JP5540100B2 - Jakの大環状阻害剤 - Google Patents
Jakの大環状阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5540100B2 JP5540100B2 JP2012529280A JP2012529280A JP5540100B2 JP 5540100 B2 JP5540100 B2 JP 5540100B2 JP 2012529280 A JP2012529280 A JP 2012529280A JP 2012529280 A JP2012529280 A JP 2012529280A JP 5540100 B2 JP5540100 B2 JP 5540100B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- compound
- variation
- cdcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCC(C)(CCCCCc1cccc(Br)n1)C(N(C1)Cc2c1c(N)n[n]2*)=O Chemical compound CCC(C)(CCCCCc1cccc(Br)n1)C(N(C1)Cc2c1c(N)n[n]2*)=O 0.000 description 3
- DWLIBGUOBDKCNM-UHFFFAOYSA-N Bc1cccc(Br)n1 Chemical compound Bc1cccc(Br)n1 DWLIBGUOBDKCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUPANDQZDRYKN-UHFFFAOYSA-N Bc1cccc(CCCCCC)n1 Chemical compound Bc1cccc(CCCCCC)n1 ADUPANDQZDRYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVMLJAWXOPXQGR-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(CCCCCc1nc(Br)ccc1)C(O)=O Chemical compound CCC(C)(CCCCCc1nc(Br)ccc1)C(O)=O KVMLJAWXOPXQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOZRNZAYYNSTM-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(CCCCCc1nc(Br)ccc1)C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CCC(C)(CCCCCc1nc(Br)ccc1)C(OC(C)(C)C)=O NWOZRNZAYYNSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Q’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q2は、(C(Q2’)2)n、N(Q2”)またはC(Q2’)2C(Q2’)2であり;
Q2’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
Q2”およびQ3’は一緒に、複素環式環を形成し;
nは、2、3または4であり;
Q3は、O、N(Q3’)、C(Q3’)2、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
Q3’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシ、フェニル、ベンジルまたは低級ハロアルコキシであり;または
双方のQ3’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し;そして
Q4は、C(=O)またはS(=O)2であり;
但し、Q2がN(Q2”)である場合、Q3は、N(Q3’)ではないという条件付きである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本出願は、医薬組成物であって、式Iの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した状態で含む医薬組成物を提供する。
Q’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q2は、(C(Q2’)2)n、N(Q2”)またはC(Q2’)2C(Q2’)2であり;
Q2’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
Q2”およびQ3’は一緒に、複素環式環を形成し;
nは、2、3、4または5であり;
Q3は、O、N(Q3’)、C(Q3’)2、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
Q3’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシ、フェニル、ベンジルまたは低級ハロアルコキシであり;または
双方のQ3’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し;そして
Q4は、C(=O)またはS(=O)2であり;
但し、Q2がN(Q2”)である場合、Q3は、N(Q3’)ではないという条件付きである]
を有する化合物;またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式Iの一つの変型において、Q4は、C(=O)である。
式Iの一つの変型において、Q4は、C(=O)であり、そしてQは、ピリジンである。
式Iの一つの変型において、Q4は、S(=O)2であり、そしてQは、ピリジンである。
式Iの一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、そしてQ4は、C(=O)である。
式Iの一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Qは、ピリジンであり、そしてQ4は、C(=O)である。
式Iの一つの変型において、Q1は、CH2であり、そしてQ4は、C(=O)である。
式Iの一つの変型において、Q1は、CH2であり、Q4は、C(=O)であり、そしてQは、ピリジンである。
式Iの一つの変型において、Q2は、C(Q2’)2C(Q2’)2である。
式Iの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、CH2である。
式Iの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、Q1は、CH2であり、そしてQは、ピリジンである。
式Iの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q4は、C(=O)であり、Q1は、CH2であり、そしてQは、ピリジンである。
式Iの一つの変型において、nは、3である。
式Iの一つの変型において、nは、4である。
式Iの一つの変型において、Q1は、Oであり、そしてQは、ピリジンである。
式Iの一つの変型において、Q1は、Oであり、Qは、ピリジンであり、そしてQ4は、C(=O)である。
Z’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q2は、(C(Q2’)2)n、N(Q2”)またはC(Q2’)2C(Q2’)2であり;
Q2’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
Q2”およびQ3’は一緒に、複素環式環を形成し;
nは、2、3、4または5であり;
Q3は、O、N(Q3’)、C(Q3’)2、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
Q3’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシ、フェニル、ベンジルまたは低級ハロアルコキシであり;または
双方のQ3’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し;そして、
但し、Q2がN(Q2”)である場合、Q3は、N(Q3’)ではないという条件付きである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式IIの一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)である。
式IIの一つの変型において、Q1は、CH2である。
式IIの一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q1は、CH2であり、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHである。
式IIの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nである。
式IIの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、CH2である。
式IIの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q1は、CH2であり、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHである。
式IIの一つの変型において、nは、3である。
式IIの一つの変型において、nは、4である。
式IIの一つの変型において、Q1は、Oであり、そしてQ2は、C(CH2)nである。
式IIの一つの変型において、Q1は、Oであり、そしてZ1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHである。
式IIの一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、Oである。
式IIの一つの変型において、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、Oである。
式IIの一つの変型において、nは、3である。
式IIの一つの変型において、nは、4である。
Q3’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、フェニル、ベンジルである。
本出願は、炎症性状態または自己免疫性状態を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、T細胞増殖障害を阻止する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、上のT細胞増殖障害を阻止する方法であって、増殖障害が癌である方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植片による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病を含めた免疫障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、上の医薬組成物であって、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患処置薬、糖尿病処置薬、および免疫不全障害処置薬より選択される追加の治療薬を更に含む医薬組成物を提供する。
本出願は、自己免疫性障害の処置用の薬剤の製造における、式Iまたは式IIの化合物の使用を提供する。
本出願は、喘息を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式I’
Q’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q2は、(C(Q2’)2)n、N(Q2”)またはC(Q2’)2C(Q2’)2であり;
Q2’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
Q2”およびQ3’は一緒に、複素環式環を形成し;
nは、2、3または4であり;
Q3は、O、N(Q3’)またはC(Q3’)2であり;
Q3’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
双方のQ3’は一緒に、スピロ環状炭素環式環またはスピロ環状複素環式環を形成し;そして
Q4は、C(=O)またはS(=O)2であり;
但し、Q2がN(Q2”)である場合、Q3は、N(Q3’)ではないという条件付きである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式I’の一つの変型において、Q4は、C(=O)である。
式I’の一つの変型において、Q4は、C(=O)であり、そしてQは、ピリジンである。
式I’の一つの変型において、Q4は、S(=O)2であり、そしてQは、ピリジンである。
式I’の一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、そしてQ4は、C(=O)である。
式I’の一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Qは、ピリジンであり、そしてQ4は、C(=O)である。
式I’の一つの変型において、Q1は、CH2であり、そしてQ4は、C(=O)である。
式I’の一つの変型において、Q1は、CH2であり、Q4は、C(=O)であり、そしてQは、ピリジンである。
式I’の一つの変型において、Q2は、C(Q2’)2C(Q2’)2である。
式I’の一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、CH2である。
式I’の一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、Q1は、CH2であり、そしてQは、ピリジンである。
式I’の一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q4は、C(=O)であり、Q1は、CH2であり、そしてQは、ピリジンである。
式I’の一つの変型において、nは、3である。
式I’の一つの変型において、nは、4である。
式I’の一つの変型において、Q1は、Oであり、そしてQは、ピリジンである。
式I’の一つの変型において、Q1は、Oであり、Qは、ピリジンであり、そしてQ4は、C(=O)である。
Z’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;
Q2は、(C(Q2’)2)n、N(Q2”)またはC(Q2’)2C(Q2’)2であり;
Q2’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
Q2”およびQ3’は一緒に、複素環式環を形成し;
nは、2、3または4であり;
Q3は、O、N(Q3’)またはC(Q3’)2であり;
Q3’は、各々独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシであり;または
双方のQ3’は一緒に、スピロ環状環を形成し;そして、
但し、Q2がN(Q2”)である場合、Q3は、N(Q3’)ではないという条件付きである]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式II’の一つの変型において、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)である。
式II’の一つの変型において、Q1は、CH2であり、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHである。
式II’の一つの変型において、Q2は、C(Q2’)2C(Q2’)2である。
式II’の一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、CH2である。
式II’の一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q1は、CH2であり、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHである。
式II’の一つの変型において、nは、3である。
式II’の一つの変型において、nは、4である。
式II’の一つの変型において、Q1は、Oであり、そしてQ2は、C(CH2)nである。
式II’の一つの変型において、Q1は、Oであり、そしてZ1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHである。
式II’の一つの変型において、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、Oである。
式II’の一つの変型において、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、Oである。
式II’の一つの変型において、nは、4である。
式II’の一つの変型において、nは、3であり、Z1は、Nであり、Z2は、CHであり、Z3は、CHであり、そしてZ4は、CHであり、Q3は、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)であり、Q2は、C(CH2)nであり、そしてQ1は、Oである。
本出願は、T細胞増殖障害を阻止する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式I’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、上のT細胞増殖障害を阻止する方法であって、増殖障害が癌である方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植片による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病および白血病を含めた免疫障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式I’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、自己免疫性障害の処置用の薬剤の製造における、式I’または式II’の化合物の使用を提供する。
本出願は、喘息を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式I’または式II’の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中で用いられる「ある(a または an)」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。それ自体で、「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
環系中に描かれた結合は(異なった交点での連結状態とは反対に)、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、一つの環につき4〜8個の原子を含有する少なくとも一つの芳香環を有する、5〜12個の環原子を有する単環式または二環式基であって、一つまたまそれを超えるN、OまたはSヘテロ原子を包含し、残りの環原子は炭素であり、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であろうという条件つきのものを意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、すべてが炭素であるそれらの対応する環より少ない芳香族特性を有する。したがって、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有する必要があるにすぎない。ヘテロアリール部分の例には、5〜6個の環原子および1〜3個のヘテロ原子有する単環式芳香族複素環が含まれ、それには、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾールおよびオキサジアキソリンであって、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノより選択される一つまたはそれを超える、好ましくは、一つまたは二つの置換基で置換されていることもありうるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイソチアゾールが含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式部分は、どちらの環上にも置換されていることもありうるが;しかしながら、結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
