JP5519894B2 - 血管内皮由来過分極因子増強剤 - Google Patents
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実験医学、第18巻、第5号、2000年(増刊)、第595〜602頁 循環制御、第22巻、第3号、2001年、第186〜193頁 Naunyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol、第369巻、2004年、第206〜211頁 Vascular Pharmacology、第40巻、2004年、第229〜235頁
すなわち本発明の一つの側面によれば、杜仲葉水抽出物を含む血管内皮由来過分極因子増強剤が提供される。ここで、本発明において使用する杜仲葉は、栽培により生産されたものであっても天然より採取されたものであってもよい。例えば、当年葉で落葉前の生葉を用い、採取時期は4月から10月、好ましくは5月から8月、より好ましくは6月から8月までの生葉を用いることができる。水抽出に使用する杜仲葉は、収穫後乾燥前の杜仲生葉であってもよく、または杜仲生葉を加工することにより調製される杜仲茶葉を使用することもできる。本発明の杜仲葉水抽出物は、好ましくは、杜仲生葉を蒸熱する工程;杜仲葉を揉捻する工程;杜仲葉を水により抽出する工程;および、当該抽出液を濃縮する工程を含む製造方法により調製される。すなわち、本発明に用いられる杜仲葉は、杜仲生葉を蒸熱する工程、および杜仲葉を揉捻する工程を含む方法により調製される杜仲茶葉であってもよい。
本発明において用いられる抽出物は、抽出物から得られる分画物であってもよい。分画方法は本発明の属する技術分野において通常用いられる方法であってよく、分画方法の例には、任意の溶媒を用いての抽出による分画、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムを用いた分画、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどが含まれる。分画方法は1種類の方法であってもよく、または複数の手段の組み合わせであってもよい。上記の分画方法で用いる溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、酢酸、アセトン、およびそれらの混合物を用いることができる。
[実施例1] 杜仲葉水抽出物の調製
(1−1)杜仲茶葉の製造
杜仲茶葉の製造は、特開平8−173110号公報の実施例2の記載に基づいて行った。杜仲の生葉5kgを、日本茶製造用の送帯蒸機により110℃で90秒間蒸熱した。生葉を送帯蒸し機の投入口から機内に投入し、コンベヤ上を移動する間に上下スチーム供給装置からスチームを当て、110℃で90秒間蒸熱した。ネットコンベア上に杜仲生葉を広げ、ボイラーから供給される無圧蒸気を充満させた処理室を通過させることにより、杜仲生葉を蒸熱処理することができる。例えば、宮村鉄工株式会社製、給葉機、地上型1500およびネットコンベア、送帯式1000を用いることができる。
杜仲茶葉1kgを90℃の熱水15kgに投入し、90℃で30分間抽出し14kg得た。その後150メッシュのフィルターを用いて濾過し、濾液を5℃に冷却し一晩放置した。上澄み液を取り出し、減圧下50℃で濾液を濃縮し1kg得た。
[実施例2]杜仲葉水抽出物の血管弛緩作用の測定
(2−1)実験手順
8-10週齢のWistar系雄性ラットから摘出した腸管膜動脈の灌流標本を作製した。標本を37℃に保温した灌流装置に設置後、Krebs液を一定流量で灌流し、圧トランスジューサTP-200T(日本光電社)で灌流圧の変化を血管緊張度変化として測定した。灌流圧測定について図1に概要を示す。灌流装置は送液ポンプ(Peristaltic Pump AC-2120、ATTO社 )、圧トランスジューサ(TP-200T、日本光電社)、注入ポンプ(HARVARD975、USA)、血圧アンプ(AP-641G、日本光電社)からなる。灌流装置に標本を取り付けた後、37℃に温めたガラス管内にKrebs液を通過させて加温し、標本内を5mL/minの一定流量で灌流させる。送液ポンプと標本の間に接続した圧トランスジューサにより、灌流圧の変化を血管緊張度として測定する。
アセチルコリン塩酸塩(第一製薬)、パパベリン(大日本製薬)、メトキサミン塩酸塩(日本新薬)、およびデオキシコール酸ナトリウム(石津製薬)を使用した。
静止緊張下の腸管膜動脈標本にKrebs液を灌流し、その後メトキサミン(7μM)で血管を収縮させ灌流圧を一定レベルまで上昇させた。メトキサミンを含むKrebs液に杜仲葉水抽出物(100pg/mL〜10μg/mL)を溶解させて灌流液とし、これを標本内に灌流し弛緩反応を確認した。血管弛緩反応の大きさはパパベリン(100μM)灌流によって起こる弛緩反応を100%とした弛緩率で表す。
血管内皮細胞の除去はデオキシコール酸ナトリウム(1.8mg/mL)を静止状態下の標本に約30秒間灌流することで行った。
血管内皮存在下および内皮細胞除去時の血管弛緩状態について結果を、それぞれ図2および図3に示す。血管内皮存在下、杜仲葉水抽出物を灌流することによって血管の弛緩が認められたが、内皮細胞除去時には弛緩反応が消失した。このことから杜仲葉水抽出物が惹起した血管弛緩反応が内皮細胞依存性であることが確認された。
[実施例3]杜仲葉水抽出物の血管弛緩作用に対する添加物の影響
(3−1)実験手順
灌流圧測定は実施例2と同じ手順により行った。NO合成酵素阻害剤のNG−ニトロ−L−アルギニンメチルエステル(L-NAME、SIGMA CHEMICAL CO)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤のインドメタシン(和光純薬)、脱分極剤の塩化カリウム(KCl、和光純薬)、カリウムチャネル阻害剤のテトラエチルアンモニウム(TEA、和光純薬)、ギャップジャンクションの阻害剤の18α−グリチルレチン酸(18α-GA、和光純薬)、および抗ムスカリン作用薬のアトロピン(和光純薬)を添加剤として使用した。メトキサミン2〜7 μM を含む Krebs 液に、L-NAME(100 μM)、インドメタシン(1 μM)、KCl(高K+、60 mM)、TEA(5 mM)、18α-GA(10 μM)またはアトロピン(1 μM)を溶解して灌流させ、その影響を観察した。
血管内皮存在下、L-NAME、インドメタシンおよび塩化カリウムを添加した場合の杜仲葉水抽出物による血管弛緩反応を図4に示す。NO合成酵素阻害剤であるL-NAME添加(100 μM)により杜仲葉水抽出物の弛緩作用は増強された。シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるインドメタシン添加(1 μM)は弛緩にほとんど影響を与えなかった。一方、脱分極剤である塩化カリウム添加(60 mM)により弛緩作用は抑制された。
[実施例4]室温冷却負荷試験
本発明の冷え症に対する効果を確認するために、以下の手順で試験を行った。8週齢のWistar系雌性ラット(n=6)に杜仲葉水抽出物(1000mg/kg)を1日1回、9日間経口投与した。投与前、及び投与1、3、5、7、9日目の被験物質投与の後、室温18℃の実験室に動物を放置し、その直後に20-26℃下で各個体の直腸温を測定した。試験開始前の直腸温に対する冷却試験開始後の直腸温を比較した。結果を表1および図7に示す。
[実施例5]水浸冷却試験
本発明の冷え症に対する効果を確認するために、以下の手順で試験を行った。8週齢のWistar系雌性ラット(n=6)に杜仲葉水抽出物を1日1回、9日間経口投与した。最終投与後、24時間絶食させた後、室温20℃の実験室で直腸温、足蹠温及び体表温を測定した(水浸前値)。測定後、杜仲葉水抽出物および媒体を経口投与し、投与30分後にステンレス製水浸拘束用ストレスケージを用いて15℃の水中に15分間浸した。水浸終了後、直ちに直腸温、足蹠温および体表温を測定した。なお体表温は医療用サーモグラフィ装置(サーモピュアJTG、日本電子社)を用いて測定した。水浸前値に対する水浸後(0〜120分)の温度を比較した。結果を表2〜4および図8〜10に示す。
Claims (2)
- 抵抗血管の弛緩による冷え症の治療または予防に使用するための、杜仲葉水抽出物を含む医薬組成物。
- 抵抗血管の弛緩による体温維持による耐寒性の付与に使用するための、杜仲葉水抽出物を含む医薬組成物。
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