JP5531228B2 - 高転移性胃癌マーカー - Google Patents
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ヒト胃癌培養細胞株(MKN45)と、同細胞株からマウスへの移植を繰り返すことにより作製した、高度の腹膜転移能を持つヒト胃癌培養細胞株(MKN45P14GA)とを、それぞれ5%FBSを含むRPMI1640培地で培養した。
各培養細胞より全RNAを抽出し、Whole Transcript Sense Target Labeling and Control Reagents (Affymetrix社製)を用いてmRNAの精製、逆転写およびラベル化を行い、GeneChip Exon Array System for Human (Affymetrix社製)によるエクソンレベルでの網羅的遺伝子発現解析を行った。得られたアレイデータの解析はPartek Genomics Suite(Partek社製)を用いて行い、MKN45とMKN45P14GAにおける遺伝子発現パターンの違いを比較検討した。
上記の結果から、MKN45とMKN45P14GAにおいて異なるスプライシングパターンの存在が示唆された遺伝子に関して、RT−PCRを行い、シークエンスを確認した。その結果、DNAJC12、ULBP1、XAF1の3遺伝子について、MKN45P14GA(高転移能を有する細胞株)においてのみ強い発現が認めれれる新規なスプライシングバリアントの存在することが明らかとなった。上記の遺伝子のスプライシングパターンを図1〜4に示すとともに、DNAJC12の新規エクソンの配列を配列番号1に、ULBP1の新規エクソンの配列を配列番号2〜8に、XAF1の新規エクソンの配列を配列番号9及び10にそれぞれ示す。
ヒト胃癌培養細胞(MKN45)と、高転移型ヒト胃癌培養細胞(MKN45P14GA)における、新規スプライシングバリアントの発現量をリアルタイムPCR法により比較した。培養したMKN45及びMKN45P14GAから、全RNAを抽出し、cDNAを合成した。上記3で同定した新規スプライシングバリアント配列を特異的に増幅するように設計したプライマーを用い、合成したcDNAを鋳型としたリアルタイムPCRを行った。DNAJC12のスプライシングバリアントを特異的に増幅するプライマーセットの塩基配列を、配列番号11〜16に、ULBP1のスプライシングバリアントを特異的に増幅するプライマーセットの塩基配列を、配列番号17及び18に、XAF1のスプライシングバリアントを特異的に増幅するプライマーセットの塩基配列を、配列番号19〜22に示す。図1、2及び4に示すように、リアルタイムPCRの結果から、本研究で同定されたDNAJC12、ULBP1及びXAF1の新規スプライシングバリアントは、高転移型胃癌細胞MKN45P14GAに顕著に発現していることが明らかとなった。
正常胃組織及び各種株化胃癌細胞におけるDNAJC12、ULBP1(sv2又は3)及びXAF1の新規スプライシングバリアントのmRNA発現をRT−PCRにより確認した。株化胃癌細胞としては、MKN45、MKN45P14GA、AZ521、AZ521ASC、MKN1、MKN74、KATOIII、NCI−SNU−16、SNU−16、AGS、Hs746T、NCI−N87、HGC−27を用いた。図5に結果を示すように、ULBP1(sv3)は、検討したほとんどの胃癌細胞において強い発現が認められた。一方、DNAJC12の発現は、MKN45P14GAのみで認められ、他の細胞株では認めれなかった。また、XAF1はほとんどの癌細胞株において、弱い発現が認められたが、正常胃組織においても同程度の弱い発現が認められた。
正常膵臓組織、株化正常膵細胞、及び、各種株化膵癌細胞におけるDNAJC12、ULBP1(sv3)及びXAF1の新規スプライシングバリアントのmRNA発現をRT−PCRにより確認した。株化正常膵細胞としては、ABCRI515を、株化膵癌細胞としては、KP−1N、KP−1NL、KP−3、KP−3L、AsPC−1、BxPC−3、Capan−1、Capan−2、CFPAC−1、HPAF−II、KP−2、KP−4、MIA PaCa−2、PANC−1細胞を用いた。図6に結果を示すように、ULBP1(sv2又は3)は、正常膵臓組織、株化正常膵細では発現が認められなかったが、膵癌細胞においては検討した全ての細胞株において発現が認められた。また、XAF1も、多くの癌細胞株において発現が認められた。一方、DNAJC12の発現は検討した細胞のいずれにも認められなかった。