スキーム1。
1−1の製造:
氷浴中の80mlの水中の139.6g(1mole)のグリシンエチルエステルHClおよび131.76ml(2mole)のアクリロニトリルの混合物に、200mlの水中の516.11g(1mole)のKOHの溶液で1滴ずつ処理した。添加完了後、撹拌を氷浴温度で2時間続けた後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物のpHを、1N NaOH溶液で7〜8に調整し、そして混合物を、CH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、140gの1−1を淡黄色油状物として得た。
1000mlのCH2Cl2中の279g(1.786mole)の1−1および498ml(3.572mole)のトリエチルアミンの溶液を、窒素雰囲気下において氷浴中で冷却した。メカニカルスターラーを用いて撹拌しながら、この反応に、253ml(1.80mol)のクロロギ酸ベンジルを徐々に加えた。添加には1時間を要した。反応混合物を、氷浴温度で更に2時間撹拌後、冷水で希釈した。有機層を分離し、そして希クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、493g(95%)の1−2を琥珀色油状物として得た。
1000mlのTHF中の174.2g(0.6mole)の1−2の溶液に、28.8g(0.72mole)の60%NaHを少量ずつ加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、黄色残留物を、300mlの氷水中に溶解させた後、クエン酸水溶液でpHを3に調整した。反応混合物を、EtOAc(4X)で抽出した。有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、145.08g(99%)の1−3を淡黄色油状物として得た。
1000mlのEtOH中に25.22g(0.1044mole)の1−3および22.76g(0.217mole)のヒドラジン二塩酸塩を含有する混合物を、60℃で2.5時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮して、オフホワイト固体を生じ、それを、冷水中に溶解させた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。形成された固体を、濾過によって集め、水で数回洗浄し、自然乾燥させた後、少量の冷EtOAcで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、20.94g(78.5%)の1−4をオフホワイト固体として得た。
600mlのトルエン中に51.66g(0.200mole)の1−4および95.33g(0.800mole)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含有する混合物を、50〜60℃で1時間加熱後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して、クリーム状淡橙色固体を生じ、それを、1:1のEtOAc:ヘキサン中で撹拌した。固体を濾過によって集め、乾燥させて、40.74g(65%)の1−5を淡桃色固体として得た。
3−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸ベンジルエステルの製造
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.62 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 5.46 (d, J=2.5Hz, 2H), 5.24 (d, J=3.6Hz, 2H), 4.55 (d, J=14.5Hz, 2H), 4.50 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 0.98 (m, 2H), 0.0ppm (s, 9H)。MS(E/I):444(M+H)。
工程1:
250mLのエタノール中の3−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、6.78mLの酢酸(7.11g)および15.31mLのヒドラジン水和物(15.8g)を加えた。その反応を、50℃に加熱し且つ一晩撹拌した。反応を、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(30分間にわたって15→80%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物を、黄色固体(5.73g,37%収率)として単離した。
170mLの無水THF中の3−アミノ−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボン酸ベンジルエステル(16.7g,64.66mmol)の溶液に、1.86gの水素化ナトリウム(77.6mmol,3.10gの鉱油中60%NaH分散物)を0℃で加えた。その懸濁液を、この温度で20分間撹拌後、13.7mLの(2−クロロメトキシエチル)−トリメチルシラン(77.6mmol,12.9g)を加えた。反応を、室温へ徐々に加温し且つ一晩撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(35分間にわたって10→70%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物を、黄色固体(10.18g,41%収率)として単離した。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 7.3-7.45 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (d, J=3.75, 2H), 4.46 (d, J=16.2Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J=22.9Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H), 0.92 (m, 2H), 0.0ppm (s, 9H)。
13C- NMR (CDCl3, 126MHz): 156.5, 154.5, 140.3, 138.2, 130.0, 129.4, 129.3, 104.0, 67.9, 47.3, 46.4, 31.1, 19.2, 1.4, 0.0ppm。
MP=110〜115℃。
IR(KBr): 3421, 2952, 2878, 1708, 1646, 1532, 1450, 1405, 1352, 1302, 1248, 1174, 1106, 1030, 860, 836, 760, 698, 615cm-1。
MS(E/I):389(M+H)。
元素分析:理論値C58.73%,H7.26%,N14.42%。実測値C58.84%,H7.07%,N14.09%。
EtOH(50mL)中の工程1による生成物(0.3g,0.77mmol)、炭素上10%パラジウム(0.3g)の懸濁液を、水素で3回排気・再充填した。H2(1atm)下において室温で6時間撹拌後、反応混合物を、SolkaFlocを介して濾過した。濾過ケーキを、EtOHですすぎ洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、0.155gの所望の生成物1−7を白色粉末として得た。CH2Cl2/ヘキサンの混合物での摩砕は、分析的に純粋な試料を生じた。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 5.29 (s, 2H), 3.91 (d, J = 15 Hz, 4H), 3.82-7.75 (br, 2H), 3.59 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.63-2.57 (br, 1H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0 (s, 9H);
13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 160.9, 139.7, 108.9, 78.1, 67.3, 46.5, 45.5, 19.2, 1.4;
C11H23N4OSi[M+H]+のMS理論値:255。実測値255。
C11H23N4OSiのEA理論値:C,51.93;H,8.72;N,22.02。実測値:C,50.70;H,8.40;N,21.19。
IR(KBr): 3333, 3169, 2953, 2919, 2868, 1645, 1609, 1521, 1384, 1249, 1182, 1073, 996, 919, 861, 836, 758, 692 cm-1。
CH2Cl2(100mL)中の2−メチル酪酸(40g,392mmol)およびDMF(2滴,約0.1mL)の0℃溶液に、塩化オキサリル(54.7mL,627mmol,1.6当量)を滴下した。その反応を、0℃で1時間撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーター(浴温度<20℃)で減圧下において濃縮した。乾燥CH2Cl2を加え且つ蒸発させた。そのプロセスを3回繰り返して、残留する塩化オキサリルを除去した。所望の酸塩化物2−1は、浴温度を約40℃へ上昇後に、バンプトラップ中に黄色油状物(38g)として集めた。その生成物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。
無水CH2Cl2(100mL)中のt−ブチルアルコール(40.7g,549mmol)、Et3N(70mL,505mmol)およびDMAP(0.366mL,3mmol)の0℃溶液に、2−メチルブチリルクロリド(工程1による38g)を加えた。その反応を、0℃で2時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。濁った反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を、Et2Oで希釈し、そして0.1NのHClで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、弱い施設内(in-house)真空下において約100℃浴温度で2回蒸留して、所望の2−メチル酪酸tert−ブチルエステル2−2を透明油状物(42g,1HNMR分析で約85%純度)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 2.28-2.20 (m 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.0 hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
THF(30mL)中のn−BuLi(ヘキサン中2.5M,5.4mL,13.4mmol)の−78℃溶液に、THF(20mL)中の2,6−ジブロモピリジン(3.18g,13.4mmol)を滴下した。添加完了後、得られた暗緑色溶液を、更に15分間撹拌した。その溶液を、THF(10mL)中の1,5−ジヨードペンタン(5mL,10.9g,33.6mmol)の溶液に室温でカニューレで加えた。室温で40分間撹拌後、反応混合物を、ブライン中に注ぎ、そしてEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のEtOAc(20分間にわたって1%〜6%勾配)で精製して、所望の生成物3−1を淡黄色油状物(3.18g,67%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 164.0, 142.0, 139.0, 125.7, 121.9, 38.1, 33.6, 30.5, 29.0, 7.3。C10H14BrIN[M+H]+のMS理論値:355.9。実測値、356.0。IR(KBr): 2930, 2855, 1581, 1553, 1435, 1404, 1224, 1198, 1163, 1127, 984, 858, 785, 759, 738, 674, 665 cm-1。
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(1.58mL,11.2mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,4.1mL,10.2mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトンを除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(5mL)中の2−メチル酪酸 tert−ブチルエステル(1.6g,推定100%純度,10.2mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下した。その混合物を、−78℃で15分間撹拌し、その間に、内容物は橙〜赤色となった。THF(4mL+1mLすすぎ洗浄用)中の3−1(1.2g,3.4mmol)の溶液を加えた。−78℃で30分間撹拌後、反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。内容物を、室温に加温し、1/1の飽和NaHCO3水溶液/ブラインで希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物のLC−MS分析は、1/1の3−1/所望の生成物3−2の混合物を示した。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.47-1.29 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.7, 164.1, 141.5, 138.5, 125.1, 121.4, 79.5, 46.5, 39.0, 38.0, 32.1, 29.9, 29.6, 28.0, 24.4, 20.4, 8.8。C19H31BrNO2[M+H]+のMS理論値:383。実測値:384。IR(ニート); 2972, 2936, 2858, 1719, 1582, 1554, 1457, 1435, 1404, 1391, 1381, 1366, 1247, 1146, 984, 852, 786, 675 cm-1。
Ar下のヘキサフルオロイソプロパノール(6mL)中の化合物3−2(0.6g,1.6mmol)の溶液を、マイクロ波中において155℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、更に精製することなく、次の工程に用いた。C15H23BrNO2[M+H]+のMS理論値:330。実測値:330。
Ar下の上で製造された酸3−3、アミン1−7(0.457g,1.8mmol)、EDCI(0.422g,2.2mmol)およびHOBT水和物(0.298g,2.2mmol)の混合物に、CH2Cl2およびi−Pr2NEtを逐次的に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のEtOAc(30分間にわたって30%〜100%勾配)で精製して、所望の生成物3−4を濃厚油状物(0.21g,2回の工程で62%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63-4.45 (br, 4H), 3.89 (br s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.63 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 5H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.0, 165.4, 155.5, 142.8, 140.5, 139.9, 125.5, 122.8, 102.6, 67.5, 48.6, 48.4, 47.9, 40.0, 39.3, 32.7, 31.2, 30.9, 25.8, 24.4, 19.2, 10.4, 0。
乾燥フラスコ中の1−[3−アミノ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル]−7−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−エチル−2−メチルヘプタン−1−オン(0.20g,0.36mmol)、Pd2(dba)3(0.050g,0.054mmol,15mol%)、XANTPHOS(0.63g,0.11mmol,30mol%)およびナトリウム tert−ブトキシド(0.048g,0.50mmol,1.4equiv.)の混合物を、アルゴンで3回排気・再充填した。新たに脱気したトルエン(100mL)を、カニューレによってその混合物に加えた。その反応を、105℃で5時間加熱した。室温に冷却後、内容物を、ブライン中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中のEtOAc(30分間にわたって30%〜100%勾配)で精製して、所望の生成物3−5を黄色固体(0.134g,2回の工程で77%収率)として得た。
Mp:128〜130℃;1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.44 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12 Hz. 1H), 4.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.05-1.30 (m, 10H), 1.23 (s, 3H), 1.03-0.83 (m, 5H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 162.8, 154.0, 153.5, 139.7, 134.3, 115.7, 112.0, 108.1, 79.5, 78.5, 67.8, 50.5, 49.5, 48.6, 38.5, 33.9, 29.1, 28.7, 24.7, 23.0, 19.2, 10.2, 0;IR(ニート): 3420, 3283, 2927, 2871, 1600, 1581, 1539, 1452, 1384, 1291, 1247, 1221, 1071, 1016, 944, 861, 836, 802, 778, 757 cm-1;C26H42N5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:484.3102。実測値:484.3092。
CH2Cl2(1.5mL)中の化合物3−5の室温溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。その反応を、室温で1.5時間撹拌後、氷冷飽和NaHCO3でクエンチした。その混合物を、固体K2HPO4で約pH9へ塩基性にし、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、分取TLCにより、CH2Cl2中の4%MeOHで精製して、所望の生成物3−6をオフホワイト粉末(0.060g,68%収率)として得た。
Mp:282〜284℃;1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 11.68 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.8, 11.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 1.8, 11.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.53-2.44 (m 1H), 2.01-1.32 (m 10H), 1.13 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz):174.6, 159.9, 155.0, 151.7, 142.4, 141.2, 137.7, 112.0, 106.7, 49.0, 47.0, 46.3, 36.6, 36.4, 31.7, 27.4, 26.7, 23.1, 21.2, 8.7;C20H27N5O[M+H]+のHRMS理論値:354.2288。実測値:354.2285;IR(KBr): 3298, 2922, 2865, 1609, 1531, 1490, 1456, 1384, 1304, 1197, 1153, 1090, 802, 769, 716, 635 cm-1。
