のSCIDマウスを必要とした。1群あたり5匹のマウスに、異なる型のヒト白血病細胞を腹腔内接種した:HL60(AML)、KBM5(CML-BP)、KBM7-急性骨髄性白血病、およびZ119(ALL)。HL60およびKBM5細胞は優れた移植を示した:HL60群では、接種後31日および36日以内に全てのマウスが死亡し、KBM5群では、34日および36日以内に死亡した。ヒトHLA-DQαのDNA配列に対しPCRを実施することにより移植を確認した(全てのマウス由来の全ての組織において試験は陽性であった)。100日目では、KBM7では5匹のマウスのうち依然として4匹が、Z119群では5匹中5匹が生存していた。その日、全てのマウスを屠殺し、HLA-DQαに対するPCRにより組織分析を行った。試験は陰性であり、白血病細胞の移植の欠如が示された。計画した治療研究には、同じ型の他の細胞株が必要であると考えられる。
毒性試験では、免疫適格性Swiss Websterマウスを使用した。本発明者らは、三酸化砒素のLD50濃度が10mg/kgであることを確認した。
SGLU1の毒性を試験するためにSwiss Websterマウスに対し2つの試験を実施した。第1の試験では、SGLU1を178mg/kg;285mg/kg;および357mg/kgの用量でIP経路を介して投与した。毒性はマウスの死亡数により測定した。マウスは、SGLU1の178mg/kgおよび285mg/kg用量に対し良好に耐性を示すことがわかった。この試験データを表6にまとめる。
MER-1の毒性を試験するためにSwiss Websterマウスに対し2つの試験を実施した。第1の試験では、MER-1を71mg/kg;107mg/kg;および143mg/kgの用量でIP経路を介して投与した。毒性はマウスの死亡数により測定した。マウスは、MER-1の71mg/kgおよび107mg/kg用量に対し良好に耐性を示し、死亡数は0であることがわかった。この試験データを表8にまとめる。
上記実験と同様に、SAL1の簡単な毒性試験により、SAL1に対するLD50濃度が50mg/kgであることを立証した。
MER1、SAL1およびSGLU1の薬物動態学
MER1、SAL1およびSGLU1の薬物体内動態を、尾部血管を介する静脈内投与後のマウスにおいて評価する。以前に決定したMTDに近い用量を最初に調べる。血液試料は、薬物投与後、異なるサンプリング時点で採取する(0(前)、5、10、15、30、45、60分および2、3、4、6、8、12、16、24、48、72時間)(8マウス/時間点)。血液採取では、マウスをCO2吸入により安楽死させ、首を落とし、放血により血液採取する。ヘパリンを含む試験管内に血液試料を採取し、遠心分離し、血漿分離し、分析まで-80℃で保存する。試験を繰り返し、血漿限外濾過液を、Amicon Centrifreeマイクロパーティションユニット内で2000g×20分の遠心分離により回収する。分析まで限外濾過液を-80℃で保存する。選択した群において、様々な組織を検死後収穫し、組織体内動態の分析のために凍結した。血漿および限外濾過液試料中の砒素量を黒鉛炉(フレームレス)原子吸光分析により測定する。測定した薬物濃度を部門別に分析し、薬物動態学的パラメータを得る。
毒性試験
A.MER1に関する単回投与毒性試験
単回投与Mer1毒性試験によるデータを下記表10にまとめる。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないこと示す。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないことを示す。
複数のマウス群において繰り返し投与に関連する用量限定毒性を決定するためにさらに試験を行った。下記の表11〜16はMER-1に対する複数回投与毒性試験の結果を示したものであり、表17〜21はSGLU-1の複数回投与毒性の結果を記述したものである。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないこと示す。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないことを示す。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないことを示す。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないことを示す。
特に記載がなければ、値=処理群平均÷対照群平均。
「-」は化合物関連の所見がないことを示す。
HPLC分析法開発および確認
有機砒素剤の使用に関する方法開発および確認にHPLCを使用する。HPLC法は、標準曲線および線形性、再現性(最低10注入)、感度(最低定量化濃度;最低検出可能濃度)、精度(例えば0.025mg/mL、0.1mg/mL、1mg/mLの3つの別個に調製した溶液)、熱、塩基性溶液、酸性溶液およびH2O2による意図的な変性、ならびに完全な薬物、バルク不純物、および開始材料に対するピーク規定、ならびに生成物変性を含む。バルク原料薬物を参照基準ロットにおいて、純度のHPLC分析、乾燥による損失、旋光度、融点および外観により分析する。
剤形開発
薬理学研究所(Pharmacology Laboratory)により開発された製剤化溶媒系に従い、有機砒素剤の調剤を開発する。これには、潜在的な水性溶剤中での安定性および濾過に対する安定性、さらなる開発のための標的濃度の選択、必要であれば浸透圧およびpH試験ならびに調節、パッケージおよび密閉構造の選択、熱安定性の決定(オートクレーブ)、外観および微粒子量の試験、ならびに標的pH値および許容される標的濃度範囲の決定が含まれる。
臨床試験
この実施例は、本発明の砒素化合物、MER1、SGLUおよびSAL-1、ならびに組成物またはその製剤を使用するヒト治療プロトコルの開発に関する。これらの組成物は、白血病および充実性癌および腫瘍の他の形態を含む様々な癌の臨床治療において使用される。
Claims (2)
- 薬学的担体と、以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、癌の治療のための経口投与用の薬学的組成物:
(式中、
R1およびR2は、独立して1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;
XはSまたはSeであり;
R3は-H、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH(CH3)-COOH、-CH(CH2-CH3)-COOH、または-CH2-CH2-CH2-COOHであり;
nは0または1であり;
R4は-OH、-H、または-CH3であるか;または
R3およびR4は、C1およびC2と非置換もしくは置換芳香環を形成し;
C1およびC2は、CHであり、