正常大腸組織及び各種株化大腸癌細胞におけるDNAJC12、ULBP1(sv2又は3)及びXAF1の新規スプライシングバリアントのmRNA発現をRT−PCRにより確認した。株化大腸癌細胞としては、LOVO、DLD−1、Colo205、SW948、SK−CO−1、HCC−56、LS123、HT115、C170、Colo741、SNU−C1、SW480、SW620細胞を用いた。図7に結果を示すように、ULBP1(sv2又は3)は、正常大腸組織ではほとんど発現が認められなかったが、検討した全ての膵癌細胞株において発現が認められた。一方、DNAJC12の発現は検討した細胞のいずれにも認められなかった。また、XAF1は、HT115にのみ発現が認められた。
正常乳腺組織及び各種株化乳癌細胞におけるDNAJC12、ULBP1(sv3)及びXAF1の新規スプライシングバリアントのmRNA発現をRT−PCRにより確認した。株化膵癌細胞としては、MDA−MB−175−VII、MDA−MB−361、HCC38、T−47D、Hs578T、MFM223,HCC70、UACC−812、UACC−893細胞を用いた。図8に結果を示すように、ULBP1(sv3)は、正常大腸組織では発現が認められなかったが、検討したほとんどの膵癌細胞株において発現が認められた。一方、DNAJC12の発現は検討した細胞のいずれにも認められなかった。また、XAF1はHs578Tにのみ発現が認められた。
Claims (14)
- 配列番号1に示されるDNA配列によりコードされる領域を含むことを特徴とするDNAJC12(DnaJ(Hsp40) homolog, subfamily C, member 12)のスプライシングバリアント。
- 配列番号2〜8のいずれかに示されるDNA配列によりコードされる領域を含むことを特徴とするULBP1(UL16 binding protein 1)のスプライシングバリアント。
- 配列番号9及び/又は10に示されるDNA配列によりコードされる領域のうち、少なくとも1以上を含むことを特徴とするXAF1(XIAP associated factor-1)のスプライシングバリアント。
- 胃癌患者から採取した生体試料における、請求項1〜3のいずれかに記載のスプライシングバリアントのうち、少なくとも1以上のスプライシングバリアントの発現を検出することを特徴とする高転移性胃癌を判定するためのデータを提供する方法。
- 患者から採取した生体試料における、請求項2に記載のスプライシングバリアントのうち、少なくとも1以上のスプライシングバリアントの発現を検出することを特徴とする胃癌、膵癌、大腸癌、又は乳癌を判定するためのデータを提供する方法。
- スプライシングバリアントが、配列番号3に示されるDNA配列によりコードされる領域を含むULBP1のスプライシングバリアントであることを特徴とする請求項5記載の方法。
- スプライシングバリアントのmRNAの発現を検出することを特徴とする請求項4〜6のいずれかに記載の方法。
- 胃癌患者から採取した生体試料に含まれる、請求項1〜3のいずれかに記載のスプライシングバリアントのうち、少なくとも1以上のスプライシングバリアントの発現を検出するための、プライマーセット若しくはプローブ、又はそれらの標識物を備えることを特徴とする高転移性胃癌の判定用キット。
- 患者から採取した生体試料に含まれる、請求項2に記載のスプライシングバリアントのうち、少なくとも1以上のスプライシングバリアントの発現を検出するための、プライマーセット若しくはプローブ、又はそれらの標識物を備えることを特徴とする胃癌、膵癌、大腸癌、又は乳癌の判定用キット。
- スプライシングバリアントが、配列番号3に示されるDNA配列によりコードされる領域を含むULBP1のスプライシングバリアントであることを特徴とする請求項9記載の判定用キット。
- 高転移型ヒト胃癌細胞を、被検物質の存在下で培養し、該培養細胞における、請求項1〜3のいずれかに記載のスプライシングバリアントのうち、少なくとも1以上のスプライシングバリアントの発現量を測定し、被検物質の非存在下における場合と比較・評価することを特徴とする高転移性胃癌抑制剤のスクリーニング方法。
- 胃癌細胞、膵癌細胞、大腸癌細胞、又は乳癌細胞を、被検物質の存在下で培養し、該培養細胞における、請求項2に記載のスプライシングバリアントのうち、少なくとも1以上のスプライシングバリアントの発現量を測定し、被検物質の非存在下における場合と比較・評価することを特徴とする胃癌、膵癌、大腸癌、又は乳癌の抑制剤のスクリーニング方法。
- スプライシングバリアントが、配列番号3に示されるDNA配列によりコードされる領域を含むULBP1のスプライシングバリアントであることを特徴とする請求項12記載のスクリーニング方法。
- スプライシングバリアントのmRNAの発現量を検出することを特徴とする請求項11〜13のいずれかに記載のスクリーニング方法。
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