1,5−ジヨードペンタンを、1,6−ジヨードヘキサンで置き換えることを除いて、スキーム3の工程1にしたがった。化合物4−1(4g,65%収率)を、黄色油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 4H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz):163.9, 141.5, 138.5, 125.2, 121.4, 37.8, 33.3, 30.2, 29.4, 28.1, 7.0;C11H16BrIN[M+H]+のMS理論値:368。実測値:368;IR(KBr): 2928, 2854, 1581, 1552, 1434, 1404, 1350, 1192, 1161, 1126, 984, 858, 785, 736, 674, 664 cm-1。
スキーム3の工程2にしたがった。化合物4−2(0.36g,22%収率)を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 0.6, 7.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.38-1.25 (m 6H), 1.03 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz):176.8, 164.2, 141.5, 138.5, 125.2, 121.4, 79.6, 46.6, 39.2, 38.0, 32.2, 30.0, 29.7, 29.2, 28.1, 24.5, 20.5, 8.9;C20H33BrNO2[M+H]+のMS理論値:398。実測値:398;IR(ニート): 2971, 2934, 2857, 1720, 1582, 1554, 1458, 1435, 1404, 1391, 1381, 1366, 1344, 1247, 1147, 984, 852, 787, 675, 664 cm-1。
スキーム3の工程3にしたがった。粗生成物4−3を、更に精製することなく次の工程に用いた。C16H25BrNO2[M+H]+のMS理論値:342。実測値:342。
スキーム3の工程4にしたがった。化合物4−4を淡黄色油状物(0.226g,2工程で46%)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65-4.47 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.49-1.10 (m, 10H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.1, 165.6, 142.9, 140.3, 140.0, 126.6, 122.9, 104.3, 102.5, 67.6, 49.2, 48.7, 48.4, 47.9, 47.2, 40.1, 39.4, 32.7, 31.5, 31.1, 30.5, 26.0, 24.4, 19.2, 10.4, 0;C27H45BrN5O2SiのHRMS理論値:578.2520。実測値:578.2509;IR(ニート): 2253,1383, 909, 738, 650 cm-1。
スキーム3の工程5にしたがった。化合物4−5を黄色粉末(0.1g,53%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.47 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 0.9, 15.8 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 5H), 1.42-1.22 (m, 6H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.2, 162.6, 155.0, 153.6, 139.6, 134.5, 117.2, 111.9, 109.0, 79.1, 67.9, 49.6, 48.9, 48.3, 40.1, 38.6, 32.5, 29.1, 28.4, 27.9, 24.6, 22.0, 19.3, 10.3, 0;IR(ニート): 2253, 908, 735, 650 cm-1。
スキーム3の工程6にしたがった。化合物4−6をオフホワイト粉末(40mg,57%収率)として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 122.2-12.0 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.60-6.49 (m, 2H), 4.82-4.35 (m, 4H), 2.57-2.46 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.54-1.38 (m, 9H), 1.23-1.16 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H);13CNMR (DMSO-d6, 125 Hz): 174.3, 159.4, 155.7, 154.9, 151.5, 141.9, 141.2, 137.5, 133.3, 113.5, 112.9, 112.1, 108.7, 107.3, 48.6, 47.1, 46.1, 37.9, 36.5, 30.4, 26.9, 26.4, 26.1, 23.1, 20.2, 8.8;C21H30N5O[M+H]+のMS理論値:368。実測値:368;IR(KBr): 3260, 2935, 1597, 1534, 1505, 1458, 1395, 1300, 1218, 1195, 1158, 1110, 1061, 858, 787, 716 cm-1。
DMF(30mL)中の1,5−ジブロモピリジン(4.27g,18mmol)および1,3−プロパンジオール(6.5mL,90mmol)の0℃溶液に、NaH(鉱油中60%,1.08g,27mmol)を加えた。その反応を、室温で2時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2中のCH2Cl2/MeOH/28%水性水酸化アンモニウム(60:10:1)の混合物(30分間にわたって10%〜70%勾配)で精製して、2.5gの所望の生成物5−1(60%収率)を油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 163.6, 140.6, 138.3, 120.3, 109.5, 63.8, 59.2, 32.1;C8H10BrNO2のEA理論値:C,41.4;H,4.34;N,6.04。実測値:C,41.18;H,4.26;N,6.01。IR(ニート): 3355, 2957, 2888, 1587, 1554, 1466, 1439, 1404, 1382, 1298, 1259, 1157, 1128, 1071, 1052, 1014, 982, 950, 878, 786 cm-1。
無水DMF(40mL)中の化合物5−1(3.7g,15.9mmol)およびPPh3(3.75g,14.3mmol)の0℃溶液に、N−ヨードスクシンイミド(4.29g,19.1mmol)を加えた。その反応を、室温で一晩撹拌した。DMF(約30mL)を、減圧下で除去した。残留物を、ブラインで希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(30分間にわたって0%〜5%勾配)で精製して、0.93gの所望の生成物5−2を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 400 Hz): 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 161.1, 138.4, 136.5, 118.4, 107.4, 64.1, 63.2, 30.7;C8H10BrINO[M+H]+のHRMS理論値:341.8985。実測値:341.8980。IR(ニート): 2961, 1587, 1555, 1439, 1404, 1372, 1299, 1260, 1181, 1156, 1125, 1077, 1011, 982, 926, 884, 845, 809, 786, 735 cm-1。
THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(1.24mL,8.8mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,3.2mL,8mmol)を加えた。その混合物を、−78℃で10分間撹拌した。ドライアイス・アセトン浴を除去した。撹拌を10分間続けた。得られた淡黄色LDA溶液を、−78℃に冷却した。THF(4mL+1mLすすぎ洗浄用)中のイソ酪酸t−ブチルエステル(1.15g,8mmol)の溶液を、シリンジによって滴下した。その混合物を、−78℃で10分間撹拌後、ニートHMPA(0.61mL,3.5mmol)を加えた。更に5分間撹拌後、THF(4mL+1mLすすぎ洗浄用)中の化合物5−2を加えた。反応混合物を、−78℃で更に20分間撹拌後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。内容物を、室温に加温し、ブラインで希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(30分間にわたって1%〜5%勾配)で精製して、0.79gの5−3を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (s, 6H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.0, 163.6, 140.3, 138.6, 120.0, 109.5, 79.8, 67.1, 42.4, 37.0, 28.0, 25.2, 24.6;C16H25BrNO3[M+H]+のHRMS理論値:358.1012。実測値:358.1007;IR(ニート): 2975, 1721, 1588, 1554, 1441, 1367, 1297, 1258, 1143, 1071, 1035, 1009, 981, 851, 787 cm-1。
ヘキサフルオロイソプロパノール(12mL)中の化合物5−3(0.79g,2.2mmol)の溶液を、マイクロ波中において150℃で2.5時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物5−4を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。C12H17BrNO3[M+H]+のMS理論値:302。実測値:302。
酸5−4(工程4による粗製)、アミン1−7(0.744g,2.36mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI,0.529g,2.76mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrich,0.373g,2.76mmol)の混合物に、CH2Cl2(10mL)を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL,12mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(30分間にわたって20%〜100%勾配)で精製して、所望の生成物5−5を白色粉末(0.5g)として得た。
Mp:133〜135℃;1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 164.8, 141.7, 140.5, 139.9, 121.5, 110.8, 78.6, 68.3, 67.6, 48.3, 44.1, 37.7, 27.5, 26.0, 19.2, 0;C23H37BrN5O3Si[M+H]+のHRMS理論値:538。実測値:538;IR(KBr): 3428, 3319, 2956, 1651, 1593, 1554, 1527, 1441, 1403, 1382, 1363, 1301, 1249, 1161, 1071, 1018, 881, 859, 836, 778 cm-1。
Ar下の化合物5−5(0.138g,0.23mmol)、Pd2(dba)3(0.042g,0.046mmol)、XANTPHOS(0.053g,0.092mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(0.033g,0.35mmol)の混合物に、新たに脱気したトルエンをカニューレによって加えた。カニューレで添加後、混合物を、高真空下で排気後、Arを再充填した。そのプロセスを2回繰り返した。反応を、Ar下において105℃で2.5時間加熱し、室温に冷却した。内容物を、ブライン中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(80%)で精製して、所望の生成物5−6を黄色粉末(0.065g)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.26 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 165.8, 156.0, 154.8, 140.1, 134.8, 114.8, 104.2, 103.5, 79.0, 68.1, 67.8, 48.5, 47.6, 43.7, 36.7, 29.5, 26.2, 19.3, 0;C23H36N5O3Si[M+H]+のHRMS理論値:458.2582。実測値:458.2570。IR(ニート): 3422,2952, 1606, 1522, 1473, 1448, 1428, 1384, 1364, 1299, 1248, 1223, 1164, 1079, 1022, 859, 835, 788, 730, 693 cm-1。
CH2Cl2(1mL)中の化合物5−6(40mg)の室温溶液に、TFA(1mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を、約150mLの氷冷飽和NaHCO3溶液中に注いだ。水性層のpHを、K2HPO4で>9へ調整した。その二相混合物を、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、分取TLCにより、CH2Cl2/MeOH/28%水性水酸化アンモニウム(60:10:1)およびCH2Cl2の(2:3の容量比)混合物で精製して、所望の生成物5−7(7mg,agilent SB−C18 2.1x35mmカラムでのLC/MS分析による190〜400nM範囲での吸収に基づく>98%純度)を得た。
1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 9.45 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.17 (s, 6H);13CNMR (DMSO-d6, 125 Hz): 17.0, 163.5, 154.0, 149.5, 140.3, 137.2, 111.9, 102.1, 100.0, 65.6, 46.8, 45.2, 41.6, 34.7, 27.9, 24.3;C17H22N5O3[M+H]+のHRMS理論値:328.1768。実測値:328.1773。
1,3−プロパンジオールを1,4−ブタンジオールで置き換えることを除いて、スキーム5の工程1にしたがった。81%収率。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.40 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 163.5, 140.4, 138.6, 120.2, 109.5, 66.5, 62.6, 29.3, 25.3;C9H12BrNO2のEA理論値:C,43.92;H,4.91;N,5.69。実測値:43.48;H,4.78;N,5.65;IR(ニート): 3350, 2949, 2874, 1587, 1554, 1466, 1440, 1404, 1382, 1298, 1259, 1157, 1127, 1070, 1042, 1007, 982, 959, 786, 674 cm-1。
無水DMF(20mL)中の化合物6−1(2.6g,10.6mmol)およびPh3P(2.5g,9.5mmol)の室温溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.2g,13.7mmol)を45分間にわたって5回で加えた。添加完了後、その反応を、暗所において室温で更に3時間撹拌した。内容物を、5/1のブライン/飽和NaS2O3水溶液の混合物で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(30分間にわたって1%〜6%勾配)で精製して、所望の生成物6−2を淡桃色油状物(2.2g,59%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 163.3, 140.4, 138.5, 120.2, 109.4, 65.6, 30.2, 29.8, 6.3;C9H12BrINO[M+H]+のMS理論値:356。実測値:356;IR(ニート): 2953, 1588, 1554, 1465, 1440, 1403, 1378, 1296, 1259, 1223, 1155, 1126, 1071, 1011, 981, 943, 878, 785, 724, 674 cm-1。
スキーム5の工程3にしたがった。2.1gのヨウ化物6−2から出発して、EtOAc/ヘキサン(1.5%)での分取TLC後に、2.65gの化合物6−3(1HNMR分析で約80%純度)を得た。その不純6−3を更に精製することなく、工程4に用いた。
C17H27BrNO3[M+H]+のMS理論値:372。実測値:372。
スキーム5の工程4にしたがった。C13H19BrNO3[M+H]+のMS理論値:316。実測値:316。
スキーム5の工程5にしたがった。0.744gの6−4から出発して、0.3gの6−5を透明油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 400 Hz): 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70-4.48 (br m, 5H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 100 Hz): 177.7, 164.9, 141.7, 139.9, 121.4, 110.8, 78.6, 67.8, 67.6, 66.7, 44.3, 41.2, 30.7, 27.5, 22.9, 19.2, 0;C24H39BrN5O3Si[M+H]+のMS理論値:552。実測値:552;IR(ニート): 3328, 2952, 1615, 1554, 1439, 1363, 1299, 1155, 1070, 836, 786, 732 cm-1。
スキーム5の工程6にしたがった。0.29gの6−5から出発して、0.16gの6−6を、黄色泡状物(70%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.95-0.92 (m, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.6, 163.8, 152.6, 151.8, 140.9, 133.1, 109.9, 103.1, 102.5, 77.9, 68.4, 66.5, 48.7, 47.7, 43.0, 38.3, 28.3, 26.5, 22.7, 17.9, 0;C24H38N5O3Si[M+H]+のHRMS理論値:472.2738。実測値:472.2730;IR(KBr): 3422, 2950, 1652, 1606, 1539, 1456, 1428, 1384, 1362, 1300, 1248, 1223, 1151, 1077, 859, 836, 790, 754, 694, 667 cm-1。
スキーム5の工程7にしたがった。16mgの6−7を得た(55%収率)。
1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.12 (s, 6H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 175.2, 163.1, 153.3, 146.0, 140.7, 138.7, 110.4, 103.3, 99.9, 67.9, 48.5, 46.8, 42.4, 37.6, 27.8, 26.3, 22.2;C18H24N5O2[M+H]+のHRMS理論値:342.1925。実測値:342.1929。
スキーム5の工程1にしたがった。生成物7−1を、5.88g、77%収率の透明無色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.6-1.71 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.35ppm (br s, 1H)。MS(E/I):261(M+H)。
アセトニトリル(19mL)中の化合物7−1(2.42g,9.31mmol)の溶液に、ZrCl4(1.09g,4.66mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.09g,13.97mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で2時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。次に、反応混合物を、EtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25分間にわたって0→30%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の生成物を、0.3185g、9%収率の透明無色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 1.7-1.85 (m, 2H), 1.5-1.65ppm (m, 2H)。MS(E/I):371(M+H)。
スキーム5の工程3にしたがった。生成物7−3を、0.2421g、73%収率の透明無色油状物として単離した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (d, 7.5Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.6Hz, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.25-1.5 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.11ppm (s, 6H)。MS(E/I):387(M+H)。
スキーム5の工程4にしたがった。生成物7−4を、0.2065、定量的収率のオフホワイト固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 1.21 (s, 6 H) 1.35 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.50 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.86 (m, 2 H) 4.27 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H)。MS(E/I):331(M+H)。
スキーム5の工程5にしたがった。生成物7−5を、0.402g、67%収率の白色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 0.00 (s, 9 H) 0.88 - 0.99 (m, 2 H) 1.30 (s, 6 H) 1.33 - 1.50 (m, 4 H) 1.58 - 1.78 (m, 4 H) 3.56 - 3.69 (m, 2 H) 3.87 (br. s, 2 H) 4.25 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 4.49 (br. s., 2 H) 4.66 (br. s., 2 H) 5.31 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.93 Hz, 1 H)。MS(E/I):567(M+H)。
スキーム5の工程6にしたがった。生成物7−6を、0.243g、71%収率の黄色固体として単離した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 0.00 (s, 9 H) 0.83 - 1.07 (m, 2 H) 1.26 (s, 6 H) 1.31 - 1.55 (m, 4 H) 1.59 - 1.93 (m, 4 H) 3.48 - 3.64 (m, 2 H) 4.31 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 6.23 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.44 (t, J=7.93 Hz, 1 H)。MS(E/I):486(M+H)。IR(KBr): 3421, 2935, 2871, 1611, 1535, 1457, 1429, 1395, 1362, 1304, 1248, 1232, 1152, 1079, 989, 860, 836, 785, 694 cm-1。
スキーム5の工程7にしたがった。生成物7−7を、0.029g、13%収率の黄色固体として単離した。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6 TFA含有): ppm 9.29 (br s, 1H), 7.60 (t, J=7.75Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.9Hz), 6.22 (d, J=7.85Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.42 (t, J=7.25, 2H), 1.75-1.9 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。13C-NMR (126MHz, DSMO-d6 TFA含有): ppm 174.8, 162.8, 154.2, 146.1, 140.2, 137.6, 110.9, 101.2, 98.9, 62.1, 47.1, 42.1, 37.7, 26.7, 26.1, 23.6, 21.3。IR(KBr): 3408, 2932, 2870, 1610, 1530, 1461, 1429, 1400, 1383, 1365, 1309, 1234, 1203, 1153, 1095, 1067, 1046, 788, 724 cm-1。MS(E/I):356(M+H)。MP=234.0〜237.0℃。
イソ酪酸t−ブチルエステルを、2−メチル酪酸 tert−ブチルエステルで置き換えることを除いて、スキーム5の工程3にしたがった。53%収率の8−1。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.6, 163.6, 140.2, 138.6, 120.0, 109.5, 79.7, 66.6, 46.6, 38.8, 32.2, 29.4, 28.1, 21.1, 20.4, 8.8;IR(ニート): 2971, 1721, 1587, 1554, 1440, 1403, 1367, 1297, 1250, 1142, 1071, 1008, 981, 965, 881, 852, 787, 725, 675 cm-1;C16H27BrNO3[M+H]+のMS理論値:386。実測値:386。
スキーム5の工程4にしたがった。0.65gの化合物8−1を用いて、粗製8−2を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。C14H21BrNO3[M+H]+のMS理論値:332。実測値:332。
スキーム5の工程5にしたがった。化合物8−3を、濃厚透明油状物(0.53g,2工程で57%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.68-4.48 (br m, 4H), 4.60-4.53 (m 2H), 3.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 175.5, 163.5, 154.1, 152.2, 140.3, 139.3, 138.5, 120.0, 109.4, 103.1, 101.1, 77.4, 66.4, 66.2, 48.1, 47.2, 47.1, 46.6, 38.4, 31.3, 29.3, 23.0, 21.2, 17.8, 9.0, -1.4;C25H41BrN5O3Si[M+H]+のHRMS理論値:566.2157。実測値:566.2152;IR(ニート): 4358,4064, 3853, 3331, 3219, 2917, 2661, 2361, 2331, 2238, 2179, 1995, 1793, 1734, 1652, 1558, 1456, 1127, 1066, 939, 879, 770, 725 cm-1。
スキーム5の工程6にしたがった。化合物8−4を、黄色泡状物(0.2g,59%収率)として得た。
Mp:95〜100℃。1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.9 hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 1.1, 15.7 Hz, 1H), 4.60-4.43 (m, 3H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.03-1.65 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.1, 165.2, 154.0, 153.2, 142.3, 134.5, 111.6, 104.3, 104.0, 79.2, 69.8, 67.8, 49.7, 49.0, 48.6, 39.1, 32.8, 29.9, 24.5, 24.0, 19.3, 10.4, 0;C25H40N5O3Si[M+H]+のHRMS理論値:486.2895。実測値:486.2889;IR(KBr): 3268, 2950, 2875, 1606, 1532, 1456, 1427, 1384, 1347, 1300, 1248, 1224, 1151, 1077, 941, 859, 836, 789, 732, 694 cm-1。
スキーム5の工程7にしたがった。化合物8−5を、淡褐色固体(70mg,49%収率,agilent SB−C18 2.1x35mmカラムで分離後の190〜400nM範囲での吸収に基づく>98%純度)として得た。
Mp:248〜252℃;1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 1.5, 15.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13CNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 125 Hz): 174.3, 163.0, 153.6, 145.5, 140.5, 138.6, 110.5, 103.0, 99.6, 67.8, 48.2, 46.7, 46.5, 37.0, 30.9, 27.9, 22.9, 22.1, 8.5;C19H26N5O2[M+H]+のHRMS理論値:356.2081。実測値:356.2078;IR(KBr): 3250, 2965, 2934, 2875, 1599, 1528, 1458, 1430, 1394, 1319, 1229, 1203, 1149, 1103, 1043, 789, 731 cm-1。
THF(30mL)中のLDA(22mmol,スキーム5の工程3のプロトコルにしたがって製造)の−78℃溶液に、THF(10mL)中のイソ酪酸t−ブチルエステル(2.85g,20mmol)を滴下した。反応混合物を、−78℃で10分間撹拌した。HMPA(3.48mL,20mmol)を加えた。−78℃で更に10分間撹拌後、得られた溶液を、THF(10mL)中の1,4−ジヨードブタン(7.9mL,60mmol)の−78℃溶液にカニューレで加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、ブラインで希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(20分間にわたって0%〜6%勾配)で精製して、3.5gの9−1を淡黄色油状物(52%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 6H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.0, 79.7, 42.5, 39.5, 33.9, 28.0, 25.9, 25.2, 6.6;C13H25IO2のEA理論値:C,45.89;H.7.41。実測値:C:45.26;H,7.28;IR(ニート); 3426, 2930, 1708, 1612, 1536, 1487, 1454, 1242, 1215, 1175, 1123, 914, 796, 770 cm-1。
THF(1.5mL)中のZn(0.312g,4.8mmol)の室温懸濁液に、ジブロモエタン(40μL)を加えた。その混合物を、65℃で3分間撹拌し、室温に冷却した。TMSCl(55μL)を加えた。室温で20分間撹拌後、THF(3mL)中のヨウ化物9−1(1.5g,4.6mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で3時間、48℃で1時間、55℃で1時間撹拌後、室温に冷却した。別のフラスコ中において、Pd2(dba)3(0.11g,0.115mmol)およびトリス(2−フリル)ホスフィン(0.12g,0.46mmol)を、THF(1.5mmol)中にAr下で溶解させ、室温で20分間撹拌した。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.12 (s, 6H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 177.3, 164.0, 141.5, 138.5, 125.2, 121.5, 79.6, 42.6, 40.5, 37.9, 30.2, 28.0, 25.2, 24.6。
0.65gの9−2を出発物質として、スキーム5の工程4にしたがった。C18H29BrNO2[M+H]+のMS理論値:302。実測値:302。
スキーム5の工程5にしたがった。0.145gの9−4を得た(2工程で15%収率)。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67-4.45 (br m, 4H), 3.90 (s, 1H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.7, 165.2, 155.5, 153.3, 142.9, 140.5, 140.0, 126.6, 122.9, 104.5, 102.6, 67.6, 49.4, 48.5, 48.2, 47.4, 44.3, 41.2, 39.2, 31.7, 27.6, 26.0, 19.4, 0;C24H39BrN5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:538.2034。実測値:538.2029;IR(ニート): 2924, 2253, 911, 741, 650 cm-1。
反応を105℃で5時間加熱することを除いて、スキーム5の工程6にしたがった。化合物9−5を、黄色油状物(40mg,37%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.77-1.72 (, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 178.3, 162.8, 154.0, 153.6, 139.8, 134.3, 115.8, 111.9, 108.1, 79.5, 67.8, 50.7, 49.6, 44.7, 39.7, 38.5, 29.0, 28.6, 23.1, 19.3, 0;C25H40N5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:470.2951。実測値:470.2941。
スキーム5の工程7にしたがった。化合物9−6を、淡黄色固体(20mg,70%収率,agilent SB−C18 2.1x35mmカラムで分離後の190〜400nM範囲での吸収に基づく>98%純度)として得た。
1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.77 (br s, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.78-.172 (m, 2H), 1.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.11 (s, 6H);13CNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 125 Hz): 176.1, 152.8, 149.8, 141.5, 136.9, 114.3, 111.7, 111.6, 110.0, 47.3, 45.9, 35.2, 31.7, 28.6, 26.1, 21.9;C18H24N5O[M+H]+のHRMS理論値:326.1975。実測値:326.1967。
THF(3mL)中のn−BuLi(ヘキサン中2.5M,1.12mL)の−78℃溶液に、THF(4mL)中の2,5−ジブロモピリジン(0.664g)の溶液を滴下した。添加後、得られた暗緑色溶液を、−78℃で更に15分間撹拌後、THF中の1,5−ジヨードペンタン(2.28g,7.0mmol)の室温溶液にカニューレで加えた。その混合物を、室温で40分間撹拌し、その間に、それは橙色になった。内容物を、ブライン中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(20分間にわたって1%〜6%勾配)で精製して、0.61gの10−1を淡黄色油状物(61%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.45 (t, J = 7.8 hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz), 3.19 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.69 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 164.1, 142.1, 139.0, 125.7, 122.0, 38.1, 33.6, 30.5, 29.0, 7.3;C10H14BrIN[M+H]+のMS理論値:354。実測値:354。
THF中のLDA(5mmol,THF中1.0M)の−78℃溶液に、THF(5mL)中のイソ酪酸t−ブチルエステル(0.72g,5mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を、−78℃で10分間撹拌した。HMPA(0.43mL,2.5mmol)を、シリンジによって加えた。反応混合物を、更に10分間撹拌した。THF(4mL+2x1mLすすぎ洗浄用)中のヨウ化物10−1の溶液を、シリンジによって加えた。反応混合物は、ヨウ化物の添加で橙色になった。−78℃で更に30分間撹拌後、2mLの飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチした。その混合物を、室温に加温し、1/1のブライン/飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(20分間にわたって1%〜6%勾配)で精製して、0.49gの10−2を透明油状物(LCMS分析で推定約13%のヨウ化物10−1を混入)として得た。C18H29BrNO2[M+H]+のMS理論値:370。実測値:370。
工程2による生成物で、スキーム5の工程4にしたがった。C14H21BrNO2[M+H]+のMS理論値:314。実測値:314。
工程3による粗生成物で、スキーム5の工程5にしたがった。化合物10−4を、オフホワイト泡状物(0.29g)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65-4.48 (br, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 0.95-0.90 (m, 2H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.8, 165.9, 165.4, 142.9, 140.5, 139.9, 139.0, 133.5, 126.6, 123.2, 122.8, 67.6, 48.3, 44.3, 41.4, 39.3, 31.2, 30.9, 27.6, 26.2, 19.2, 0;IR(ニート): 2917, 2253, 1606, 1554, 1470, 1378, 1092, 908, 734, 650 cm-1;C25H41BrN5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:552.2191。実測値:552.2173。
スキーム9の工程5にしたがった。化合物10−5を、EtOAc/ヘキサン(20分間にわたって40%〜100%勾配)でのフラッシュカラムクロマトグラフィー後、黄色粉末(166mg,70%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.78-1.70 (m 2H), 1.58-1.52 (, 2H), 1.49-1.43 (m 2H), 1.26 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 178.3, 162.8, 154.0, 153.6, 139.8, 134.3, 115.8, 111.9, 108.1, 79.5, 67.8, 50.7, 49.6, 44.7, 39.7, 38.5, 29.0, 28.6, 23.1, 19.3, 0;IR(ニート): 2918, 2253, 1600, 1468, 1380, 1094, 908, 731, 650 cm-1;C25H40N5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:470.2946。実測値:470.2935。
スキーム5の工程7にしたがった。化合物10−6をオフホワイト粉末(58mg,50%収率)として得た。
Mp:265〜270℃;1HNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 500 Hz): 7.68-7.62 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.51 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.16 (s, 6H);13CNMR (DMSO-d6 TFA蒸気含有, 125 Hz): 175.4, 158.0, 153.0, 146.0, 140.5, 137.5, 113.2, 111.1, 108.7, 48.3, 47.1, 42.6, 37.7, 34.3, 27.1, 26.8, 21.4;IR(KBr): 3280, 2926, 2867, 1604, 1529, 1492, 1454, 1393, 1360, 1330, 1305, 1241, 1227, 1209, 1155, 801, 764, 738, 717, 633 cm-1;C19H26N5O[M+H]+のHRMS理論値:340.2132。実測値:340.2129。
1,5−ジヨードペンタンをヨードエタンで置き換えることを除いて、スキーム10の工程1にしたがった。化合物11−1を、黄色油状物(5.4g,90%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 165.3, 141.5, 138.6, 125.2, 120.7, 31.1, 13.7;C7H9BrN[M+H]+のMS理論値:186。実測値:186;IR(ニート): 2970, 2935, 2876, 1582, 1553, 1462, 1436, 1405, 1371, 1226, 1160, 1128, 1089, 1045, 985, 819, 800, 735, 665 cm-1。
THF(10mL)中のLDA(6.6mmol)の−78℃溶液に、THF(4mL+1mLすすぎ洗浄用)中の化合物11−1(1.12g,6mmol)を加えた。得られた深橙色溶液を、−78℃で5分間撹拌した。次に、THF(6mL+2mLすすぎ洗浄用)中のヨウ化物9−1(2.35g,7.2mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温に一晩加温し、ブライン中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中のEtOAc(20分間にわたって1%〜8%勾配)での残留物の精製後、蒸溜して、0.37gの所望の生成物11−2を橙色油状物(37%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.45-1.38 (m 12H), 1.30-1.13 (m, 7H), 1.08 (s, 6H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.4, 168.6, 141.6, 138.5, 125.3, 120.1, 79.6, 42.6, 41.8, 40.6, 36.8, 28.1, 28.0, 25.2, 25.0, 20.6;C19H31BrNO2[M+H]+のMS理論値:386。実測値:386。
スキーム5の工程4にしたがった。C12H17BrNO2[M+H]+のMS理論値:330。実測値:330。
スキーム5の工程5にしたがった。化合物11−4を、淡黄色濃厚油状物(0.53g,2工程で定量的収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 0.9, 77. Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65-4.45 (br m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 8.1, 9.2 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.58-1.50 (, 2H), 1.27-1.22 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.4, 168.4, 154.1, 141.5, 138.6, 125.3, 120.1, 103.1, 101.3, 66.2, 47.0, 42.9, 41.8, 40.0, 36.7, 28.1, 26.2, 24.9, 20.6, 17.8, 0, -1.4;C26H43BrN5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:564.2364。実測値:564.2350;IR(ニート): 2916,2253, 907, 732, 650 cm-1。
スキーム9の工程5にしたがった。化合物11−5を、黄色固体(140mg,58%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 400 Hz): 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.68-1.25 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 0 (s, 9H);C26H42N5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:484.3102。実測値:484.3088。
スキーム5の工程7にしたがった。化合物11−6を、黄色粉末(70mg,74%収率)として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 12.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.54-4.36 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 5H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H);13CNMR (DMSO-d6, 125 Hz): 175.2, 164.8, 154.3, 151.2, 142.2, 140.7, 137.8, 112.5, 108.8, 106.8, 48.5, 47.2, 42.6, 38.2, 35.0, 27.9, 26.6, 25.5, 21.6, 17.9;C20H28N5O[M+H]+のHRMS理論値:354.2288。実測値:354.2282。IR(KBr): 3274, 2961, 2928, 2867, 1608, 1533, 1455, 1397, 1362, 1314, 1245, 1204, 1157, 1091, 1062, 989, 795, 742, 633 cm-1。
スキーム11の工程2にしたがった。化合物12−1を、黄色油状物(1.3g,36%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300 Hz): 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.19 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (s, 6H);13CNMR (CDCl3, 75 Hz): 177.3, 164.0, 150.0, 132.9, 126.0, 124.3, 79.6, 42.6, 40.6, 38.1, 29.9, 29.5, 28.0, 25.2, 24.8;C18H29BrNO2[M+H]+のMS理論値:370。実測値:370。IR(ニート): 2975, 2934, 2859, 1722, 1570, 1551, 1467, 1388, 1366, 1322, 1252, 1213, 1147, 1091, 853, 819, 683 cm-1。
スキーム5の工程4にしたがった。その粗生成物を、次の工程に用いた。C14H21BrNO2[M+H]+のMS理論値:314。実測値:314。
スキーム5の工程5にしたがった。化合物12−3を、淡黄色油状物(0.53g,2工程で97%収率)として得た。C25H41BrN5O2Si[M+H]+のMS理論値:552。実測値:552。
スキーム9の工程5にしたがった。化合物12−4を、黄色泡状物(0.25g,56%収率)として得た。
1HNMR (CDCl3, 500 Hz): 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.1, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0 (s, 9H);13CNMR (CDCl3, 125 Hz): 176.6, 163.1, 152.9, 150.5, 148.8, 131.9, 112.1, 108.7, 107.3, 77.4, 66.8, 47.8, 46.3, 44.3, 41.0, 36.1, 28.2, 27.9, 26.9, 24.4, 17.9, -1.4;C25H40N5O2Si[M+H]+のHRMS理論値:470.2946。実測値:470.2929;IR(ニート): 2916,2253, 1597, 1381, 908, 734, 650 cm-1。
スキーム5の工程7にしたがった。化合物12−5を、淡黄色固体(20mg,12%収率)として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 500 Hz): 12.60-12.40 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 6H), 1.13-1.08 (m, 2H);HSQC、HMBCおよびCOSYは、帰属構造と一致する;C19H26N5O[M+H]+のHRMS理論値:340.2132。実測値:340.2126。
氷中で撹拌・冷却された3−メチルペンタン−1,5−ジオール(5.9g,50mmol)および赤リン(1.49g,47.9mmol)の混合物に、ヨウ素(14.9g,58.4mmol)を1時間にわたって加えた。その混合物を、氷浴温度で1時間撹拌し、28℃で10時間撹拌した。室温で更に4.5時間放置後、褐〜黒色ペーストを、40〜45℃で1.5時間撹拌しながら加熱し、24時間放置した。その混合物を、120mLのエチルエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を、80mLの水、40mLの希水酸化ナトリウムで、再度80mLの水で洗浄し、乾燥させた。エーテルを減圧下で除去し、残留物を蒸留して、化合物13−1(14.8g,87%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.28 - 3.14 (m, 4H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 3.6Hz)。GC−MS:338,tR=8.78分。
THF(38mL)中のn−BuLi(ヘキサン中2.5M,6.8mL,17mmol)の−78℃溶液に、THF(26mL)中の2,6−ジブロモピリジン(4g,17mmol)を滴下した。添加完了後、得られた暗緑色溶液を、更に15分間撹拌した。その溶液を、THF(13mL)中の13−1(8.6g,25.5mmol)の室温溶液にカニューレで加えた。室温で40分間撹拌後、反応混合物を、ブライン中に注ぎ、酢酸エチル(70mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、14−1(2.0g,32%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 5H), 2.01- 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 4H), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。LC−MS:368[M+1]+,tR=1.84分。
THF(18mL)中のジイソプロピルアミン(1.11mL,8mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,2.9mL,1.26mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(5mL)中のイソ酪酸tert−ブチルエステル(942mg,6.5mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下した。添加後、HMPA(0.32mL)を加え、その混合物を、−78℃で15分間撹拌し、0℃に30分間加温した。混合物を、−78℃に冷却し、そしてTHF(3mL)中の14−1(2.0g,5.5mmol)の溶液を滴下後、混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。その反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を、室温に加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン(1/1)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、化合物14−2(1.0g,48%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 1.80 - 1.20 (m, 5H), 1.20 - 1.10 (m, 7H), 0.93 (d, 3H, J = 6.3Hz)。LC−MS:384[M+1]+,tR=2.10分。
窒素下のヘキサフルオロイソプロパノール(6mL)中の化合物14−2(500mg,1.3mmol)の溶液を、マイクロ波反応器中において155℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して、残留物(0.43g,粗製)を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
LC−MS:328[M+1]+,tR=1.70分。
窒素下の上で製造された酸14−3、アミン1−7(430mg,1.3mmol)、EDCI(304mg,1.59mmol)およびHOBT水和物(214mg,1.59mmol)の混合物に、ジクロロメタン(10mL)およびDIEA(376mg,2.92mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で希釈し、酢酸エチル(2x20ml)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(2.0g)上のカラムクロマトグラフィーにより、(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で溶離して精製して、化合物14−4(388mg,53%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.41 (q, 2H), 5.08 (q, 2H), 4.65 (q, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.75 - 2.45 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.28 - 1.22 (m, 7H), 0.97 - 0.91 (m, 5H), 0 (s, 9H)。LC−MS:564[M+1]+,tR=1.78分。
乾燥フラスコ中の化合物14−4(776mg,1.38mmol)、Pd2(dba)3(256mg,0.276mmol,20mol%)、XANTPHOS(197mg,0.414mmol,30mol%)およびナトリウムtert−ブトキシド(199mg,2.07mmol)の混合物を、窒素で3回排気・再充填した。新たに脱気したトルエン(500mL)を、その混合物にカニューレによって加えた。その反応を、105℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去後、残留物をブラインに加え、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製して、化合物14−5(360mg,54%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.52 (q, 2H), 5.13 (q, 2H), 4.74 (q, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.80 - 2.50 (m, 2H), 1.80 - 1.40 (m, 8H), 1.34 - 1.28 (m, 7H), 1.05 - 0.98 (m, 6H), 0.0 (s, 9H)。LC−MS:484[M+1]+,tR=1.94分。
ジクロロメタン(4mL)中の化合物14−5(360mg,0.75mmol)の室温溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。その反応を、室温で1.5時間撹拌後、氷冷飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。その混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で約pH9へ塩基性にし、ジクロロメタン(5mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、化合物14−6(200mg,80%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.06 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.67 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 4.50 (q, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 1.92 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 1.68 - 1.23 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 6.3 Hz)。LC−MS:354[M+1]+,tR=4.82分。HPLC:tR=5.34分、98.8%(214nm)、99%(254nm)。
