JP5560491B2 - ケロイド及び肥厚性瘢痕根治治療剤 - Google Patents
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Description
GAG:グリコサミノグリカン
CS:コンドロイチン硫酸
CS−A:コンドロイチン硫酸A
CS−B:コンドロイチン硫酸B
CS−C:コンドロイチン硫酸C
CSPG:コンドロイチン硫酸プロテオグリカン
GAGase:グリコサミノグリカン分解酵素
CSase:コンドロイチナーゼ(コンドロイチン硫酸分解酵素)
CSase−ABC:コンドロイチナーゼABC
CSase−B:コンドロイチナーゼB
CSase−AC:コンドロイチナーゼAC
1)圧迫固定療法:
通常、病変部表面に、片面に接着剤のついたスポンジ(レストン、フィクストン(登録商標)など)を直接貼付し、これをサージカルテープで圧迫し、固定する(非特許文献4〜6)。病変部が可動部位である場合は、さらにこの上から、包帯やサポーターを巻いたり、ガードルやコルセットを装着する(非特許文献7)。これらの圧迫によって、病変部は平坦化し、痛みやかゆみも軽減するが、圧迫を中止すると病変部は再び隆起し、痛みやかゆみも再発する。
病変部が小さい場合や、幅が狭い肥厚性瘢痕の場合は、これを切除し、適切な形成外科的縫合を行えば症状は軽くなる。しかし、抜糸後も3ヶ月程度、圧迫固定療法を行う必要がある(非特許文献8)。また、この療法は、幅の広い病変部や、熱傷のような広範囲に及ぶ肥厚性瘢痕には用いることができない。さらにケロイドの場合には、切除により一旦病変部が平坦化しても、そこから再発し術前よりもさらに広範囲な病変部が生じてしまう(非特許文献16)。この再発を防止するため、切除後に放射線療法を行う必要があるが、放射線療法は再発率を低下させるに止まり、根治療法にはならない(非特許文献16)。
Perkinsらの報告(非特許文献9)以来、シリコンゲルシート貼付による肥厚性瘢痕やケロイドの治療が行われており、自覚症状が改善される場合がある。作用機序としては、保湿効果がいわれているが詳細は不明である(非特許文献10)。シリコンゲルのかわりに、ハイドロコロイド被覆材も用いられている。しかし、この療法は自覚症状の改善に止まり、効果も一定せず、しかも自覚症状の改善さえ認められない症例も多く、根治療法にはならない。
肥厚性瘢痕やケロイドの病変部に、ステロイド薬(トリアムシノロン液)を局所注射することが行われている(非特許文献11)。この注射により、病変部が平坦化し、赤みが消退するとともに、かゆみも鎮静化する。しかし、投与量によっては、皮膚萎縮、低色素沈着、過度の色素沈着、毛細管拡張症などの全身的な副作用が生じることがあり、長期間の投与ができない。また、広範囲の病変に対して適応することもできない(非特許文献12、非特許文献16)。さらに女性では、少ない投与量でも月経不順等の副作用が生じることもある。しかもステロイド薬は、注射を中止すると、多くの患者において再発が認められることから、根治療法とはならず、患者は長期通院を余儀なくされている。ステロイド薬の作用は、サイトカイン抑制等の抗炎症効果と、それに引き続くケロイド細胞(ケロイドに特徴的な形質を持った大型の線維芽細胞)数の減少に基づくものである。ステロイド治療による再発は、抗炎症作用によるケロイド細胞数減少の誘導のみでは、根治に至らないことを示している(非特許文献16)。局所注射の他に、ベタメサゾンやフルドロキシコルチドなどのステロイド含有テープ剤を貼付する方法もあるが、自覚症状の改善が認められる程度で、効果は不安定である。また、患者によってはテープかぶれを起こす場合もある。内服療法としては、トラニラストが使用される(非特許文献13)。これも、かゆみ等の自覚症状が改善される場合があるに止まり、3ヶ月以上服用しなければならないことが多い。
(1)CS−A、CS−B及びCS−Cを分解する酵素を含有する、弾性線維形成促進剤。
(2)前記酵素が、プロテウス・ブルガリス由来のCSase−ABCである、前記(1)に記載の弾性線維形成促進剤。
(3)CS−A、CS−B及びCS−Cを分解する酵素を含有する、ケロイド及び/又は肥厚性瘢痕の根治治療剤。
(4)エラスチンとフィブリリンの会合を促進することを特徴とする、(3)に記載の根治治療剤。
本発明はまた、CS−A、CS−B及びCS−Cを分解する酵素の弾性線維形成促進剤の製造における使用、並びに、CS−A、CS−B及びCS−Cを分解する酵素のケロイド及び/又は肥厚性瘢痕の根治治療剤の製造における使用に関する。
<1>本発明促進剤
本発明に係る弾性線維形成促進剤は、CS−A、CS−B及びCS−Cを分解する酵素を含有する、弾性線維形成促進剤(以下、「本発明促進剤」ともいう。)である。
本明細書においてCS−Aを分解するとは、CS−AにおけるN−アセチルヘキソサミニド結合を脱離反応的に切断して、不飽和二糖4−硫酸を生成する作用をいい、CS−Bを分解するとは、CS−Bに作用し、不飽和二糖又は四糖を生成することをいい、CS−Cを分解するとは、CS−CにおけるN−アセチルヘキソサミニド結合を脱離反応的に切断して、不飽和二糖(又は四糖)6−硫酸を生成することをそれぞれ意味する。
本発明再生化剤で使用する酵素としてはCSase−ABCを用いることが好ましく、中でもProteus vulgaris 由来のCSase−ABCが好ましく、リアーゼIのみを含む高度に精製された画分を用いることが極めて好ましい。
本発明に係る治療剤は、CS−A、CS−B及びCS−Cを分解する酵素を含有する、ケロイド及び/又は肥厚性瘢痕の根治治療剤(以下、「本発明治療剤」ともいう。)である。
また、本発明において、根治治療とは、単に病変部位の大きさを縮小したり、対処療法として使用するのではなく、病変部位を正常な組織に回復せしめ、根本的かつ完全に治すことをいう。
組織材料として、ケロイド患者より、ケロイド病変部と正常皮膚部を含むヒト組織検体を摘出した。検体を4%パラホルムアルデヒドにて4℃、24時間固定後、パラフィン包埋し、パラフィンブロックを作製し、3μmのパラフィン断片を作製した。脱パラフィン後、ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色、エラスチカ・ワンギーソン(EVG)染色により標本作製を行った。顕微鏡を使用し、ケロイド組織と正常皮膚組織を観察した。
組織材料として、ケロイド病変組織(4名)と、正常皮膚組織(3名)よりヒト検体を摘出した。ケロイド組織、正常皮膚組織より、RNeasy Plus kit(株式会社キアゲン製)を用いてトータルRNAを抽出した。1μg トータルRNAよりadvantage RT for PCR kit(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社製)を用いて、cDNAを合成し、弾性線維の構成成分である7種類の蛋白について、そのmRNAの発現を、RT−PCRにて調べた。PCRで用いたプライマーを表1に示す。
Blend Taq−plus(登録商標)(東洋紡績株式会社製)を用いてPCR反応を行い、特異的配列を増幅させ、電気泳動により確認した。PCR条件は、denaturation 94℃30秒、annealing 58℃30秒、extension 72℃1分である。DANCE、MFAP−2、GAPDHは30サイクル数、トロポエラスチン、フィブリリン−1、フィブリン−1、EMILINは35サイクル数で行った。
参考例2では、ケロイド組織での正常レベルのエラスチン、フィブリリン−1のmRNAの発現を示した。次にエラスチン、フィブリリン−1の蛋白質レベルでの発現と細胞外マトリックスでの局在を免疫組織化学染色にて調べた。手順としては下記の通り行った。
これらは、ケロイド患者病変部の細胞では、エラスチン及びフィブリリン−1を共に産生しているが、細胞外マトリックス中でのエラスチンのフィブリリン−1への沈着は認められず、弾性線維構造が欠失していることを示している。産生されたエラスチンは、細胞外マトリックスへ分泌されるが弾性線維としてフィブリリン−1に会合・沈着しないために、ケロイド組織から代謝・消失しているものと考えられる。
ケロイド組織と正常皮膚のCS蓄積量の比較を行った。また、ケロイド組織に蓄積しているCSの種類についても検討を行った。
参考例4の結果から、過剰蓄積したCSにより、ケロイド組織における弾性線維形成の欠失(エラスチンのフィブリリンへの沈着阻害)が生じていることが示唆された。そこで、in vitro培養系(エラストジェネシスアッセイ)において、人為的にCS−A、CS−B又はCS−C単独並びにそれら各CSを組合せたCSを患者由来ケロイド細胞に処理し、最も弾性線維構造欠失(細胞外マトリックスでのエラスチン沈着の阻害)を引き起こすCSの組み合わせを検討した。
参考例4の結果から、ケロイド組織に蓄積しているCSをCSase−ABCが最も良く分解していることが示唆された。また、参考例5の結果から、CS−A、CS−B及びCS−Cの全てが共存する場合が最も強く、弾性線維形成阻害を引き起こすことが示唆された。そこで、3種のCSすべてを分解できるCSase−ABCを選択し、当該酵素のin vivo(移植ケロイド病変組織)における治療効果、即ち弾性線維形成(再生化)と、ケロイド組織サイズに与える影響を調べた。
左の写真はケロイド組織片を移植した直後の様子であり、右の写真は移植後35日後の写真である。右側写真の左側の移植部はbuffer注射(コントロール)のケロイド組織片、右側の移植部はCSase−ABC注射のケロイド組織片である。CSase−ABC注射により右側のケロイド組織片が、buffer注射した移植片に比べて、極端に縮小していることがわかる。
図6Cにbuffer注射又はCSase−ABC注射を施したケロイド組織片の移植後35日後の組織(EVG染色)観察結果の写真を示す。
実施例1と同様の方法で、CSase−ABC、CSase−B、CSase−ACの治療効果の比較を行った。CSase−ABC、CSase−B及びCSase−ACをそれぞれ50mU/10μlなるように0.1mol Tris−HClバッファーにて溶解し、移植組織片に、それぞれを10μl注射した。図7Aに移植片を採取したケロイド患者(臨床症状は中等であった)病変部の病理組織の写真を示す。左図中の丸で囲んだ部分を拡大したものが右図である。ケロイド細胞数(白矢印)は多いが、コラーゲンの硝子化程度は、実施例1(図6A)と比べて少ない。弾性線維は欠失しており、図中では、正常部位は認められない。図7Bの写真は、左から、背部片側に患者由来ケロイド組織片を移植し、生着後に、1週間毎に1回、計3回、buffer投与、CSase−ABC注射、CSase−B注射、CSase−AC注射を行い、移植後35日目にマウス背部を撮影した写真である。CSase−ABC注射によりケロイド組織片は、顕著な移植組織片サイズの縮小が認められ、その程度はマウス皮膚との見分けがつかない程の平坦化にまで達していた。CSase−B注射では、若干の移植組織片サイズの縮小が認められ、CSase−AC注射では、移植組織片サイズの縮小は、殆ど認められなかった。
Claims (2)
- プロテウス・ブルガリス由来のコンドロイチナーゼABCを含有する、ケロイド及び/又は肥厚性瘢痕の根治治療剤。
- エラスチンとフィブリリンとの会合を促進することを特徴とする、請求項1に記載の根治治療剤。
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