ただし、C1およびC2がR3およびR4と非置換もしくは置換芳香環を形成する場合には、C1およびC2はCであり;かつ
R5は-OH、またはグリシン置換基である。)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34649202P | 2002-01-07 | 2002-01-07 | |
US60/346,492 | 2002-01-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003557380A Division JP4571408B2 (ja) | 2002-01-07 | 2003-01-07 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013172071A Division JP2013237701A (ja) | 2002-01-07 | 2013-08-22 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010090149A JP2010090149A (ja) | 2010-04-22 |
JP2010090149A5 JP2010090149A5 (ja) | 2012-03-01 |
JP5603593B2 true JP5603593B2 (ja) | 2014-10-08 |
Family
ID=23359639
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003557380A Expired - Lifetime JP4571408B2 (ja) | 2002-01-07 | 2003-01-07 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
JP2009279362A Expired - Fee Related JP5603593B2 (ja) | 2002-01-07 | 2009-12-09 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
JP2013172071A Pending JP2013237701A (ja) | 2002-01-07 | 2013-08-22 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
JP2015051753A Pending JP2015120745A (ja) | 2002-01-07 | 2015-03-16 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003557380A Expired - Lifetime JP4571408B2 (ja) | 2002-01-07 | 2003-01-07 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013172071A Pending JP2013237701A (ja) | 2002-01-07 | 2013-08-22 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
JP2015051753A Pending JP2015120745A (ja) | 2002-01-07 | 2015-03-16 | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6911471B2 (ja) |
EP (3) | EP2462932A1 (ja) |
JP (4) | JP4571408B2 (ja) |
AU (1) | AU2003207455B2 (ja) |
CA (1) | CA2472633C (ja) |
WO (1) | WO2003057012A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015120745A (ja) * | 2002-01-07 | 2015-07-02 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201440760A (zh) * | 2004-07-16 | 2014-11-01 | Texas A & M Univ Sys | 有機砷化合物、其用於治療癌症之用途及包含其之醫藥組成物 |
AU2011204901B2 (en) * | 2004-07-16 | 2013-09-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds and methods for treatment of cancer |
JP4994374B2 (ja) | 2005-07-29 | 2012-08-08 | ジオファーム オンコロジー, インコーポレイテッド | がんを治療するための化合物および方法 |
JP5202332B2 (ja) * | 2006-01-13 | 2013-06-05 | ザ テキサス エー アンド エム ユニバーシティ システム | がんの治療のための化合物および方法 |
TW200829261A (en) * | 2006-09-29 | 2008-07-16 | Ziopharm Oncology Inc | Method for controlling angiogenesis in animals |
US8268883B2 (en) * | 2006-11-01 | 2012-09-18 | Newsouth Innovations Pty Limited | Organo-arsenoxide compounds and use thereof |
AU2008325243B2 (en) * | 2007-11-02 | 2014-07-03 | Solasia Pharma K.K. | Combination therapy with organic arsenicals |
SG186599A1 (en) * | 2007-12-12 | 2013-01-30 | Ziopharm Oncology Inc | Compounds and methods for the treatment of cancer |
AU2009259535B2 (en) * | 2008-05-28 | 2016-01-21 | Basf Se | Means and methods for assessing liver enzyme induction |
KR20110058818A (ko) | 2008-08-20 | 2011-06-01 | 지오팜 온콜로지 인코포레이티드 | 암 치료를 위한 유기 비소 화합물 및 방법 |
EP2560659A4 (en) * | 2010-04-19 | 2013-05-01 | Stanford Res Inst Int | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MULTIPLE MYELOMA |
JP2016540775A (ja) * | 2013-12-05 | 2016-12-28 | ソレイジア・ファーマ株式会社 | 癌の処置のための化合物および方法 |
CN112941027B (zh) * | 2021-03-19 | 2021-11-02 | 苏州大学 | 二甲基亚胂酸致人角质形成细胞恶性转化细胞株及其应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2349729A (en) * | 1940-08-24 | 1944-05-23 | Parke Davis & Co | Therapeutic arsenic preparation |
US2701812A (en) * | 1951-06-26 | 1955-02-08 | Dainippon Pharmaceutical Co | Diarylarsenious acid derivatives and the preparation thereof |
DE3229565A1 (de) * | 1982-08-07 | 1984-02-16 | Etschenberg, Eugen, Dr., 5000 Köln | Arsenhaltige nucleoside |
FR2640269B1 (fr) * | 1988-12-13 | 1991-03-15 | Maes Ludo | Composes organometalliques, leurs modes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
ATE399560T1 (de) * | 1997-10-15 | 2008-07-15 | Polarx Biopharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend arsentrioxid zur behandlung von nicht-hodgkihn- lymphome |
PL343868A1 (en) | 1997-11-10 | 2001-09-10 | Sloan Kettering Inst Cancer | Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol |
CN1233476A (zh) * | 1998-04-24 | 1999-11-03 | 陆道培 | 治疗急性白血病的药物及其制备方法 |
EP1002537A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-24 | Assistance Publique, Hopitaux De Paris | Use of melarsoprol for the manufacture of a medicament for treating B-cell lymphoproliferative diseases, such as multiple myeloma |
US6191123B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-02-20 | Parker Hughes Institute | Organic-arsenic compounds |
AUPQ296799A0 (en) | 1999-09-20 | 1999-10-14 | Unisearch Limited | A cell-membrane impermeable trivalent organoarsenical derivative and use thereof |
EP1328253B1 (en) * | 2000-04-26 | 2006-03-22 | Oregon Health Sciences University | Administration of a thiol-based chemoprotectant compound |
AUPR379801A0 (en) | 2001-03-19 | 2001-04-12 | Unisearch Limited | Use of a substantially cell membrane impermeable compound for treating arthritis |
AUPR598901A0 (en) | 2001-06-28 | 2001-07-19 | Unisearch Limited | Inhibition of angiogenesis by targeting protein tyrosine phosphatases |
DE60140318D1 (de) | 2001-07-06 | 2009-12-10 | Cochlear Ltd | Konfiguration implantierter vorrichtungen |
CA2472633C (en) * | 2002-01-07 | 2014-07-08 | Ralph A. Zingaro | S-dimethylarsino-thiosuccinic acid s-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid s-(dimethylarsino) glutathione as treatments for cancer |
JP4426456B2 (ja) | 2002-11-07 | 2010-03-03 | ニューサウス イノベイションズ ピーティーワイ リミテッド | ミトコンドリア膜透過性遷移の誘導 |
TW201440760A (zh) | 2004-07-16 | 2014-11-01 | Texas A & M Univ Sys | 有機砷化合物、其用於治療癌症之用途及包含其之醫藥組成物 |
US8268883B2 (en) | 2006-11-01 | 2012-09-18 | Newsouth Innovations Pty Limited | Organo-arsenoxide compounds and use thereof |
-
2003
- 2003-01-07 CA CA2472633A patent/CA2472633C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-07 US US10/337,969 patent/US6911471B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-07 EP EP11187256A patent/EP2462932A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-07 EP EP20110187261 patent/EP2420229A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-07 AU AU2003207455A patent/AU2003207455B2/en not_active Ceased
- 2003-01-07 JP JP2003557380A patent/JP4571408B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-07 WO PCT/US2003/000281 patent/WO2003057012A2/en active Application Filing
- 2003-01-07 EP EP03705662.9A patent/EP1474128B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-13 US US11/035,178 patent/US6995188B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-06 US US11/349,043 patent/US7619000B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-20 US US11/894,807 patent/US20080090904A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-12-09 JP JP2009279362A patent/JP5603593B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-22 JP JP2013172071A patent/JP2013237701A/ja active Pending
-
2015
- 2015-03-16 JP JP2015051753A patent/JP2015120745A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015120745A (ja) * | 2002-01-07 | 2015-07-02 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013237701A (ja) | 2013-11-28 |
US20050131062A1 (en) | 2005-06-16 |
JP2010090149A (ja) | 2010-04-22 |
US20060189687A1 (en) | 2006-08-24 |
US6995188B2 (en) | 2006-02-07 |
CA2472633A1 (en) | 2003-07-17 |
EP1474128A4 (en) | 2006-05-03 |
EP2420229A1 (en) | 2012-02-22 |
AU2003207455A2 (en) | 2003-07-24 |
WO2003057012A8 (en) | 2004-04-01 |
JP4571408B2 (ja) | 2010-10-27 |
EP1474128A2 (en) | 2004-11-10 |
AU2003207455B2 (en) | 2007-09-20 |
WO2003057012A2 (en) | 2003-07-17 |
CA2472633C (en) | 2014-07-08 |
JP2015120745A (ja) | 2015-07-02 |
EP2462932A1 (en) | 2012-06-13 |
US20040034095A1 (en) | 2004-02-19 |
US7619000B2 (en) | 2009-11-17 |
JP2005527487A (ja) | 2005-09-15 |
AU2003207455A1 (en) | 2003-07-24 |
WO2003057012A3 (en) | 2004-07-08 |
US6911471B2 (en) | 2005-06-28 |
EP1474128B1 (en) | 2016-06-01 |
US20080090904A1 (en) | 2008-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5603593B2 (ja) | 癌治療薬としての、s−ジメチルアルシノ−チオコハク酸、s−ジメチルアルシノ−2−チオ安息香酸、s−(ジメチルアルシノ)グルタチオン | |
JP5745660B2 (ja) | 癌の治療のための化合物および方法 | |
AU2007249110C1 (en) | S-dimethylarsino-thiosuccinic acid S-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid S-(dimethylarsino) glutathione as treatment for cancer | |
AU2011204901B2 (en) | Compounds and methods for treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120113 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120807 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120815 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130502 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130731 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130822 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140612 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140724 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140822 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5603593 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |