JP5514099B2 - プリンに基づくcdk阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ、及び増殖性障害の治療におけるその使用 - Google Patents
プリンに基づくcdk阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ、及び増殖性障害の治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
(i)ErbB阻害剤と、
(ii)(a)ロスコビチン;(b)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;(c)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;及び(d)(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オールから選択される、CDK阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩と
を含むキットのパーツ(parts)に関する。
(I)
R1及びR2は、それぞれ独立に、H又はアルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、アルキル又はアリールであり、
R5はアルキル又はシクロアルキルであり、そのそれぞれは、1又は複数のOH基で置換されていてもよく、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、NO2、OH、OMe、CN、NH2、COOH、CONH2、又はSO2NH2である)と
を含む組合せに関する。
(3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール[1];
(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール[2];
(2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール[3];及び
(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オール[4]
から選択される。
[1]
[2]
[3]
[4]
用語「増殖性障害」は、広い意味で、本明細書で使用されることによって、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば、再狭窄及び心筋症などの心血管障害、糸球体腎炎、ループス腎炎、糸球体間質の増殖性障害及び関節リウマチなどの自己免疫障害、多発性嚢胞腎、多嚢胞性肝疾患、髄質嚢胞性疾患などの嚢胞性疾患、乾癬などの皮膚障害、マラリアなどの抗炎症、抗真菌、駆虫性の障害、気腫及び脱毛症を含む。これらの障害では、本発明の化合物は、必要とされる場合、所望の細胞内でアポトーシスを誘発し、又は静止を維持することができる。
(3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;
(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;
(2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;及び
(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オール
から選択される。
本発明の一態様は、(i)ErbB阻害剤と、(ii)式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
(I)
R1及びR2は、それぞれ独立に、H又はアルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、アルキル又はアリールであり、
R5はアルキル又はシクロアルキルであり、そのそれぞれは、1又は複数のOH基で置換されていてもよく、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、NO2、OH、OMe、CN、NH2、COOH、CONH2、又はSO2NH2である)と
を含む組合せに関する。
3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;
3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;
(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オール;
(3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;及び
(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール
から選択される。
特に好適な実施形態では、本発明の医薬品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の形態である。
本発明は、プロドラッグ形態での本発明の作用剤をさらに含む。そのようなプロドラッグは、一般に、1又は複数の適切な基が、ヒト又は哺乳動物の対象に投与されると、修飾が逆に戻ることができるように修飾された化合物である。そのような逆戻りは、そのような対象中に自然に存在する酵素によって通常実施されるが、そのようなプロドラッグと一緒に第2の作用剤を投与することによって、逆戻りをインビボで実施することが可能である。そのような修飾の例には、エステル(例えば、任意の上述したもの)が含まれ、逆戻りは、エステラーゼなどによって実施することができる。他のそのような系は、当業者に公知である。
本発明の作用剤は、塩又はエステル、特に、薬学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
本発明は、適切な場合、作用剤のすべての鏡像異性体及び互変異性体も含む。当業者は、化合物は、光学的性質(1又は複数の不斉炭素原子)又は互変異性特性を有することを認識する。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で既知の方法によって単離/調製することができる。
いくつかの本発明の作用剤は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することができ、例えば、これらは、1又は複数の非対称中心及び/又は幾何的中心を有することができ、したがって、2つ以上の立体異性体及び/又は幾何的形態で存在することができる。本発明は、こうした阻害剤のすべての個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにこれらの混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含し、但し、前記形態は、適切な機能活性(必ずしも同じ程度までではないが)を保持する。
本発明は、本発明の作用剤の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
本発明は、さらに、様々な結晶形態、多形形態及び無水形態又は水和形態における本発明の作用剤に関する。化合物は、そのような化合物の合成的調製において使用される溶媒からの精製及び又は単離の方法をわずかに変更することによって、任意のそのような形態で単離することができることが、医薬品産業においてよく確立されている。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、頬側又は舌下の投与経路に適合させることができる。
当業者は、即席の組成物の1つの適切な用量を容易に決定することによって、過度の実験を行うことなく、対象に投与することができる。一般に、医師は、個々の患者にとって最適となる実際の投与量を決定し、これは、使用される特定の化合物活性、その化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、飲食物、投与の様式及び時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、並びに個々の受けている治療を含めた、様々な要因に依存する。本明細書に開示される投与量は、平均ケースの例示的なものである。より多い又はより少ない投与量範囲が適する、個々の場合ももちろんあり得るが、そのようなものも本発明の目的の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、
(i)ErbB阻害剤と、
(ii)(a)ロスコビチン;(b)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;(c)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;及び(d)(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オールから選択される、CDK阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩と
を含むキットのパーツに関する。
概要
化学物質及び溶媒は、市販供給源から購入し、別段の記載のない限り、受け取った状態で使用した。THF及びEt2Oは、N2下でナトリウム−ベンゾフェノンを用いて、還流下で加熱することによって乾燥し、蒸留によって収集した。トルエンは、N2下のナトリウム上で、還流下で加熱することによって乾燥した。CH2Cl2は、N2下のCaH2上で、還流下で加熱することによって乾燥した。使用したマイクロ波発振器は、CEM社製「Discover」モデルであり、環状の単一モード空洞デザインを有しており、これによりマイクロ波照射を試料管に集中させた。TLC(thin-layer chromatography、薄層クロマトグラフィー)は、シリカゲルG60(0.25cm)でコーティングしたガラスプレートを使用して実施した。展開したプレートは、空気で乾燥し、UVランプ(254/365nm)下で分析した。別段の記載のない限り、無水MgSO4を有機溶液の標準的な乾燥剤として使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Fluorochem社製シリカゲル(35〜70μm)を使用して実施した。融点(mp、melting point)は、Electrothermal 9100キャピラリー融点装置を用いて求め、修正していない。略語(dec)は分解点を表す。すべての場合において、1H−NMRスペクトルは、重水素化溶媒をロックとして、及び残留溶媒を内部基準として使用して、Broker Avance 300(300.1MHz)又はVarian Gemini 2000(300MHz)分光計で記録した。PENDANTシーケンス(sequence)を使用する13C−NMRスペクトルは、Bruker Avance 300(75.5MHz)分光計で記録した。すべての他の13C−スペクトルは、合成パルス1Hデカップリングを使用して、Varian Gemini 2000(75.5MHz)分光計で記録した。カップリング定数(J)は、最も近い0.1Hzまで引用する。以下の略語を使用する:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;qu、五重線(quintuplet);m、多重線及びbr、幅広線。微量元素分析は、Mrs S Williamson、School of Chemistry、Purdie Building、University of St. Andrews、UKによって実施された。得られた結果は計算値の0.4%以内であった。エレクトロスプレー質量スペクトル(ESI、Electrospray mass spectra)は、Waters 2975 HPLCに連結したMicromass社製LCT質量分析計で記録した。分析用RP−HPLCは、Dionex P580ポンプに連結したDionex ASI-100自動試料注入器を使用して実施した。25℃の温度に維持したPhenomenex社製カラム(150×4.60mm、Synergi 4μ hydro-RP 80Å)を分析目的で使用した。HPLCユニットは、Chromeleonソフトウェアを使用して制御した。1mL/分の流速で、H2O/MeCN系(0.1%のCF3COOHを含む)を使用して線形勾配溶出を実施した。純度は、クロマトグラム(λ=254nm)の積分によって評価した。
AG1478は、Tocris Biosciences社から得た。トラスツズマブは、Genentech社から得た。セツキシマブは、Imclone社から得た。エルロチニブは、Genentech社から得た。ゲフィチニブは、Astra Zeneca社から得た。ラパタニブ(lapatanib)は、Glaxo SmithKline社から得た。
ロスコビチンは、欧州特許第0874847号明細書(CNRS)に開示されている方法に従って調製した。セリシクリブは、Cyclacel社(Dundee、UK)から得た。(3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール[1]、(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール[2]及び(2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール[3]、及び他の式(I)の化合物は、国際公開第2004/016612号パンフレット(Cyclacel Ltd)に開示されている方法に従って調製した。
(2R,3S)−3−アミノ−ペンタン−2−オールは、アミンに使用した保護基が異なる2つの経路の一方又は他方によって調製した。式(I)の化合物のさらなる詳細は、GB0706632.7と米国特許仮出願第60/921,897号明細書からの優先権を主張している、同時係属のPCT出願<代理人参照P29055WO>に見出すことができる。
(S)−2−(トリチルアミノ)ブタン−1−オール
(S)−2−(ジベンジルアミノ)ブタン−1−オール
以下の略語を使用する:CTD(Carboxyl terminal domain)、カルボキシル末端ドメイン;DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)、ダルベッコ変法イーグル培地;DMSO(Dimethylsulphoxide)、ジメチルスルホキシド;EGF(Epidermal Growth Factor)、上皮成長因子;EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)、上皮成長因子受容体;ERK(extracellular signal regulated kinase)、細胞外シグナル制御キナーゼ;FCS(Foetal calf serum)、ウシ胎児血清;NSCLC、非小細胞肺癌;PARP(poly-ADP ribose polymerase)、ポリADPリボースポリメラーゼ;PBS(Phosphate-buffered Saline)、リン酸緩衝食塩水;PKB(protein kinase B)、プロテインキナーゼB;SDS−PAGE(sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis)、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動。
MCF7、A549、H460、SkBr3、H1650及びH358細胞は、ATCC社(Mannassas、USA)から購入した。細胞培養は、RPMI培地中で増殖させたH1650及びH358細胞を除いて、DMEM中で維持した。細胞は、10%(v/v)のウシ胎児血清(FCS)、100ユニット/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含む培地中で、5%のCO2の加湿雰囲気中、37℃で培養した。別段の記載のない限り、すべての試薬はSigma社(Poole、UK)から購入した。
実験は、96ウェルプレート中で実施した。SkBr3及びMCF7細胞は、1%(v/v)のFCSを含む培地中に、5,000細胞/ウェルの密度で播種した。10%(v/v)のFCSを含む培地中に、H358、H1650及びH460細胞を3,000細胞/ウェルで播種し、A549細胞を2,000細胞/ウェルで播種した。セリシクリブ(Cyclacel Ltd.社製、Dundee、UK)及びAG1478(Tocris Bioscience社製、Bristol、UK)の原液は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製し、トラスツズマブ(Genentech Inc社製、South San Francisco、USA)は、0.9%(w/v)の滅菌食塩液中に溶解させた。各薬剤のIC50値に及ぶ濃度範囲で、各化合物の連続希釈液(1.5倍)を調製した。
細胞を10cmのプレート上で約8×105細胞/プレートで播種し、一晩放置して定着させた。化合物をプレートに添加し、細胞を指定した時間インキュベートした。培地をそれぞれのウェルから取り出し、1,000×gで5分間遠心機にかけることによって、プレート表面からはがれていた任意の細胞をペレットにした。プレートに依然として接着していた細胞を氷冷緩衝液A(20mMのNaCl、1mMのDTT、及びプロテアーゼ阻害剤カクテル(Merck社製、Nottingham、U.K.)を含む、50mMのHEPES、pH7.0)で1回洗浄し、次いで掻爬して0.350mlの緩衝液B(10mMのピロリン酸ナトリウム、10mMのフッ化ナトリウム及び1mMのオルトバナジン酸ナトリウムを含む緩衝液A)中に入れた。次いで再懸濁した細胞を適切な培地細胞ペレット(media cell pellet)を用いてプールし、超音波処理(5アンペアで、Sanyo soniprep 150を使用して、2×3秒のバースト)によって溶解させた。各溶解産物のタンパク質濃度は、BCAアッセイ(Perbio Science, Northumberland、U.K.)を使用して求めた。溶解産物(20〜30μgのタンパク質/ウェル)を3〜8%のアクリルアミドトリス−アセテートゲル又は10%のアクリルアミドビス−トリスゲル(Invitrogen社製、Glasgow、U.K.)上で分解し、Invitrogen社製ウェットトランスファーシステムを使用して、タンパク質をニトロセルロース膜(Schleicher & Schuell社製、London、U.K.)に移した。0.02%(v/v)のTween 20(PBST)及び5%(w/v)の無脂肪のドライミルクを含むPBS中で、室温で1時間膜をブロックした。一次抗体のインキュベーションは、以下の一次抗体を使用して、3%(w/v)のドライミルクを含むPBST中で、2〜8℃で一晩実施した:ErbB2(Calbiochem社製、Nottingham、U.K.)、EGFR(Calbiochem社製)、ホスホ−Tyr1068 EGFR(New England Biolabs社製、Hertfordshire、U.K.)、サイクリンD1(Lab Vision社製、Suffolk、U.K.)、ホスホ−Thr185 ERK1及びホスホ−Thr202 ERK2(Abcam社製、Cambridge、U.K.)、ERK2(Abeam社製)、Asp−214切断PARP(BD Pharmingen社製、Oxford、UK)並びにβ−アクチン。膜をPBST中で3回洗浄し、次いで3%(w/v)ミルクを含むPBST中1:5000の希釈で、適切な西洋わさびペルオキシダーゼ結合二次抗体(Perbio社製)とともに、1時間インキュベートした。膜をPBST中で3回洗浄した後、高感度化学発光キット(Amersham Corporation社製、Buckinghamshire、U.K.)を使用して現像した。
H358又はH1650細胞を10cmのプレート中で、約5×105細胞/プレートで播種し、一晩放置して定着させた。細胞を1×IC50のセリシクリブ、AG1478で、又は両方の薬剤を一緒に用いて処理した。72時間処理した後、細胞をトリプシン処理によって収集し、PBS中で2回洗浄し、次いで−20℃で、70%(v/v)のエタノール中で一晩固定した。細胞を1%(w/v)のBSAを含むPBS中で2回洗浄し、次いで室温で20分間、50μg/mlのヨウ化プロピジウム及び50μg/mlのリボヌクレアーゼAとともにインキュベートした。Becton Dickinson社製LSRフローサイトメーターで、CellQuestプログラムを使用して、フローサイトメトリーによって、DNA含量について細胞を分析した。
メスの(nu/nu)マウスの側腹部の単一部位で、約1×107H358細胞/マウスを皮下注射した。腫瘍を約110mm3に増殖させた後、腫瘍サイズによってペアマッチして処置群(9マウス/群)にした。1つの群は、連続して5日間、1日2回腹腔内注射した後、2日中断するようにセリシクリブ(50mg/kg)で処置し、次いでこの処置を合計4サイクル繰り返した。エルロチニブ(100mg/kg)は、連続して28日間、経口強制飼養によって毎日投与した。組合せで処置した群には、両単一薬剤群と同じ様式で投薬した。マウスを少なくとも1週間に2回計量することによって処置の毒性を評価し、腫瘍をノギスを用いて少なくとも1週間に2回測定することによって腫瘍の増殖を求めた。処置の最初の1週間の間に、動物の体重がいくらか減少した。しかし、重量減少は、媒体対照群においても発生したので(8〜11日目の最大重量減少は11%)、これは、セリシクリブに使用した最初の媒体(50mM HCl)に関連していると思われた。10日目に、対照及びセリシクリブを投与している2つの群について、媒体を10%のクレモホル、10%のエタノール、80%の食塩水に変更した。すべての3つの群は、直ちに体重が増加し始めた。腫瘍の測定値は、式:腫瘍体積(mm3)=幅2(mm)×長さ(mm)×0.52を使用して体積に変換した。腫瘍増殖阻害百分率は、式:1−(処置した腫瘍の体積の変化/対照の腫瘍体積の変化)×100を用いて求めた。それぞれの群について、統計的有意性は、一元配置ANOVAを使用し、その後にダネット検定を使用して、対照群と比較することによって求めた。異なる処置群間の有意性は、両側、対応のないスチューデントT検定を使用して求めた。
CDK又はErbBファミリーのメンバーを標的にする化合物は、癌治療剤として大きな関心を集めている。これらのキナーゼファミリーのいずれの阻害剤も、単一薬剤としていくらかの臨床活性を示しているが、最終的には、他の薬剤と組み合わせて使用される傾向が強い[Dancey, J.E. and H.X. Chen, Strategies for optimizing combinations of molecularly targeted anticancer agents. 2006. 5(8): p. 649-659]。この一連の実験の目的は、これらの2つのプロテインキナーゼファミリーの阻害剤を相乗的に併用することができるかどうかを判定することであった。
H292細胞を様々な濃度の(i)セリシクリブ又は第二世代阻害剤[1]〜[4]、(ii)ErbB阻害剤AG1478、エルロチニブ、ゲフィチニブ若しくはラパチニブ、又は(iii)これらの組合せで、72時間処理した。細胞をアラマーブルー試薬とともにインキュベートし、吸光度の読みをCalcusynで分析することによって、50%の有効用量値を得た。実験は、三つ組で少なくとも3回繰り返した。結果を以下の表3に示す。
方法及び材料に記載されているプロトコルを使用して、SkBr3細胞において、セリシクリブとトラスツズマブを組み合わせて試験した。同時処理法を使用し、ED50(細胞増殖が50%阻害される、曲線上の点)について得られた組合せ指数値(CI)を示した。結果は、少なくとも3つの独立した実験の平均である。CI値の定義は以下の通りである。1.1−0.9は相加的であり、0.9〜0.85はわずかに相乗的であり、0.85〜0.7は適度に相乗的であり、0.7〜0.3は相乗的である。
方法及び材料に記載されているプロトコルを使用して、NSCLC細胞株H358において、セリシクリブとAG1478を組み合わせて試験した。同時(+)及び順次(/)処理スケジュールを試験し、ED50(細胞増殖が50%阻害される、曲線上の点)について得られた組合せ指数値を示した。結果は、少なくとも3つの独立した実験の平均である。CI値の定義は以下の通りである。1.45〜1.2は適度に拮抗性であり、1.2〜1.1はわずかに拮抗性であり、1.1〜0.9は相加的であり、0.9〜0.85はわずかに相乗的であり、0.85〜0.7は、適度に相乗的であり、0.7〜0.3は相乗的である。
[2]:(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール。
[3]:(2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール。
[4]:(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オール
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Claims (5)
- 以下のいずれか1つから選択される組合せを含む、癌の治療に用いるための医薬品であって、癌の治療において同時、順次、又は別々に使用するための組合せ製剤としての前記医薬品。
(i)トラスツズマブと、ロスコビチン又は薬学的に許容されるその塩との組合せ;
(ii)AG1478と、(a)ロスコビチン、(b)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール、(c)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール、及び(d)(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オールから選択されるCDK阻害剤又は薬学的に許容されるその塩との組合せ;
(iii)エルロチニブと、(a)ロスコビチン、(b)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール、(c)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール、及び(d)(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オールから選択されるCDK阻害剤又は薬学的に許容されるその塩との組合せ;
(iv)ゲフィチニブと、(a)ロスコビチン、(b)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール、(c)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール、及び(d)(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オールから選択されるCDK阻害剤又は薬学的に許容されるその塩との組合せ;
(v)ラパチニブと、(a)ロスコビチン、(b)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール、(c)3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール、及び(d)(2R,3S−3−(6−((4,6−ジメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)−9−イソプロピル−9H−プリン−2−イルアミノ)ペンタン−2−オールから選択されるCDK阻害剤又は薬学的に許容されるその塩との組合せ; - CDK阻害剤がR−ロスコビチンである、請求項1に記載の医薬品。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の形態での、請求項1又は2に記載の医薬品。
- 癌が、肺癌、頭部又は頸部癌、卵巣癌及び乳癌から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬品。
- 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項4に記載の医薬品。
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