JP5570515B2 - ステント - Google Patents

Description

［出願についてのクロス・リファレンス］
本出願は、２００９年９月３０日に出願された日本特許出願番号２００９−２２７４１７号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

［技術分野］
本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置して管腔の開存状態を維持するステント、特に、ステント本体の外側表面に薬剤がコーティングされているＤＥＳ（Drug Eluting Stent）と称される薬剤溶出タイプのステントに関する。

ステントは、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部の改善に使用される医療用具であり、概して、細いストラットを用い、直状あるいは湾曲した線状部や、Ｕ字状などの屈曲部を同一平面上で連続的に、いわば波状に形成し、この波状のストラットを環状にした波状環状体を軸方向に複数整列配置すると共に相互に接合することにより形成された網目状の円筒体である。

ステントは、例えば、心臓の冠動脈においては、経皮的冠動脈形成術（PTCA）後の再狭窄防止のために用いられるが、薬剤がコーティングされていない、いわゆるベアメタルステントを用い、予めこれを縮径し目的部位に到達させ拡張して管腔内へ留置すると、ステントを全く使用しないＰＴＣＡのみの場合と比べて再狭窄率は低いものの、ステント留置部に約２０〜３０％の割合で再狭窄が起こることが認められている。再狭窄の主な原因は、血管平滑筋細胞の遊走・増殖による内膜肥厚である。

したがって、最近では、血管平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制しうる薬剤をステント（「ステント本体」とも称す）の外表面にコーティングし、ステント留置部位で薬剤を溶出させて再狭窄を防止するＤＥＳの開発が行われている。薬剤としては、例えば、抗生物質であるシロリムスや抗癌剤などが使用される。薬剤のコーティングは、薬剤と生体適合性ポリマーを溶媒に溶解したコーティング液を、浸漬法、スプレー法、あるいは、いわゆる直付け法（ステント本体を構成するストラットに沿って塗布する）などによりステント本体の表面に所定量の薬剤が存在するようにコーティングし、乾燥固化することにより行う。

ところが、ＤＥＳを管腔内に留置するには、一旦ステントを縮径した状態として管腔内の目的部位に到達させた後、これを拡張して留置するので、屈曲部などにコーティングされている薬剤コート層が、ステント（特に屈曲部）の拡張変形に伴ってステント本体の表面から剥離したり、薬剤自体が破壊され、ステント本体から脱落するという問題が生じる。特に薬剤コート層が脆性を有する場合、この問題は顕著である。

このため、ＷＯ０３／００９７７９Ａ２（段落番号「００６５」「００６６」など参照）では、ステントの屈曲部（「ストレス領域」あるいは「機械的プロフィール」）以外の部分に薬剤コート層を線状あるいは点状に形成するか、あるいは屈曲部には薬剤コート層を点状に形成することが開示されている。

ところが、このように薬剤コート層を点状に形成したものは、薬剤が量的に不十分になるおそれがあり、好ましくない。また、屈曲部以外の部分に薬剤コート層が線状に形成されたステントであっても、拡張による変形の起点が薬剤コート層の端部と一致したり、場合によっては薬剤コート層が形成された部分に変形の起点が存在するおそれがあり、薬剤コート層において歪みや応力集中が生じ、薬剤がステント本体の表面から剥離し、この剥離がその周辺に伝播し、薬剤コート層を破損し、大きな脱落となる可能性がある。つまり、ステントが放射方向に拡張される場合、拡張の大きさなどは一定でなく、手技毎に異なり、拡張される屈曲部もどの位置が変形の起点となるかを考慮して薬剤のコーティングを行っておらず、画一的に屈曲部を除いてコーティングしても、変形の起点と薬剤コート層の端部が一致すれば、薬剤コート層に歪みや応力集中が生じ、薬剤の剥離、破損、脱落が生じる。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたもので、ステントの放射方向への拡張変形に伴う薬剤コート層での歪の発生や応力集中を極力回避し、薬剤の脱落がなく、使い勝手のよいステントを提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明のステントは、ステント本体の外側表面にコーティングされる薬剤コート層の厚さを屈曲部に向って漸減し、ステントの拡張変形に伴う薬剤コート層での歪の発生や応力集中を大幅に低減すると共に、薬剤コート層自体もステントの変形に伴って容易に変形できるようにし、両者相俟って薬剤の脱落を防止することを特徴とする。

請求項１の発明は、薬剤コート層の厚さを屈曲部に向って漸減させた漸減部を形成しているので、ステントの拡張に伴って変形する起点がストラットの屈曲部から多少ズレても、変形する起点及びその近傍上に存在する薬剤コート層が薄くなる。したがって、薬剤コート層での歪の発生や応力集中が大幅に軽減され、薬剤の脱落を防止できる。

しかも、漸減部は薬剤の塗布量が少ないので、薬剤自体もステントの変形に追従し易くなり、この点でも薬剤の脱落を防止できる。

特に、可塑剤等の添加物を使用することなく薬剤の脱落が防止できる構成としたので、生体への悪影響がなく、安全性が高いものとなる。

請求項２の発明は、屈曲部の拡張により変形する起点（屈曲点）を中心とした所定範囲を無コート層としたので、最も歪の発生や応力集中が生じ易い部分に薬剤がコーティングされないことになり、薬剤の脱落を抑制でき、ステントの留置部位での種々の拡張状態に容易に対処できる、取り扱いが容易で、手技も容易かつ確実な、極めて使用勝手のよいステントとなる。

請求項３の発明は、前記屈曲部の屈曲点を中心とした所定範囲に薬剤の薄膜コート層を形成したので、薬剤の脱落を抑制しつつ薬剤を量的に確保し易くなる。

請求項４の発明は、前記薬剤コート層を、薬剤とポリマーとの混合物により形成したので、ストラットの外表面に対するコーティング作業を行い易く、作業性も向上する。

請求項５乃至６の発明では、前記ポリマーを、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体を用いたので、生体内にステントを留置した後、薬剤を覆い保護しているポリマーが生分解され、薬剤が徐放され、ステント留置部での再狭窄が確実に防止される。

請求項７の発明は、前記ステント本体と薬剤コート層との間にプライマーコート層を設けたので、ステント本体と薬剤との結合が良好な、剥離性の少ないステントになる。

請求項８の発明は、前記漸減部の傾斜角を１度〜４５度としたので、ステントを拡張変形しても薬剤コート層に歪や応力集中が生じにくいものを容易に形成乃至製造することができる。

請求項９の発明は、前記ステント本体を、屈曲部を有する波状のストラットにより形成された波形環状体を軸方向に複数整列配置し相互に接合することにより円筒状に形成したので、波形環状体を連結することにより所定長のステントを得ることができ、ステント本体の製造のみでなく、ＤＥＳの製造の面でも容易になる。

請求項１０の発明は、コーティング液をノズルから吐出しつつストラットに沿って移動させて複数の積層した薄膜コート層を形成するとき、上層の薄膜コート層のコーティング長さを下層の薄膜コート層のコーティング長さより短くし、前記漸減部が階段状となるようにしたので、簡単に前記漸減部を形成することができる。

請求項１１の発明は、このような前記漸減部の形成に当り、前記ノズルを前記屈曲部において、一方のストラットから他方に向けて移動させるようにしたので、迅速に漸減部を形成乃至製造できる。

請求項１２の発明は、前記薬剤コート層を、スプレーあるいはインクジェットを用いて形成したので、薬剤コート層の形成が容易にかつ迅速にできる。特に、インクジェットを用いて形成した場合、薬剤の損失が少なく精度よく薬剤コート層を形成できる。

本発明のさらに他の目的、特徴および特質は、以下の説明および添付図面に例示される好ましい実施の形態を参酌することによって、明らかになるであろう。

図１は、本発明の一実施形態を示す概略正面図である。 図２は、同実施形態の使用状態を示す概略正面図である。 図３は、縮径した状態のステントの拡大平面図である。 図４は、拡張した状態のステントの拡大平面図である。 図５は、屈曲部の拡大平面図である。 図６は、図５の６−６線に沿う概略断面図である。 図７は、コーティング装置の概略正面図である。 図８は、図７の８−８線に沿う概略断面図である。 図９は、マンドレル部分の断面図である。 図１０は、コーティング方法のフローチャートである。 図１１は、図１０に続くコーティング方法のフローチャートである。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を詳細に説明する。

まず、ステントについて概説すれば、図１に示すように、細いストラット３により形成された、いわば網目状をした円筒状のステント本体２と、ステント本体２の表面にコーティングされた薬剤コート層４（図６参照）と、から構成されている。

ステント１は、例えば、図２に示すようなステントデリバリーシステムを用いて血管などの内部に留置される。ステントデリバリーシステム１０は、同心的に配置された内管１１及び外管１２からなる２重管構造のシャフト本体部１３と、シャフト本体部１３の先端部に設けられた折り畳みと拡張が可能なバルーン１４と、バルーン拡張用の流体を注入するインジェクションポート１５を有する分岐ハブ１６と、から構成されている。

このシステム１０を用いてステント１を血管内に留置するには、まず、折り畳まれた状態のバルーン１４を被包するようにステント１を縮径させて前記システム１０に装着した後、先端が解放された内管１１の内部にガイドワイヤーを挿通し、ガイドワイヤーをガイドとしてステント１を装着した前記システム１０を血管内の所定位置に導く。そして、インジェクションポート１５から流体を注入し、内管１１と外管１２との間のルーメンを通じてバルーン１４まで流入させてバルーン１４を拡張する。ここに取り付けられているステント１を内部より放射方向外方に拡張すると、ステント１は、放射方向及び／又は軸方向に伸長して塑性変形し、血管内に拡張した状態で留置される。

本実施形態のステント１についてさらに詳述する。本実施形態のステント本体２は、図１、図３に示すように、開き角αの小さなＵ字状をした屈曲部Ｋ１、開き角αの大きなＶ字状をした屈曲部Ｋ２、直状部あるいは湾曲部からなる線状部Ｓが交互に配置されたものを環状にして波状環状体Ｃ（「セル部分Ｃ」とも称す）を形成している。各セル部分Ｃの軸方向の長さは「Ｌ１」となる。そして、１つのセル部分ＣにおけるＵ字状をした屈曲部Ｋ１の先端と、隣接するセル部分ＣのＵ字状をした屈曲部Ｋ１の基端とを接合部Ｆで連続的に接合することにより複数個のセル部分Ｃが連結された、軸方向長さが「Ｌ２」の、全体が、いわば網目状をした円筒体となっている。なお、図１に示すものでは、１４個のセル部分Ｃで構成されている。

ステント本体２は、図３に示す収縮状態から放射方向に押し広げると、図４に示すように、開き角αが大きくなり、屈曲部Ｋ１や屈曲部Ｋ２を構成しているストラット３が相互に離間し、空隙部Ｏが大きく広がった拡開状態になる。

ステント本体２の屈曲部Ｋ１、Ｋ２は、屈曲された部分が鋭角的に折曲されることは好ましくなく、Ｕ字状あるいはなだらかな円弧状に屈曲乃至湾曲したものとすることが好ましい。これにより、拡開時に後述する薬剤コート層４に加わる歪の発生も低減でき、薬剤コート層４の剥離、破壊、破損あるいは脱落を抑制する効果が高いものとなる。ただし、屈曲端部の湾曲形状は、図３に示すように、外方に向って大きく膨らまない程度、つまり屈曲端部が円弧状に外方に膨出しない程度に湾曲することが好ましい。このようにすれば、縮径時の外径を小さくでき、細径の生体内器官（例えば、血管）への挿入も有利となる。

ステント本体２の形成材料としては、生体適合性を有するものが好ましく、例えば、ステンレス鋼、タンタルもしくはタンタル合金、プラチナもしくはプラチナ合金、金もしくは金合金、コバルトベース合金、コバルトクロム合金、チタン合金、ニオブ合金等が好ましい。ステンレス鋼としては、最も耐腐食性のあるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。

ステント本体２は、バルーン１４に装着された状態におけるストラット３が占める面積が、空隙部Ｏを含む外周面全体の面積の６０％〜８０％であることが好ましい。

ストラット３の幅としては、４０μｍ〜１５０μｍが好ましく、特に、８０μｍ〜１２０μｍが好ましい。各セル部分Ｃの軸方向の長さＬ１としては、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍが好ましく、特に、０．９ｍｍ〜１．５ｍｍが好ましい。ステント本体２の非拡張時の直径Ｄ１は、０．８ｍｍ〜２．５ｍｍが好ましく、特に、０．９ｍｍ〜２．０ｍｍがより好まし。非拡張時の長さＬ２は、８ｍｍ〜４０ｍｍ程度が好ましい。

ステント本体２の成形は、管体（具体的には、金属パイプ）よりストラット以外の部分を除去して所定のパターンを形成することにより行われる。例えば、フォトファブリケーションと呼ばれるマスキングと化学薬品を使用したエッチング方法、型による放電加工法、切削加工法（例えば、機械研磨、レーザー切削加工）などにより金属パイプから空隙部Ｏを除去することにより行われる。

このようにして成形した後、化学研磨あるいは電解研磨によりストラット３のエッジを除去し、滑らかな面となるように仕上げる。

さらに、所定のパターンに成形した後、焼なましを行ってもよい。焼きなましにより、ステント全体の柔軟性および可撓性が向上し、屈曲した血管内での留置性が良好となり、血管内壁に与える物理的な刺激も減少し、再狭窄の要因を減少させることができる。焼きなましは、ステント表面に酸化被膜が形成されないように、不活性ガス雰囲気下（例えば、窒素と水素の混合ガス）にて、９００℃〜１２００℃に加熱したのち、ゆっくりと冷却することにより行うことが好ましい。

薬剤コート層４の形成は、例えば、浸漬法、スプレー法、インクジェット法、ノズル噴射法など種々の方法を使用することができるが、本発明ではスプレー法、インクジェット法、ノズル噴射法が好ましい。

ここに、スプレー法とは、薬剤を空気流と共にステント本体２の外側表面に噴射して、薬剤コート層４を形成するものであり、インクジェット法とは、薬剤を微細粒にしてステント本体２の外表面に塗布するものであり、ノズル噴射法とは、薬剤をノズルよりステント本体２の外表面に塗布するものである。

スプレー法やインクジェット法を用いると、薬剤コート層の形成が容易にかつ迅速にでき、また、インクジェット法やノズル噴射法を用いると、薬剤の損失が少なく精度よく薬剤コート層を形成できる。

スプレー法やインクジェット法、ノズル噴射法は、基本的には薬剤をステント本体２の外表面に塗布するプロセスが相違するのみで、形成される薬剤コート層４の構成は同様であるため、以下、ノズル噴射法を用いて薬剤コート層４を形成する場合について説明する。

図５は屈曲部の拡大平面図、図６は図５の６−６線に沿う概略断面図である。前述したステント本体２の外側表面に対し本実施形態では、図５、図６に示すような薬剤コート層４を形成する。本実施形態では、ストラット３に沿ってコーティング液を多数回直付け塗布する、積層法を使用し、薬剤コート層４の厚さＢが屈曲部Ｋに向って漸減するように形成する。そして、ステント本体２と薬剤コート層４との間には、プライマーコート層５を設けることが好ましい。プライマーコート層５は、後述の薬剤コート層を構成しているポリマーと接着性を有する材料により構成されているので、ステント本体２と薬剤との結合が良好になり、剥離性の少ないステントになる。

本実施形態の薬剤コート層４は、図５に示すように、ステント本体２の直状部あるいは湾曲部などからなる線状部Ｓにおける厚さＢは略均一であるが、線状部Ｓから屈曲部Ｋに至る厚さＢは徐々に漸減し、屈曲点Ｐ及びその近傍では、薬剤がコーティングされていない無コート層あるいは極めて薄い薬剤コート層となるように漸減部６が形成されている。

即ち、後述のノズルをステント本体２の所定パターンに沿って移動し、ステント本体２の表面に薬剤を吐出して薄い厚さｂの薄膜コート層４ａを複数層形成する積層法を用いて所定厚さＢの薬剤コート層４を形成するときに、ノズルが屈曲点Ｐ及びその近傍に近付くにしたがって各薄膜コート層４ａのコーティング領域を調整し、薄膜コート層４ａの積層数を段階的に低減すれば、薬剤コート層の厚さＢを容易に漸減させることができ、屈曲点Ｐ及びその近傍を中心とする谷状の漸減部６を形成することができる。なお、薄膜コート層４ａの形成は後に詳述する。

このように薬剤コート層４の厚さＢを屈曲部Ｋ及びその近傍に向って漸減すれば、ステント１を放射方向に拡張するとき、ステント本体２が変形を起す起点が屈曲部Ｋの屈曲点Ｐから多少ズレても、変形する起点及びその近傍上に存在する薬剤コート層４の厚さは薄いため、薬剤コート層４での歪の発生や応力集中が大幅に低減する。

つまり、ステント本体２における屈曲点Ｐの位置は、幾何学的には屈曲部Ｋにおける、いわゆる変曲点であるが、実際にバルーンなどを用いてステントの内部から拡張力を作用させ、ステント１を放射方向に拡張するとき、ステント本体２の屈曲部Ｋの変形が発生する起点は、常に変曲点ではなく、ストラット３に加わる拡張力の作用方向などにより変化し、一義的には特定できない。しかし、薬剤コート層４の漸減部６を形成し、薬剤コート層４の厚さＢを屈曲部Ｋ及びその近傍に向って漸減すれば、ステント本体２における屈曲点Ｐの位置が多少変化しても、薬剤コート層４はステント本体２に追随して変形し、薬剤コート層４に発生する歪や応力集中はきわめて小さくなる。しかも、この部分は薬剤の塗布量が少ないので、薬剤自体もステント本体２の変形に追随し易くなる。この結果、両者相俟って薬剤の脱落を防止する効果が大幅に向上する。

なお、屈曲点Ｐに関しては、前述のように明確に特定されるものではないので、図５では存在する可能性のある領域として破線で示す。

屈曲部Ｋを直状にして示す図６において、漸減部６の具体例を示すと、１層の薄膜コート層４ａの厚さｂは１μｍ〜５μｍ、薄膜コート層４ａの層数は１層〜５０層、屈曲部Ｋの長さＸは５０μｍ〜１０００μｍ、上下の薄膜コート層４ａの端部間の長さＹ（ただし、各端部間の長さは均等でない場合もある）は、１μｍ〜１，０００μｍが好ましい。そして、漸減部６の傾斜角θは９０度未満であり、好ましくは１度〜６０度、さらに好ましくは１度〜４５度である。傾斜角θが１度未満以下の場合、広範囲にわたり薬剤の脱落抑制効果が発揮されるものの、コーティングする薬剤量が低減する可能性があり好ましくなく、逆に、６０度を超える場合、薬剤の脱落抑制効果が低下する可能性があるので、好ましくない。そして、傾斜角θが１〜４５度のものは、後述の積層法での製造が容易である。

前述した例は、屈曲点Ｐを中心とした５０μｍ〜１０００μｍの範囲を薬剤コート層４が形成されていない無コート層とした場合であるが、このような無コート層の場合、最も歪の集中が生じ易い部分に薬剤がコーティングされていないので、薬剤脱落抑制能力の高いステントになり、ステントの留置部位で、例えば、大きく拡張しなければならない事態が生じても、これに容易に対処でき、ステントの扱いが容易で、手技も容易かつ確実となり、極めて使用勝手のよいステントとなる。

ただし、本発明は、必ずしも無コート層のみに限定されるものではなく、屈曲部Ｋは、１層〜数層の薄膜コート層４ａを有するものであってもよい。

薬剤コート層４は、薬剤とポリマーとの混合物により構成されている。この混合物は、薬剤と生分解性ポリマーとの混合物により構成することがより好ましい。生体内にステントを留置した後、薬剤を覆い保護しているポリマーが生分解されると、薬剤が徐放され、ステント留置部での再狭窄が確実に防止されることになる。生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体のいずれかを使用することが好ましい。

薬剤コート層４の各薄膜コート層４ａの薬剤とポリマーとの混合比は、同じであってもよく、また異なっていてもよい。例えば、プライマーコート層５と接している薄膜コート層４ａの最下層から上層に向かって、ポリマーに対する薬剤の比率が徐々に高くなっていてもよい。

図７はコーティング装置の概略正面図、図８は図７の８−８線に沿う概略断面図、図９はマンドレル部分の断面図である。

薄膜コート層４ａをストラット上に積層法により形成するコーティング装置としては、例えば、図７、図８に示すようなものが使用される。コーティング装置２０では、基台２１上に立設されたフレーム２２を外面から透明な合成樹脂プレート（不図示）により覆うことにより、内部に気密性を有するチャンバ２３が形成されている。チャンバ２３には、頂部にダクト２４が連結され、空調機２５から温度及び湿度が制御された空気が供給され、チャンバ内を恒温恒湿の状態とし、後述するコーティング材料Ｗをステント本体２に塗布する際の乾燥固化条件を常に一定に保っている。

チャンバ２３内の下部には、ステント本体２を保持する保持具３０と、保持具３０を移動させるための移動手段４０が設けられ、チャンバ２３内の中間部には、フレーム２２に横架された支持フレーム２６に、コーティング材料Ｗをステント本体２のストラット３上に塗布する塗布ヘッド５０と、ステント本体２の表面、つまりストラット３の表面における直交座標系でのＸ−Ｙ方向の位置情報を取得する第１位置情報取得手段６０と，同直交座標系でのＺ方向の位置情報を取得する第２位置情報取得手段７０が取り付けられている。

一方、チャンバ２３の外部には、制御部８０が設けられ、保持具３０、移動手段４０、塗布ヘッド５０及び両位置情報取得手段６０、７０を制御するようになっている。

保持具３０は、図８に示すように、正逆回転可能なモータＭ２に連結されたチャック部３３にマンドレル３４の基端がチャッキングされ、マンドレル３４の外周にステント本体２が脱着可能に設けられている。

モータＭ２は、スライド部３２上に載置され、スライド部３２は基板３１に移動可能（Ｙ方向）に設けられ、基板３１は、いわゆるリニアモータ式の駆動源である走行レール４１に沿って移動（Ｘ方向）される移動テーブル４２に載置されている。これにより保持具３０は、ステント本体２を正逆回転、Ｘ方向、Ｙ方向に移動させることができる。

マンドレル３４の外径は、ステント本体２の内径と略同じか又は若干大きいことが好ましいが、マンドレル３４は、ステント本体２の内径に合わせて交換可能で、数種類の外径のものが準備されている。いずれも光を吸収するように黒色塗料で塗装され、マウントされたステント本体２のストラット３と空間部Ｏとのコントラスト比を高めている。また、マンドレル３４は、図９に示すように、外周面に凹部３５が形成され、ステント本体２をマンドレル３４に装着したとき、マンドレル３４の外周面とステント本体２のストラット３の下面３ａとの間に隙間Ｇを生じさせ、コーティング材料Ｗをストラット３上に塗布したとき、コーティング材料Ｗがマンドレル３４の表面とステント本体２の内側表面との間に回り込むことを防止し、均一なコーティング層の形成、作業の利便性を図っている。

塗布ヘッド５０は、図７，８に示すように、支持フレーム２６に取り付けられたブラケット５１に、例えば、モータＭ３により駆動されるねじ送り機構などによりＺ方向に移動される垂直テーブル（不図示）を介してマウントされ、内部に貯溜されたコーティング材料Ｗを徐々に吐出するディスペンサ５３と、コーティング材料Ｗを吐出するノズル部５４とを有している。

ディスペンサ５３は、図８に示すように、シリンジ作動機構であり、内部にコーティング材料Ｗが貯溜されるシリンダ部５５と、シリンダ部５５内に摺動可能に設けられたピストン部５６と、ピストン部５６を所定の力Ｆで押圧するモータあるいは液圧機構などの駆動部（不図示）と、を有している。

ノズル部５４は、シリンダ部５５の下端に設けられた取付部材５７と、取付部材５７から垂下されたノズル５８とから構成され、シリンダ部５５からノズル５８までコーティング材料Ｗが流通する流路（不図示）が形成されている。

ノズル５８の先端外径は、１０μｍ〜１０００μｍ、先端内径は、後述の粘度を有するコーティング材料Ｗが所定の吐出速度で押出されるように、１μｍ〜５００μｍ、好ましくは５μｍ〜２５０μｍである。５μｍ未満の場合、コーティング材料Ｗが円滑に流出せず、また、吐出に大きな圧力を要することがある。また、２５０μｍを超える場合、現在使用されているステント本体２の上にコーティング材料Ｗを実質的に円滑に塗布できない虞がある。

また、ノズル５８は、吐出されたコーティング材料Ｗの付着を防止するため、表面の凹凸を可及的に小さくするよう研磨されていることが好ましく、例えば、ステンレス鋼、炭素鋼、ニッケル、チタン、クロム、ガラス、アルミニウム酸化物、ジルコニウム酸化物、ダイヤモンド、又はこれらを複合化したものなどを使用することが好ましい。

ディスペンサ５３は、ノズル５８とストラット３との間隔Ｎが所定長となるようにストラット３から離間し、ノズル５８からストラット３の表面に向けてコーティング材料Ｗが途切れることなく連続的に押し出され、ストラット３の表面に載置されるように設けられている。このような連続押出し方式とすれば、ステント本体２の所望の部分に対するコーティング材料Ｗの均一な塗布が可能となり、また、定量的に吐出できるので制御性もよく、治療物質の量的調整も精度よく確実にできる。しかも、恒温・恒湿に調整されているチャンバ内では、コーティング材料Ｗを乾燥固化させる条件が一定であることから、コーティング材料Ｗが付着したステント１の製造が容易でかつ迅速に行うことができる。

ノズル５８から吐出されるコーティング材料Ｗの粘度としては、０．１ｃｐ〜１０ｃｐ、好ましくは１．０ｃｐ〜４．０ｃｐである。前記範囲より粘度が高いと吐出に大きな圧力を要したり、細いノズル５８から吐出できない場合があり、前記範囲より粘度が低いと吐出されたコーティング材料Ｗがストラット３から漏れ、均一な塗布層を形成できないこともある。

ノズル５８とストラット３の間隔Ｎとしては、０．１μｍ〜２００μｍ、好ましくは１μｍ〜１００μｍである。間隔Ｎが前記範囲より広いと、コーティング材料Ｗが途切れるという問題があり、間隔Ｎが前記範囲より狭いとコーティング材料Ｗがストラット表面から漏れるという問題がある。

第１位置情報取得手段６０は、図７に示すように、支持フレーム２６にブラケット（不図示）を介して位置固定的に取り付けられた撮像手段であり、カメラ部６２と、ステント本体２の軸方向に伸延するように配置されたラインセンサ部（不図示）とを有し、保持具３０のステント本体２の回転と同期してステント本体２の表面を走査し、ステント本体２の表面の画像を取り込み、制御部８０に伝達する。前述したようにマンドレル３４は、マウントされたステント本体２のストラット３と空間部Ｏとのコントラスト比を高めるように黒色塗料で塗装され、光を吸収するようになっているので、得られるステント表面の画像は、ストラット３の輝度が高く、空間部Ｏの輝度が低い。このため、制御部８０は、得られたステント本体２の表面画像を、適当な輝度で２値化することによりストラット３と空間部Ｏに分別し、ストラット３の座標、つまりストラット３のＸ−Ｙ方向の位置情報とすることができる。さらに、制御部８０は、得られたＸ−Ｙ方向の位置情報（ストラット３のＸ−Ｙ座標）に基づき、ストラッド３の中心を通る軌道の座標を算出し、得られた中心軌道のデータは、制御部８０のメモリーに保存される。コーティング材料Ｗの塗布に当っては、ストラッド３から外れることなく行われることが肝要で、このためにもストラッド３の中心を特定することは極めて重要である。

第２位置情報取得手段７０は、図７に示すように、支持フレーム２６に取り付けられたブラケット７１の下端に位置固定的に取り付けられたＺ方向の変位測定手段で、いわゆるバーチカルセンサと称される、ストラット３のＺ方向の変位を測定するレーザー変位センサ７３により構成されている。

ストラット３は、厳密には表面が平滑なものではなく、凹凸を有しており、このような凹凸を有するものにコーティング材料Ｗを量的に精密に塗布するには、ノズル５８の先端が、ストラット３の表面に厳密に平行となるように移動し、所定量のコーティング材料Ｗを塗布しなければならない。したがって、レーザー変位センサ７３により、ステント本体２の所定位置、例えば、塗布開始点におけるストラット３の位置情報から取得を開始し、ステント本体２を正逆回転させつつストラット３の中心を通る軌道に沿って走査し、ステント本体２全体のＺ方向の変位データを収集し、取得した変位データを、制御部８０のメモリーに保存する。

制御部８０は、図示はしないが、プロセッサ、モニター、キーボードなどを有しており、前記各種の位置情報から、コーティング材料Ｗを塗布する塗布様式の設定や、塗布ヘッド５０がステント本体２のストラット３にコーティング材料Ｗを塗布する塗布径路を決定する。また、保持具３０におけるマンドレル３４の回転、移動手段４０の移動及び塗布ヘッド５０から吐出されるコーティング材料Ｗの吐出量、撮像手段やバーチカルセンサの走査などを制御する。

塗布様式とは、ストラット３に沿って塗布していく場合の塗布順路をいう。塗布順路は、重複塗布する区間がなくストラット３全体を連続的に塗布できる順路が好ましいが、ストラット３が複雑に交差しているステント１では、重複塗布する区間のない順路の設定が困難な場合もある。このような場合には、重複塗布する区間を設けたり、ストラット３上のある点から別の点へジャンプする区間を設けたりする。このように一部に重複する区間やジャンプする区間を設けることで塗布順路が短縮できる。また重複する区間（複数回通過する区間）では単数回通過する区間の移動速度より速い速度とすることでステント本体２の所望の部分に薬剤を均一に塗布でき、ＰＴＣＡの場合などでの再狭窄率を低減する効果を十分発揮することができる。特に、本実施形態のように屈曲部Ｋに近づくにしたがって厚さが漸減する漸減部６が形成されるように塗布する場合には、屈曲部Ｋのストラット３における一方から対向する他方に向けてノズル５８を移動させることが好ましい。このようにすれば、迅速に漸減部６を形成することができる。

塗布径路の決定に当っては、下記する種々の対策を講じることが好ましい。

（１）ステント本体２のストラット３にコーティング材料Ｗを塗布する場合、ストラット３の線状部Ｓでは、ストラット３の中心を通る軌道を塗布径路とすることが好ましい。しかし、ストラット３の屈曲部Ｋでは、ストラット３の幅方向に所定量ズラした位置を通る軌道を塗布径路とすることが好ましい。コーティング材料Ｗは、液体であり、表面張力により盛り上がった状態でストラット３の表面に存在しており、これが乾燥固化しても断面が円弧状をしたコーティング層となりやすい。したがって、複数回塗布する場合には、円弧状に盛り上がった傾向になるため、ストラット３の１回目のコーティング層より所定量ズラした位置を通る軌道を塗布径路として、２回目のコーティング層を形成し、３回目のコーティング層は、１回目及び２回目の塗布径路とは異なる位置を通る軌道を塗布径路とすることが好ましい。

（２）塗布径路の決定に当っては、線状部Ｓと、屈曲部Ｋとでは、塗布径路を異ならしめることが好ましい。線状部Ｓでは、前述のようにストラット３の幅方向の中心を通る軌道を塗布径路とすればよいが、屈曲部Ｋでストラット３の幅方向の中心を通る軌道を塗布径路とすれば、塗布ヘッド５０から吐出されるコーティング材料Ｗが、その粘性やノズルからの落下速度などに影響され、塗布ヘッド５０の移動軌道に沿って追従しない。したがって、ストラット３の屈曲部Ｋの中心を通る線の外側を塗布径路として設定することが好ましい。

（３）ストラット３の交差部では、前記複数のストラット３の中心軸線の交点若しくは交点の近傍を塗布経路とすることが好ましい。ストラット３が交差する部分では、塗布経路Ｐも交差することになるので、ストラット３の中心軸線の交点若しくは交点の近傍を塗布経路とすれば、コーティング材料Ｗの流れ落ちを防止でき、好ましい。

次に、コーティング方法を説明する。図１０はコーティング方法のフローチャート、図１１は図１０に続くコーティング方法のフローチャートである。

＜準備工程＞
まず、コーティングを開始するに当り、空調機２５を作動し、チャンバ２３内を恒温恒湿の状態とする。そして、ストラット３の幅やコーティング材料Ｗに対応する内径のノズル５８を有するノズル部５４と、コーティング材料Ｗが注入されたシリンダ部５５などを組み合わせて形成したシリンジ作動機構５３を支持フレーム２６にセットする。

一方、ステント本体２は、マンドレル３４に装着した後、待機位置にある保持具３０のチャック部３３に取り付け、ストラット３の塗布開始点がマンドレル３４の凹部３５の上に位置するようにセットする。なお、待機位置は、図７に示すように、チャンバ２３の下部に移動手段４０を有する場合には、チャンバ２３の入口部２３Ａの近傍である。

＜撮像工程＞
制御部８０は、撮像パラメータの入力を受付け、入力された撮像パラメータを記憶装置に記憶する（Ｓ１）。撮像パラメータは、オペレータによって、例えばキーボードから入力される。撮像パラメータは、マンドレル３４の回転速度、撮影ライン数、撮影ライン幅、撮影時動作速度を含んでいる。

制御部８０は、入力された撮像パラメータの記憶後、撮像開始を命令する。同時に、Ｘ方向移動手段４０ｘを作動させる（Ｓ２）。これにより保持具３０が走行レール４１に沿って待機位置から第１位置情報取得手段６０の下に移動する。制御部８０は、保持具３０が所定位置に到達したこと確認し（Ｓ３）、保持具３０が所定位置に到達すれば、保持具３０のモータＭ２を作動させて、ステント１の回転を開始させる（Ｓ４）。

一方、第１位置情報取得手段６０のラインセンサは、撮像開始の命令により撮像を開始し、ステント本体２の表面を走査し、表面パターンを撮像する（Ｓ５）。撮像された画像は、平面展開画像として制御部８０内の記憶装置（例えばメモリやハードディスクなど）に記憶される。画像をモニターに出力し、目視により確認できるようにしてもよい。

ステント本体２の表面画像は、ストラット３の輝度が高く、空間部Ｏの輝度が低いので、制御部８０は、ある輝度を境にして白黒の２値化画像に変換し（Ｓ６）、ストラット３の幅の細線化処理によりストラット３の中心を通る軌道の座標を算出する（Ｓ７）。

＜塗布様式の設定工程＞
取得したステント本体２の表面画像から判断し、重複塗布する区間及びジャンプする区間の要否と位置を勘案し、ストラット３の所望の表面部分を塗布し、できるだけ重複塗布する区間及びジャンプする区間が少なくあるいは短くなるように塗布順路を設定する（Ｓ８）。

＜Ｚ方向の変位測定工程＞
次に、制御部８０は、Ｚ方向の変位測定手段である第２位置情報取得手段７０の変位測定パラメータの入力を受付け、記憶する（Ｓ９）。この変位測定パラメータも、オペレータによって入力される。変位測定パラメータは、測定開始位置、測定の方向、分岐点での方向、測定速度、測定間隔を含んでいる。

制御部８０は、変位測定パラメータの記憶後、Ｙ方向移動手段４０ｙのモータＭ１を作動させる（Ｓ１０）。必要ならばビデオカメラ及びモニターで観察しながら、前記変位測定手段の測定位置と軌道上の指定位置が合致するようステント本体２と変位測定手段の測定位置を調整する（Ｓ１１）。

調整によって測定位置と指定位置が合致すると（なお、合致したことはオペレータから制御部８０に入力される（Ｓ１２：Ｙｅｓ））、制御部８０が第２位置情報取得手段７０にストラット３におけるＺ方向変位の測定開始を命令する（Ｓ１３）。同時に制御部８０は、モータＭ２による正逆回転とモータＭ１による軸方向の移動を繰り返させる。これによりステント本体２は、回転と軸方向移動を繰り返す（Ｓ１４）。

これにより第２位置情報取得手段７０は、ストラット３の中心を通る軌道に沿って移動するので、制御部８０はＺ方向の変位データを収集する（Ｓ１５）。この変位データは、中心軌道の座標と共に、制御部８０の記憶装置に保存される。

＜塗布工程＞
制御部８０は、塗布パラメータの入力を受付け、これを記憶する（Ｓ１６）。塗布パラメータもまた、オペレータからの入力である。塗布パラメータは、塗布開始位置、塗布の方向、交差点での方向、軌道調整区間の設定、軌道の調整量、塗布速度、コーティング材料Ｗの吐出速度、塗布ヘッドの高さ、塗布回数（層数）、塗布ヘッドの選択を含んでいる。

制御部８０は、塗布パラメータの記憶後、塗布開始を命令する。同時に、Ｘ方向移動手段４０ｘにより保持具３０の移動を命令する（Ｓ１７）。これによりステント本体２を塗布ヘッド５０の下の塗布開始位置まで移動させる（Ｓ１８）。ステント本体２が塗布ヘッド５０の下の塗布開始位置に到達したら（Ｓ１９：Ｙｅｓ）、モータＭ２による正逆回転と、モータＭ１による軸方向の移動を命令して、ステント本体２を、モータＭ２による正逆回転と、モータＭ１による軸方向の移動とにより、指定されたパラメータに従ってｘ軸方向及びｙ軸方向に移動させる（Ｓ２０）。同時に、塗布ヘッド５０を、指定されたパラメータに従ってモータＭ３によりＺ軸方向に移動させる（Ｓ２１）。このとき塗布ヘッド５０からはコーティング材料Ｗを連続的に吐出させる。これにより塗布ヘッド５０は予め定めた塗布経路に沿って移動しつつコーティング材料Ｗの塗布が行われることになる。

塗布中、ノズル５８の先端とステント本体２との間は、コーティング材料Ｗで満たされた状態となっているので、コーティング材料Ｗが定量吐出され、ステント本体２上の薬剤の量も所定値に確実に設定される。しかも、ストラット３間にウェッブやブリッジが生じることもなく、極めて精度よく薬剤コート層４を形成できる。

コーティングが完了すると、保持具３０が、Ｘ方向移動手段４０ｘにより待機位置まで移動し、マンドレル３４を保持具３０から外してチャンバ２３外に取り出し、薬剤コート層４が形成されたステント本体２をマンドレル３４から取り外す。

本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、前述した実施形態では、屈曲部Ｋやその近傍に向って薬剤コート層の厚さＢが直線的に変化した漸減部６が挙げられているが、本発明の漸減部６の形状は、これのみでなく、屈曲部Ｋ及びその近傍において薬剤コート層の厚さＢが薄くなっていればよく、円弧状など種々の形状をしたものであってもよい。

また、コーティング材料Ｗは１種類のみでなく、複数であってもよい。複数のコーティング材料Ｗを塗布する場合には、複数のシリンジ、ノズル及びシリンジ作動機構を準備し順次切り替えてコーティングする。これらのシリンジ作動機構などの順次切り替えは、制御部８０によって制御される。ここで、異なるコーティング材料Ｗとは、ポリマーが異なるかポリマーが同一でその量が異なる、若しくは薬剤が異なるか薬剤が同一でその量が異なる、あるいは溶媒が異なる場合をいう。このように複数種類のコーティング材料を使用すれば、薬効も複合的になり、患者にとって肉体的精神的苦痛が軽減するなど、極めて有利となる。

そして、薬剤コート層４を形成する方法も上述した実施形態のみに限定されるものではなく、例えばスプレーやインクジェットを用いてもよい。

さらに、前述した実施形態は、波形状をした所定のパターンを有するステントであるが、このようなステントのみに限定されるものではなく、屈曲部Ｋを有するものであれば、他のパターンを有するものであってもよい。

本発明は、経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後における再狭窄率を大幅に低減するステントとして利用可能である。

Claims (12)

1. 屈曲部を有する波状のストラットにより形成された円筒状のステント本体と、当該ステント本体の外側表面に薬剤をコーティングすることにより形成された薬剤コート層と、を有し、前記ステント本体の放射方向への拡張−収縮に伴って少なくとも前記屈曲部が拡縮変形されるステントであって、
   前記薬剤コート層は、前記屈曲部に向ってその厚さを漸減させることにより形成された漸減部を有することを特徴とするステント。
2. 前記屈曲部は、屈曲点を中心とした所定範囲を前記薬剤コート層が形成されていない無コート層としたことを特徴とする請求項１に記載のステント。
3. 前記屈曲部は、屈曲点を中心とした所定範囲に前記薬剤の薄膜コート層を形成したことを特徴とする請求項１に記載のステント。
4. 前記薬剤コート層は、前記薬剤とポリマーの混合物で形成されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のステント。
5. 前記ポリマーは、生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項４に記載のステント。
6. 前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体のいずれかであることを特徴とする請求項５に記載のステント。
7. 前記ステント本体と前記薬剤コート層との間にプライマーコート層が設けられていることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のステント。
8. 前記漸減部の傾斜角は、１度〜４５度となるようにしたことを特徴とする請求項１に記載のステント。
9. 前記ステント本体は、前記屈曲部を有する波状のストラットにより波形環状体を形成し、当該波形環状体を軸方向に複数整列配置すると共に相互に接合することにより円筒状に形成されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のステント。
10. 前記薬剤コート層は、薬剤とポリマーを溶媒に溶解したコーティング液をノズル部から吐出し、当該ノズル部を前記ストラットに沿って移動させることにより形成される薄膜コート層を複数層積層することにより形成され、前記複数層における上層の薄膜コート層のコーティング長さを下層の薄膜コート層のコーティング長さより短くし、前記漸減部が階段状となるようにしたことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のステント。
11. 前記薬剤コート層は、前記ノズル部を、前記屈曲部若しくはその近傍に至ると、当該屈曲部を形成している前記ストラットの一方から対向する他方に向けて移動させることにより前記漸減部を形成することを特徴とする請求項１０に記載のステント。
12. 前記薬剤コート層は、スプレーあるいはインクジェットを用いて形成されたことを特徴とする１〜９のいずれかに記載のステント。

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