20mLの0℃メタノールに、1mLのSOCl2を滴下し、得られた混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。次に、0.5gの3−メチルピロリジン−3−カルボン酸を加え、20時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、化合物15−1(714mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.08 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)。LC−MS:144[M+1]+,tR=0.414分。
無水THF(20mL)中の2,6−ジブロモピリジン(1.18g,5mmol)の溶液に、n−ブタ−3−イン−1−オール(0.35g,5mmol)、CuI(95mg,0.5mmol)、Et3N(5mL)およびPd(PPh3)4(0.29g)を加えた。得られた反応を、N2下において室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(50mL)中に再溶解させ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜3:1)によって精製して、化合物16−1(0.5g,収率44%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.87 - 3.85 (m, 2H), 2.72 (t, 3H, J = 6.0 Hz)。LC−MS:226,228[M+1]+,tR=1.296分。
エタノール(15mL)中の化合物16−1(160mg,5mmol)およびEt3N(0.2mL)の溶液に、PtO2(16mg)を加えた。得られた混合物を、H2下において室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、化合物16−2(0.22g,粗製)を黄色油状物として得た。
LC−MS:230,232[M+1]+,tR=1.323分。
DCM(15mL)中の化合物16−2(220mg,1mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(466mg,1.1mmol)を加えた。得られた混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次に、1MのNaOH(15mL)を加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、そして15mLの1MのNaOHおよび15mLのブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって精製して、化合物16−3(128mg,収率56%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.79 (t, 1H, J = 1.51 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H)。LC−MS:228,230[M+1]+,tR=1.455分。
10mLのMeOH中の化合物16−3(345mg,1.51mmol)および3−メチルピロリジン−3−カルボキシレート塩酸塩(15−1)(327mg,1.82mmol)の溶液に、Et3N(184mg,1.82mmol)、モレキュラーシーブ(0.8g)およびNaBH3CN(190mg,3.03mmol)を加えた。得られた混合物を、N2下において20℃で20時間撹拌した。濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:2)によって精製して、化合物16−4(449mg,収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.08 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 1.78 - 1.41 (m, 6H), 1.33 (m, 3H)。LC−MS:355,357[M+1]+,tR=1.217分。
15mLの水/15mLのジオキサン中の化合物16−4(449mg,1.26mmol)の溶液に、NaOH(513mg,12.8mmol)を加えた。得られた混合物を、20℃で20時間撹拌した。HClで中和し、蒸発させた。残留物を、15mLのMeOHで洗浄し、濾過し、濾液を蒸発させて、粗製化合物16−5(0.68g粗製)を得た。
LC−MS:341,343[M+1]+,tR=1.180分。
40mLのDCM中の上で製造された酸16−5、アミン1−7(375mg,1.48mmol)、EDCI(309mg,1.61mmol)およびHOBt(217mg,1.61mmol)の溶液に、DIEA(217mg,4.35mmol)を加えた。得られた混合物を、20℃で20時間撹拌した。次に、その反応を、35mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。その溶液を、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール=20:1+1%Et3N)によって精製して、化合物16−6(536mg,収率66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 - 7.10 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 7H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.24 (m, 7H), 0.96 - 0.91 (m, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 3H), 0.01 (s, 9H)。LC−MS:577,579[M+1]+,tR=1.499分。
N2下において、化合物16−6(472mg,0.817mmol)、Pd2(dba)3(70.8mg,0.123mmol)、XANTPHOS(141.6mg,0.245mmol)およびt−BuONa(110.4mg,1.149mmol)を、236mLのトルエン中、105℃で20時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルカラム(酢酸エチル+1%Et3N)によって精製して、化合物16−7(102mg,収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 7.26 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.50 - 5.15 (m, 3H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 4H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.06 - 0.87 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。LC−MS:497[M+1]+,tR=1.348分。
2.5mLのDCM中の化合物16−7(102mg,0.21mmol)の溶液に、2.5mLのTFAを滴下した。得られた混合物を、20℃で2時間撹拌後、150mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に0℃で注いだ。その混合物を、固体炭酸ナトリウムで約8.5のpHへ調整し、DCM(80mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(酢酸エチル:メタノール=10:1+1%Et3N)によって精製して、38mgの生成物(収率50%)を得た。その生成物を、分取HPLCによって更に精製して、33mgの純化合物16−8をHCl塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 4.85 - 4.40 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 2.85 (m, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 5H), 1.41 - 1.37 (m, 3H)。LC−MS:367[M+1]+,tR=0.395分。HPLC:214nmで95.4%,254nmで95.1%,tR=4.554分。
25mLのDMF中の6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(9.3g,50mmol)の溶液に、(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(15.2g,50mmol)を加えた。得られた混合物を、20℃で20時間撹拌後、100mLの0℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって精製して、化合物17−1(5.87g,収率55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 - 7.40 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 1H)。LC−MS:212,214[M+1]+,tR=1.462分。
40mLのメタノール中の化合物17−1(2.2g,10.4mmol)の0℃溶液に、NaBH4(1.97g,52mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を、20℃で2時間撹拌した。次に、100mLの0℃水中に注ぎ、蒸発させてメタノールを除去した。得られた水溶液を、DCM(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物17−2(2.13g,収率96%)を得た。
LC−MS:214,216[M+1]+,tR=1.342分。
20mLのエタノール中の化合物17−2(1.3g,6.1mmol)の溶液に、139mgのPtO2を加え、得られた混合物を、H2下において20℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、残留物を生じ、それを、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物17−3(1.08g,収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。LC−MS:216,218[M+1]+,tR=1.860分。
60mLのDCM中の化合物17−3(1.05g,4.86mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(2.27g,5.35mmol)を加え、得られた混合物を、20℃で1時間撹拌した。NaOH溶液(1N,40mL)を加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、40mLの1NのNaOHおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって精製して、化合物17−4(575mg,収率55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.84 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H)。LC−MS:214,216[M+1]+,tR=1.356分。
18mLのMeOH中の化合物17−4(575mg,3.2mmol)およびEt3N(324mg,3.2mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(1g)、3−(6−ブロモピリジン−2−イル)プロパナール(570mg,2.66mmol)およびNaBH3CN(334mg,5.32mmol)を加えた。得られた混合物を、N2下において20℃で20時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物17−5(545mg,収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.68 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H)。LC−MS:341,343[M+1]+,tR=1.159分。
15mLのジオキサン/15mLの水中の化合物17−5(545mg,1.6mmol)の溶液に、NaOH(513mg,12.8mmol)を加え、得られた混合物を、15℃で20時間撹拌した。次に、混合物のpHを7〜8に調整し、蒸発乾固させた。得られた固体を、メタノール(30mL)で洗浄し、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、化合物17−6(801mg,粗製)を得た。
LC−MS:327,329[M+1]+,tR=1.190分。
40mLのDCM中の上記の酸17−6、アミン1−7(447mg,1.76mmol)、EDCI(368mg,1.92mmol)およびHOBT(259mg,1.92mmol)の溶液に、1mLのDIEAを加え、得られた混合物を、10℃で20時間撹拌した。反応混合物を、40mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(40mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール=20:1+1%Et3N)によって精製して、化合物17−7(720mg,収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.3 (s, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.01 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 2.84 - 2.75 (m, 3H), 2.60 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 2.50 - 2.41 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.93 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H)。LC−MS:563,565[M+1]+,tR=1.422分。
N2下において、化合物17−7(670mg,1.19mmol)、Pd2(dba)3(103mg,0.18mmol)、XANTPHOS(206mg,0.36mmol)およびtBuONa(161mg,1.68mmol)を、350mLのトルエン中、105℃で20時間撹拌した。その混合物を冷却し、200mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、そして20mLのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(酢酸エチル+1%Et3N)によって精製して、化合物17−8(254mg,収率41.2%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 2H), 4.82 - 4.56 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.08 - 0.86 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)
工程9:
10mLのDCM中の化合物17−8(102mg,0.21mmol)の溶液に、2.5mLのTFAを滴下した。得られた混合物を、10℃で2時間撹拌後、100mLの0℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、濾過して、化合物17−9を黄色粉末(130mg,収率70%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.84 (br s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.61 - 4.29 (m, 2H), 3.70 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.97 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。LC−MS:353[M+1]+,tR=0.284分。HPLC:214nmで98.8%,254nmで99.2%,tR=3.817分。
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(851mg,8.43mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M,4.79mL,7.66mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(5mL)中のシクロヘキサンカルボニトリル(835mg,7.66mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下し、−78℃で15分間撹拌した。次に、THF(5mL)中の化合物3−1(904mg,2.55mmol)の溶液を滴下した。その混合物を、−78℃で30分間撹拌後、飽和NH4Cl水溶液(100mL)中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル(70mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:3)によって精製して、化合物18−1(512mg,60%収率)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 13.0 Hz), 1.79 - 1.63 (m, 6H), 1.61 - 1.45 (m, 5H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 3H)。LC−MS:335,337[M+1]+,tR=1.835分。
AcOH(20mL)中の化合物18−1(512mg,1.53mmol)の溶液に、HBr(30mL,40%)を室温で加えた。得られた反応混合物を、145℃に7時間加熱した。次に、それを冷却し、そして氷水浴下において飽和NaHCO3水溶液で約7のpHへ塩基性にし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、化合物18−2(430mg,79%収率)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.14 (m, 8H)。LC−MS:354,356[M+1]+,tR=1.702分。
乾燥DMF(10mL)中の化合物18−2(390mg,1.1mmol)およびHATU(501.5mg,1.32mmol)の溶液に、DIEA(426mg,3.3mmol)を室温で加えた。1時間撹拌後、アミン1−7(348.7mg,1.36mmol)を加え、得られた赤色溶液を、25℃で一晩撹拌した。次に、それを、70℃に30分間加熱した。それを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mLx3)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1〜2:1+1%TEA)によって精製して、化合物18−3(460mg,70.9%収率)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 6H), 1.49 - 1.26 (m, 10H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。LC−MS:590,592[M+1]+,tR=1.866分。
N2下において、化合物18−3(50mg,0.085mmol)、Pd2(dba)3(7.3mg,0.013mmol)、XANTPHOS(14.7mg,0.025mmol)およびtBuONa(11.4mg,0.025mmol)を、200mLのトルエン中、105℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、そして20mLのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:2+1%Et3N)によって精製して、化合物18−4(35mg,収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 4H), 1.58 - 1.433 (m, 12H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.03 - 0.01 (m, 9H)。LC−MS:510[M+1]+,tR=3.424分。
DCM(15mL)中の化合物18−4(200mg,0.39mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。得られた淡黄色溶液を、出発物質がTLCにより完全に消費するまで、室温で2時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして残留物を、分取HPLCによって精製し、化合物18−5を、HCl塩として得た(50mg,26%収率)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 13H)。LC−MS:380[M+1]+,tR=4.799分。HPLC:214nmで96.68%,254nmで98.97%,tR=7.76分。
THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(4.23g,29.7mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M,17.1mL,27mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(15mL)中のシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(3.4g,27mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下し、−78℃で15分間撹拌した。次に、THF(35mL)中の化合物3−1(3.18g,9mmol)およびHMPA(1.62mL,9mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(250mL)中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、DCM(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)によって精製して、化合物19−1(2g,63%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 7H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 5H)。LC−MS:354,356[M+1]+,tR=3.190分。
70mLの水/70mLのジオキサン中の化合物19−1(2.0g,5.67mmol)の溶液に、NaOH(2.3g)を加えた。得られた混合物を、60℃で15時間撹拌した。その混合物を、蒸発させて少容量とし、200mLの水を加え、混合物を、HClで約4のpHへ調整した。その混合物を、tBuOMe(200mLx3)で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物19−2(1.9g,収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 7H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 5H)。LC−MS:340,342[M+1]+,tR=2.959分。
25mLのDMF中の化合物19−2(500mg,1.475mmol)の溶液に、HATU(616mg,1.622mmol)およびDIEA(0.8mL,4.866mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、そしてアミン1−7(412mg,1.622mmol)を加え、得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させて残留物とし、それを、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=2:1+0.3%Et3N)によって精製して、化合物19−3(560mg,収率66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.63 - 4.47 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 8H), 1.32 - 1.23 (m, 6H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。LC−MS:576,578[M+1]+,tR=1.794分。
N2下において、化合物19−3(560mg,0.974mmol)、Pd2(dba)3(84mg,0.146mmol)、XANTPHOS(169mg,0.292mmol)およびtBuONa(131mg,1.363mmol)を、280mLのトルエン中、105℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、200mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、30mLのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜3:1+0.3%Et3N)によって精製して、化合物19−4(280mg,収率58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 6H), 1.54 - 1.51 (m, 4H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.02 (s, 6H), 0.01 (s, 3H)。LC−MS:496[M+1]+,tR=3.400分。
15mLのDCM中の化合物19−4(280mg,0.566mmol)の溶液に、3mLのTFAを滴下した。得られた混合物を、15℃で2時間撹拌後、150mLの0℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。反応混合物を、固体炭酸ナトリウムで約9のpHへ調整した。有機層を分離し、そして水性層を、DCM(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物19−5(210mg,収率100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 6.92 (dd, 2H, J1 = 16.3, J2 = 8.0 Hz), 4.60 (d, 4H, J = 8.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.69 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 1.57 - 1.54 (m, 6H), 1.36 (s, 4H)。LC−MS:366[M+1]+,tR=4.541分。HPLC:214nmで97.6%,254nmで98.6%,tR=7.530分。
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(940mg,9.31mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M,5.29mL,8.46mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(5mL)中の2−フェニルプロピオニトリル(1.11g,8.46mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下し、−78℃で15分間撹拌した。次に、THF(5mL)中の3−1(1g,2.82mmol)およびHMPA(506mg,2.82mmol)の溶液を滴下した。その混合物を−78℃で30分間撹拌後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル(70mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)によって精製して、化合物20−1(900mg,89%収率)を帯黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 7H), 7.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.63 - 1.16 (m, 6H)。LC−MS:357,359[M+1]+,tR=1.777分。
AcOH(5mL)中の化合物20−1(900mg,2.52mmol)の溶液に、HBr(30mL,40%)を室温で加えた。得られた反応混合物を、145℃に7時間加熱した。次に、それを冷却し、そして氷水浴下において飽和NaHCO3水溶液で約7のpHへ塩基性にし、酢酸エチル(70mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=7:1)によって精製して、化合物20−2(746mg,78.9%収率)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 4H)。LC−MS:376,378[M+1]+,tR=1.659分。
乾燥DMF(10mL)中の化合物20−2(400mg,1.06mmol)およびHATU(485mg,1.28mmol)の溶液に、DIEA(411mg,3.19mmol)を室温で加えた。1時間撹拌後、アミン1−7(324.5mg,1.28mmol)を加え、得られた赤色溶液を、25℃で一晩撹拌した。次に、それを70℃に30分間加熱した。それを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mLx3)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1〜1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物20−3(420mg,64.4%収率)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 5H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.01 - -0.03 (m, 9H)。LC−MS:612,614[M+1]+,tR=1.803分。
N2下において、化合物20−3(420mg,0.69mmol)、Pd2(dba)3(59mg,0.10mmol)、XANTPHOS(119.8mg,0.21mmol)およびtBuONa(92.8mg,0.97mmol)を、200mLのトルエン中、105℃で6時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、20mLのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:2+1%Et3N)によって精製して、化合物20−4(95mg,収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 5H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (d, 9H, J = 4.6 Hz)。LC−MS:532[M+1]+,tR=3.329分。
DCM(15mL)中の化合物20−4(120mg,0.23mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加えた。得られた淡黄色溶液を、出発物質がTLCにより完全消費するまで、室温で2時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして残留物を、分取HPLCによって精製し、化合物20−5をHCl塩として得た(28mg,24%収率)。
1H NMR (301 MHz, CD3OD) δ 7.98 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 7.01 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.97 (s, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 1.61 (m, 5H), 1.43 - 1.40 (m, 5H)。LC−MS:402[M+1]+,tR=4.453分。HPLC:214nmで98.73%,254nmで99.45%,tR=5.91分。
THF(2mL)中のジイソプロピルアミン(147mg,3.3mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,1.2mL,3.0mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(1mL)中のテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチルエステル(190mg,3.0mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下し、−78℃で15分間撹拌した。次に、THF(2mL)中の化合物3−1(155mg,1mmol)およびHMPA(0.08mL,1mmol)の溶液を滴下した。その混合物を−78℃で30分間撹拌後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(50mL)中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、DCM(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜6:1)によって精製して、化合物21−1(95mg,59%)を黄色油状物として得た。
LC−MS:370,372[M+1]+,tR=1.689分。
20mLの水/20mLのジオキサン中の化合物21−1(460mg,1.24mmol)の溶液に、NaOH(497mg)を加えた。得られた混合物を、60℃で15時間撹拌後、室温に冷却した。その混合物を、蒸発させて少容量とし、水(20mL)を加え、その混合物を、HClで約4のpHへ調整した。混合物を、tBuOMe(20mLx3)で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物21−2(410mg,収率93%)を得た。
LC−MS:356,358[M+1]+,tR=1.499分。
10mLのDCM中の化合物21−2(410mg,1.155mmol)の溶液に、HATU(527mg,1.386mmol)およびDIEA(0.72mL,3.465mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、アミン1−7(352mg,1.386mmol)を加え、得られた混合物を、10℃で16時間撹拌後、8時間還流した。混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物21−3(380mg,収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.60 - 4.58 (m,, 4H), 4.23 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 7H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.26 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.74 - 1.50 (m, 7H), 1.29 (s, 5H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。LC−MS:592,594[M+1]+,tR=1.634分。
N2下において、化合物21−3(330mg,0.558mmol)、Pd2(dba)3(48.2mg,0.084mmol)、XANTPHOS(97mg,0.168mmol)およびtBuONa(75mg,0.782mmol)を、165mLのトルエン中、105℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、20mLのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物21−4(190mg,収率66.7%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.17 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 1.88 - 1.42 (m, 12H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.01 (d, 9H, J = 3.5 Hz)。LC−MS:512[M+1]+,tR=1.724分。
10mLのDCM中の化合物21−4(210mg,0.41mmol)の溶液に、3mLのTFAを滴下した。得られた混合物を、15℃で2時間撹拌後、150mLの0℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてpHを、固体炭酸ナトリウムで9に調整した。有機層を分離し、そして水性層を、DCM(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物21−5(160mg,収率100%)を得た。その生成物の一部分(100mg)を、分取HPLCによって更に精製して、50mgの純粋な21−5をHCl塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 7.4 Hz), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.04 (d, 2H, J = 13.7Hz), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.20 (m, 7H)。LC−MS:382[M+1]+,tR=3.462分。HPLC:214nmで100%,254nmで100%,tR=5.956分。
THF(12mL)中のジイソプロピルアミン(0.94mL,6.6mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,3.8mL,6.0mmol)を加えた。添加後、ドライアイス・アセトン浴を除去した。反応混合物を、10分間撹拌後、−78℃に冷却した。THF(4mL)中の2−メチル−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル(1.02g,6.0mmol)の溶液を、上で製造されたLDA溶液に−78℃で滴下し、−78℃で15分間撹拌した。次に、THF(4mL)中の化合物3−1(706mg,2mmol)およびHMPA(0.36mL,2mmol)の溶液を滴下した。その混合物を−78℃で30分間撹拌後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を、DCM(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)によって精製して、化合物22−1(650mg,80%)を帯黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 7.07 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 5H), 1.08 (s, 3H)。LC−MS:404,406[M+1]+,tR=1.933分。
25mLの水/25mlのジオキサン中の化合物22−1(650mg,1.61mmol)の溶液に、NaOH(613mg)を加えた。得られた混合物を、60℃で40時間撹拌後、蒸発させて少容量とし、20mLの水を加え、その混合物を、HClで約4のpHに調整した。混合物を、tBuOMe(20mLx3)で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物22−2(509mg,収率81%)を得た。
LC−MS:390,392[M+1]+,tR=1.734分。
15mLのDCM中の化合物22−2(509mg,1.305mmol)の溶液に、HATU(597mg,1.57mmol)およびDIEA(0.69ml,3.92mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、アミン1−7(665mg,2.61mmol)を加え、得られた混合物を、10℃で16時間撹拌後、8時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物22−3(620mg,収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 - 7.04 (m, 7H), 5.29 (s, 2H), 4.61 - 4.25 (m, 4H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 11H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。LC−MS:626,628[M+1]+,tR=1.828分。
N2下において、化合物22−3(545mg,0.87mmol)、Pd2(dba)3(75mg,0.13mmol)、XANTPHOS(150mg,0.26mmol)およびtBuONa(117mg,1.22mmol)を、380mLのトルエン中、105℃で5.5時間撹拌した。次に、その反応を冷却し、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固させ、20mLのトルエンと一緒に共蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1:1+1%Et3N)によって精製して、化合物22−4(274mg,収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 - 7.08 (m, 5H), 6.67 - 6.45 (m, 3H), 5.46 - 5.31 (m, 2H), 4.94 - 4.56 (m, 3H), 4.27 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 2.94 - 2.51 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.38 (m, 8H), 1.10 - 0.78 (m, 3H), 0.01 (s, 9H)。LC−MS:546[M+1]+,tR=1.943分。
10mLのDCM中の化合物22−4(260mg,0.48mmol)の溶液に、2.5mLのTFAを滴下した。得られた混合物を、15℃で2時間撹拌後、150mLの0℃飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてpHを、固体炭酸ナトリウムで9に調整した。有機層を分離し、そして水性層を、DCM(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物22−5(209mg,収率100%)をHCl塩として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 1H, J = 8.06 Hz), 7.23 - 7.00 (m, 7H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.97 - 2.71 (m, 4H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 - 0.99 (m, 2H)。LC−MS:416[M+1]+,tR=4.768分。HPLC:214nmで98.1%,254nmで98.7%,tR=5.73分。
Janus Kinase(JAK)阻害のIC50の決定:
用いられる酵素およびペプチド基質を下に記載する:
JAK1:Invitrogen製の組換えヒトキナーゼドメイン(866−1154)(Cat#PV4774)
JAK3:Roche Palo Altoにより施設内で製造された組換えヒトキナーゼドメイン(810−1124)
JAK2:Millipore製の組換えヒトキナーゼドメイン(808−1132)(Cat#14−640)
基質:ペプチド基質の配列を含むJAK1の活性化ループ由来のN末端にビオチニル化した14マーペプチド:ビオチン−KAIETDKEYYTVKD
用いられる検定条件を下に記載する:
検定緩衝液:JAK Kinase Buffer:50mM Hepes[pH7.2]、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mg/mlのBSA。検定は、この緩衝液中で行う。
濃度はすべて、反応混合物中の最終であり、そしてインキュベーションはすべて、室温で行う。検定工程を下に記載する:
化合物は、100%DMSO中において、典型的に、1mMの10x出発濃度で連続希釈する。反応中のDMSOの最終濃度は、10%である。
反応は、二つの基質の混合物(JAK Kinase Buffer中に予め混合したATPおよびペプチド)の添加によって開始する。JAK1/JAK2/JAK3検定の場合、ATPおよびペプチドを、それぞれ、1.5uMおよび50uMの濃度で用いる。JAK2およびJAK3の検定持続時間は、20分である。JAK1検定は、45分間行う。全3種類の酵素について、反応は、100mMの最終濃度への0.5MのEDTAの添加によって終える。
200ulの2MのNaClで3〜4回洗浄。
水で1回洗浄。
洗浄済みプレートを、60℃オーブン中で1〜2時間乾燥させる。
Claims (13)
- 式I:
Qは、ピリジンであり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
Q2は、(C(Q2’)2)nであり;
Q2’は、各々独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
nは、2、3、4または5であり;
Q3は、C(Q3’)2、C3−7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
Q3’は、各々独立して、H、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;
Q4は、C(=O)であり;
ヘテロシクリルが、一つまたはそれを超える環炭素原子、及び、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む3〜8個の環原子を有する環である]
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。 - 式II:
Z1はNであり;
Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、C(H)であり;
Q1は、OまたはC(Q1’)2であり;
Q1’は、各々独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
Q2は、(C(Q2’)2)nであり;
Q2’は、各々独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
nは、2、3または4であり;
Q3は、C(Q3’)2、C3−7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
Q3’は、各々独立して、H、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;
ヘテロシクリルが、一つまたはそれを超える環炭素原子、及び、N及びOから選択されるヘテロ原子を含む3〜8個の原子を有する環である]
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。 - Q3が、C(CH3)2またはC(CH3)(CH2CH3)である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Q1が、CH2である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Q1が、Oである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Q2が、(CH2)nである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- nが、2である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- nが、3である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- nが、4である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 炎症性障害の処置用の薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症性障害の処置に用いるための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24421609P | 2009-09-21 | 2009-09-21 | |
US61/244,216 | 2009-09-21 | ||
US37296910P | 2010-08-12 | 2010-08-12 | |
US61/372,969 | 2010-08-12 | ||
PCT/EP2010/063682 WO2011033053A1 (en) | 2009-09-21 | 2010-09-17 | Macrocyclic inhibitors of jak |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013505219A JP2013505219A (ja) | 2013-02-14 |
JP5540100B2 true JP5540100B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=43034482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012529280A Expired - Fee Related JP5540100B2 (ja) | 2009-09-21 | 2010-09-17 | Jakの大環状阻害剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8318764B2 (ja) |
EP (1) | EP2480554B1 (ja) |
JP (1) | JP5540100B2 (ja) |
KR (1) | KR101438293B1 (ja) |
CN (1) | CN102498113B (ja) |
BR (1) | BR112012006176A2 (ja) |
CA (1) | CA2771176A1 (ja) |
ES (1) | ES2509590T3 (ja) |
MX (1) | MX2012002385A (ja) |
RU (1) | RU2012116003A (ja) |
WO (1) | WO2011033053A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012314035B2 (en) * | 2011-09-30 | 2016-12-15 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors |
CN102617599B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-04-16 | 江苏先声药物研究有限公司 | 大环类化合物及其应用 |
US9165142B1 (en) * | 2013-01-30 | 2015-10-20 | Palo Alto Networks, Inc. | Malware family identification using profile signatures |
WO2018153546A1 (en) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran methanone derivatives having multimodal activity against pain |
US10764309B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-09-01 | Palo Alto Networks, Inc. | Context profiling for malware detection |
US11159538B2 (en) | 2018-01-31 | 2021-10-26 | Palo Alto Networks, Inc. | Context for malware forensics and detection |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
CN113735856A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 | 大环jak抑制剂及其应用 |
US11956212B2 (en) | 2021-03-31 | 2024-04-09 | Palo Alto Networks, Inc. | IoT device application workload capture |
WO2023208244A1 (zh) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 大环类化合物及其应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6235740B1 (en) * | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
CA2322311C (en) | 1998-03-04 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2005030776A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors |
US20100041662A1 (en) * | 2006-10-30 | 2010-02-18 | Sandrine Ferrand | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
MX2009004771A (es) * | 2006-11-01 | 2009-06-17 | Vertex Pharma | Compuestos heteroaril triciclicos utiles como inhibidores de janus cinasa. |
WO2008060248A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | S*Bio Pte Ltd. | Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer |
CA2673038C (en) | 2006-12-22 | 2015-12-15 | Incyte Corporation | Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors |
EP3031324A3 (en) | 2008-06-10 | 2016-09-07 | AbbVie Inc. | Tricyclic kinase inhibitors |
-
2010
- 2010-09-17 EP EP10755150.9A patent/EP2480554B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-17 ES ES10755150.9T patent/ES2509590T3/es active Active
- 2010-09-17 JP JP2012529280A patent/JP5540100B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-17 RU RU2012116003/04A patent/RU2012116003A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-09-17 KR KR1020127010263A patent/KR101438293B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-09-17 WO PCT/EP2010/063682 patent/WO2011033053A1/en active Application Filing
- 2010-09-17 CA CA2771176A patent/CA2771176A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-17 BR BR112012006176A patent/BR112012006176A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-17 CN CN201080041995.6A patent/CN102498113B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-17 US US12/884,243 patent/US8318764B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-17 MX MX2012002385A patent/MX2012002385A/es active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013505219A (ja) | 2013-02-14 |
EP2480554A1 (en) | 2012-08-01 |
CN102498113B (zh) | 2014-11-26 |
WO2011033053A1 (en) | 2011-03-24 |
CN102498113A (zh) | 2012-06-13 |
US8318764B2 (en) | 2012-11-27 |
ES2509590T3 (es) | 2014-10-17 |
BR112012006176A2 (pt) | 2015-09-08 |
KR20120068940A (ko) | 2012-06-27 |
RU2012116003A (ru) | 2013-10-27 |
KR101438293B1 (ko) | 2014-09-05 |
CA2771176A1 (en) | 2011-03-24 |
EP2480554B1 (en) | 2014-08-06 |
US20110071179A1 (en) | 2011-03-24 |
MX2012002385A (es) | 2012-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5540100B2 (ja) | Jakの大環状阻害剤 | |
JP5529049B2 (ja) | ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 | |
JP5284377B2 (ja) | ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 | |
JP5431495B2 (ja) | ピロロピラジニル尿素キナーゼ阻害薬 | |
TWI496785B (zh) | 吡咯并吡激酶抑制劑 | |
JP5520377B2 (ja) | Jakの三環系阻害剤 | |
KR20130018779A (ko) | 피롤로피라진 키나아제 억제제 | |
EP2802567A1 (en) | Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors | |
KR20130083386A (ko) | 피롤로[2,3-b]피라진-7-카복스아마이드 유도체 및 JAK 및 SYK 억제제로서의 그의 용도 | |
KR20130004342A (ko) | 피롤로피라진 유도체 및 jak 및 syk 억제제로서 이의 용도 | |
WO2022199586A1 (zh) | 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用 | |
ES2370589T3 (es) | Inhibidores de pirrolopirazina quinasa. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140219 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140402 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5540100 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140501 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |