JP5490481B2 - タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ（例えば、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼおよびタンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ）の阻害、並びに発癌遺伝子タンパク質Ｒasおよび他の関連した小さいｇタンパク質のファルネシル化またはゲラニルゲラニル化の阻害に有用な新規化合物に関し、また、このような化合物を含有する組成物および該化合物を使用する方法に関する。
発明の背景
Ｒas発癌遺伝子は、ヒトの腫瘍において最も頻繁に同定される活性化された発癌遺伝子である。トランスフォームされたタンパク質Ｒasは、ガン細胞の増殖に関与している。ファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）によるＲasのファルネシル化は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼによって行われる。タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、およびこれによるＲasタンパク質のファルネシル化の阻害によって、トランスフォームされた細胞はその増殖能力を阻止される。
ファルネシル化および／またはゲラニル化されるＲasおよび他の関連する小さいｇタンパク質はまた、平滑筋細胞の増殖を部分的に媒介する(Ｃirculation，I-3: 88(1993)、これは本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる)。
タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ、およびそれによるＲasタンパク質のファルネシル化またはゲラニルゲラニル化の阻害はまた、再狭窄およびアテローム硬化症に伴う内膜肥厚の防止を補助し、これは血管閉塞病巣のための血管形成術および外科的バイパスの成功を約束するものである。
本発明は、その主要な態様において、次式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
ここで、
・Ｒ1は下記(1)〜(10)からなる群から選択され；
(1) 水素，
(2) アルケニル，
(3) アルキニル，
(4) アルコキシ，
(5) ハロアルキル，
(6) ハロゲン，
(7) 低級アルキル，
(8) チオアルコキシ，
(9) アリール-Ｌ2
ここで、アリールは下記の(a)〜(f)であり、
(a) フェニル，
(b) ナフチル，
(c) ジヒドロナフチル，
(d) テトラヒドロナフチル，
(e) インダニル，
(f) インデニル
但し、(a)-(f)は非置換であるか、またはＸ，ＹもしくはＺの少なくとも一つで置換されており、Ｘ，ＹおよびＺは独立に下記のものからなる群から独立に選択され；
アルケニル，
アルキニル，
アルコキシ，
アリール，
カルボキシ，
シアノ，
ハロゲン，
ハロアルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
低級アルキル，
ニトロ，
Ｎ-保護アミノ，
−ＮＲＲ'（ここで、ＲおよびＲ’は水素および低級アルキルか らなる群から独立に選択される）
オキソ（＝Ｏ），
d チオアルコキシ
また、Ｌ2は存在しないか、または下記からなる群から選択される連結基である
-CH2-，
-CH2CH2-，
-CH(CH3)-，
-O-，
-C(O)-，
-S(O)q（ここで、qは０，１または２である），
-N(R)-，
(10) ヘテロ環-Ｌ2-
ここで、Ｌ2は上記で定義した通りであり、ヘテロ環は下記の(a)〜(n)からなる群から選択される１，２，３または４の置換基で置換される；
(a) 低級アルキル，
(b) ヒドロキシ，
(c) ヒドロキシアルキル，
(d) ハロゲン，
(e) シアノ，
(f) ニトロ，
(g) オキソ(=O)，
(h) -NRR'，
(i) N-保護されたアミノ，
(j) アルコキシ，
(k) チオアルコキシ，
(l) ハロアルキル，
(m) カルボキシ，
(n) アリール；
・Ｒ2は下記の(1)〜(9)からなる群から選択され、
(1)
ここで、Ｌ11は下記の(a)〜(g)からなる群から選択され、
(a) 共有結合，
(b) -C(W)N(R)-（ここで、Ｒは先に定義した通りであり、ＷはＯおよ びＳからなる群から選択される）
(c) -C(O)-，
(d) -N(R)C(W)-，
(e)-CH2O-，
(f) -C(O)O-，
(g) -CH2N(R)-，
Ｒ12aは下記の(a)〜(c)からなる群から選択され、
(a) 水素，
(b) 低級アルキル，
(c) -C(O)OR13（ここで、Ｒ13は水素およびカルボキシ保護基からなる群から選択される）
Ｒ12bは下記の(a)および(b)からなる群から選択され、
(a) 水素
(b) 低級アルキル，
また、Ｒ12aおよびＲ12bの両方が水素であることはない，
(2) -L11-C(R14)(RV)-C(O)OR15
ここで、Ｌ11は先に定義した通りであり、
ＲVは下記の(a)および(b)からなる群から選択され、
(a) 水素
(b) 低級アルキル，
Ｒ15は下記の(a)および(b)からなる群から選択され、
(a) 水素，
(b) アルカノイルオキシアルキル，
(c) 低級アルキル，
(d) カルボキシ保護基，
Ｒ14は下記の(a)〜(x)からなる群から選択され、
(a) アルコキシアルキル，
(b) アルコキシアリールアルキル，
(c) アルコキシカルボニルアルキル，
(d) アルキルスルフィニルアルキル
(e) アルキルスルホニルアルキル，
(f) アルキニル，
(g) アミノアルキル，
(h) アミノカルボニルアルキル，
(i) アミノチオカルボニルアルキル，
(j) アリール，
(k) アリールアルキル，
(l) カルボキシアルキル，
(m) シアノアルキル，
(n) シクロアルキル，
(o) シクロアルキルアルコキシアルキル，
(p) シクロアルキルアルキル，
(q)(ヘテロ環)アルキル，
(r) ヒドロキシアルキル，
(s) ヒドロキシアリールアルキル，
(t) 低級アルキル，
(u) スルフヒドリルアルキル，
(v) チオアルコキシアルキル（ここで、チオアルコキシアルキルは非 置換、またはハロゲンからなる群から選択される1,2,3,または 4の置換基で置換される）
(w) チオアルコキシアルキルアミノ，
(x) チオシクロアルキルオキシアルキル，
(3)
（ここで、nは１〜３である）
(4) -C(O)NH-CH(R14)-C(O)NHSO2R16 ここで、Ｒ14は先に定義した通りであり、Ｒ16は下記の(a)〜(c)からなる群から選択される；
(a) 低級アルキル，
(b) ハロアルキル，
(c) アリール
ここで、アリールは非置換であるか、或いは下記かなる群から独立に選択される1,2,3,4,または5の置換基で置換される；
低級アルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
ハロゲン，
シアノ，
ニトロ，
オキソ(=O),
-NRR'，
N-保護されたアミノ，
アルコキシ，
チオアルコキシ，
ハロアルキル，
カルボキシ，
アリール；
(d) ヘテロ環
ここで、該ヘテロ環は非置換であるか、成いは下記のものからなる群から独立に選択された置換基で置換される；
低級アルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
ハロゲン，
シアノ，
ニトロ，
オキソ(=O)，
-NRR'，
N-保護されたアミノ，
アルコキシ，
チオアルコキシ，
ハロアルキル，
カルボキシ，
アリール；
(5) -C(O)NH-CH(R14)-テトラゾリル
ここで、テトラゾール環は非置換であるか、或いは低級アルキルまたはハロアルキルで置換される；
(6) -L11-ヘテロ環，
(7) -C(O)NH-CH(R14)-C(O)NR17R18
Ｒ14は先に定義した通りであり、Ｒ17およびＲ18は下記(a)〜(e)からなる群から独立に選択される；
(a) 水素，
(b) 低級アルキル，
(c) アリールアルキル，
(d) ヒドロキシ，
(e) ジアルキルアミノアルキル，
(8) -(O)OR15,
(9) -C(O)NH-CH(R14)-ヘテロ環
ここで、Ｒ14は先に定義した通りであり、ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキルもしくはハロアルキルで置換される；
・Ｌ1は存在しないか、または下記(1)〜(14)からなる群から選択され；
(l) -L4-N(R5)-L5-，
ここで、
Ｌ4は存在しないか、または下記の(a)および(b)からなる群から選択され、
(a) C1〜C10-アルキレン，
(b) C2〜C16-アルケニレン，
ここでアルキレン基およびアルケニレン基は非置換であるか、または下記のものからなる群から独立に選択された1,2,3若しくは4の置換基で置換される；
アルケニル，
アルケニルオキシ，
アルケニルオキシアルキル，
アルケニル[S(O)q]アルキル，
アルコキシ，
アルコキシアルキル（ここで、該アルコキシアルキルは非置換で あるか、または１若しくは２のヒドロキシ置換基で置換され るが、二つのヒドロキシ基が同一の炭素に結合することはな い）
アルコキシカルボニル（ここで、アルコキシカルボニルは非置換 であるか、またはハロゲンおよびシクロアルキルからなる群 から独立に選択された1,2,若しくは3の置換基で置換される ），
アルキルシリルオキシ，
アルキル[S(O)q]，
アルキル[S(O)q]アルキル，
アリール，
ここで、アリールは非置換であるか、または下記のものからなる群か
ら独立に選択された1,2,3,4，若しくは5の置換基で置換される；
アルコキシ（該アルコキシは非置換であるか、またはシクロアル
キルからなる群から選択された置換基で置 換される），
アリール，
アリールアルキル，
アリールオキシ（該アリールオキシは非置換であるか、またはハロゲン、ニトロおよび-NRR’からなる群から独立に選択される1,2,3,4，若しくは5の置換基で 置換される），
シクロアルキル，
ハロゲン，
低級アルキル，
ヒドロキシ，
ニトロ，
-NRR'，
-SO2NRR'，
アリールアルコキシ
ここで、該アリールアルコキシは非置換であるか、またはアルコキシからなる群から選択される置換基で置換される，
アリールアルキル，
アリールアルキル[S(O)q]アルキル，
アリール[S(O)q]，
アリール[S(O)q]アルキル，
ここで、該アリール[S(O)q]アルキルは非置換であるか、またはアルコキシおよび低級アルキルからなる群から独立に選択される1,2,3,4,もしくは5の置換基で置換される；
アリールアルコキシアルキル こ
ここで、該アリールアルコキシアルキルは非置換であるか、またはアルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された置換基で置換される；
アリールオキシ，
アリールオキシアルキル
ここで、該アリールオキシアルキルは非置換であるか、またはハロゲンからなる群から選択される置換基で置換される；
カルボキシ，
-C(O)NRCRD
ここで、ＲCおよびＲDはハロゲン、低級アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され、またはＲCおよびＲDはそれらが結合している窒素と一緒に、下記のものからなる群から選択される環を形成し；
モルホリン，
ピペリジン，
ピロリジン
チオモルホリン，
チオモルホリンスルホン，
チオモルホリンスルホキシド，
ＲCおよびＲDが一緒になって形成する環は、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択された１若しくは２の置換基で置換される，
シクロアルケニル
ここで、該シクロアルケニルは非置換であるか、またはアルケニルからなる群から選択された１若しくは２の置換基で置換される，
シクロアルコキシ，
シクロアルコキシカルボニル，
シクロアルコキシアルキル，
シクロアルキル
ここで、該シクロアルキルは非置換であるか、またはアリール，低級アルキルおよびアルカノイルからなる群から独立に選択された1,2,3,4，若しくは5の置換基で置換される；
シクロアルキルアルコキシ，
シクロアルキルアルコキシカルボニル
シクロアルキルアルコキシアルキル，
シクロアルキルアルキル，
シクロアルキル[S(O)q]アルキル，
シクロアルキルアルキル[S(O)q]アルキル，
フルオレニル
ヘテロ環
ここで、該ヘテロ環非置換であるか、または下記のものからなる群から独立に選択された1,2,3,若しくは4の置換基で置換される；
アルコキシ（該アルコキシは非置換であるか、またはアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に 選択された１若しくは２の置換基で置換される），
アルコキシアルキル（該アルコキシアルキルは非置換であるか、またはアリールおよびシクロアルキルから なる群から独立に選択された１若しくは２の置換基 で置換される），
アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルは非置 換であるか、またはアリールおよびシクロアルキル からなる群から独立に選択された１若しくは２の置 換基で置換される），
アリール（該アリールは非置換であるか、またはアルカ ノイル、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、ハロ アルキル、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、-NRR' およびチオアルコキシからなる群から独立に選択さ れた1,2,3,4，若しくは5の置換基で置換される），
アリールアルキル，
アリールオキシ，
シクロアルコキシアルキル，
シクロアルキル，
シクロアルキルアルキル，
ハロゲン，
ヘテロ環，
ヒドロキシ，
低級アルキル
該低級アルキルは非置換であるか、または下記のものからなる群から独立に選択された1,2，若しくは3の置換基で置換される；
ヘテロ環，
ヒドロキシ（但し、同じ炭素に二つのヒドロキシ基が結合することはない），
-NRR3RR3'（ここで、RR3およびRR3'は、水素、アリール、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、(ヘテロ環)アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキ ルアルキルからなる群から独立に選択される），
スルフヒドリル，
(ヘテロ環)アルコキシ，
(ヘテロ環)アルキル，
(ヘテロ環)アルキル[S(O)q]アルキル，
(ヘテロ環)オキシ，
(ヘテロ環)アルコキシアルキル，
(ヘテロ環)オキシアルキル，
ヘテロ環[S(O)q]アルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
イミノ，
N-保護されたアミノ，
=N-O-アリール，
=N-OH，
=N-O-ヘテロ環
ここで、該ヘテロ環は非置換であるか、または
低級アルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
ハロゲン，
シアノ，
ニトロ，
オキソ(=O)，
-NRR'
N-保護されたアミノ，
アルコキシ，
チオアルコキシ，
ハロアルキル，
カルボキシ,および
アリール，
からなる群から独立に選択された1,2,3,若しくは4 の置換基で置換される，
=N-O-低級アルキル，
-NRR3RR3'，
-NHNRCRD，
-OG（ここで、Ｇはヒドロキシ保護基， -O-NH-R，
ここで、ＪおよびJ'は低級アルキルおよびアリー ルアルキルからなる群から独立に選択される，
オキソ，
オキシアミノ(アルキル)カルボニルアルキル，
オキシアミノ(アリールアルキル)カルボニルアルキル，
オキシアミノカルボニルアルキル，
-SO2-A
ここで、Ａは
低級アルキル，
アリール,および
ヘテロ環
からなる群から選択され、これらの低級アルキル， アリール，およびヘテロ環は非置換であるか、または
アルコキシ
ハロゲン，
ハロアルキル，
低級アルキル，および
ニトロ
からなる群から独立に選択される1,2,3,4,若しくは5の置換基で置換される；
スルフヒドリル，
チオキソ，および
チオアルコキシ；
Ｌ5は存在しないか、または下記の(a)および(b)からなる群から選択され、
(a) C1〜C10-アルキレン
(b) C2〜C16-アルケニレン
ここで（a）および（b）は非置換であるか、または先に定義したように置換され；
Ｒ5は
水素，
アルカノイル（該アルカノイルは非置換であるか、またはアリールか らなる群から選択される），
アルコキシ，
アルコキシアルキル，
アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルは非置換であるか、またはアリールおよびハロゲンからなる群から独立に選択された 1,2または3の置換基で置換される），
アルキルアミノカルボニルアルキル（該アルキルアミノカルボニルア ルキルは非置換であるか、またはアリールからなる群から独立に選択される１若しくは２の置換基で置換される），
(アントラセニル)アルキル，
アリール，
アリールアルコキシ，
アリールアルキル
ここで、該アリールアルキルは非置換であるか、または
アルコキシ，
アリール，
カルボキシ，
シアノ，
ハロゲン，
ハロアルコキシ，
ハロアルキル，
ニトロ，
オキソ，および
-L11-C(R14)(RV)-C(O)OR15，
からなる群から独立に選択された1,2,3,4,若しくは5の置換基で置換される，
(アリール)オイル
ここで、該(アリール)オイルは非置換であるか、またはハロゲンからなる群から選択された置換基で置換される，
アリールオキシカルボニル，
カルボキシアルデヒド，
-C(O)NRR'，
シクロアルコキシカルボニル，
シクロアルキルアミノカルボニル，
シクロアルキルアミノチオカルボニル，
シアノアルキル，
シクロアルキル，
クロアルキルアルキル（該シクロアルキルアルキルは非置換である か、または１若しくは２のヒドロキシ置換基で置換されるが、二 つのヒドロキシが同じ炭素に結合することはない），
(シクロlアルキル)オイル，
(9,10-ジヒドロアントラセニル)アルキル
ここで、該(9,10-ジヒドロアントラセニル)アルキルは非置換であるか、
または１若しくは２のオキソ置換基で置換される，
ハロアルキル，
ヘテロ環，
(ヘテロ環)アルキル
ここで、該(ヘテロ環)アルキルは非置換であるか、または低級アルキルからなる群から選択された1,2,3,4,若しくは5の置換基で置換される，
(ヘテロ環)オイル，
低級アルキル（該低級アルキルは非置換であるか、または-NRR'から なる群から選択された置換基で置換される），
-SO2-A，および
チオアルコキシアルキル；
(2) -L4-O-L5-，
(3) -L4-S(O)m-L5-（ここで、Ｌ4およびＬ5先に定義した通りであり、mは0,1 または2である），
(4) -L4-L6-C(W)-N(R6)-L5-，
ここで、
Ｌ4,Ｗ,およびＬ5は先に定義した通りであり、
Ｒ6は下記の(a)〜(h)からなる群から選択され、
(a) 水素，
(b) 低級アルキル，
(c) アリール，
(d) アリールアルキル，
(e) ヘテロ環，
(f) (ヘテロ環）アルキル，
(g) シクロアルキル，
(h) シクロアルキルアルキル，
Ｌ6は存在しないか、または下記の(a)〜(c)からなる群から選択される；
(a) -O-，
(b) -S-，
(c) -N(R6')-，
ここで、R6'は、
水素，
低級アルキル，
アリール，
アリールアルキル，
ヘテロ環，
(ヘテロ環)アルキル，
シクロアルキル,および
シクロアルキルアルキル，
からなる群から選択される；
(5) -L4-L6-S(O)m-N(R5)-L5-，
(6) -L4-L6-N(R5)-S(O)m-L5-，
(7) -L4-N(R5)-C(W)-L7-L5-，
ここで、Ｌ4,Ｒ5,Ｗ,およびＬ5は先に定義した通りであり、また、Ｌ7は存在しないか、または-Ｏ-および-Ｓ-からなる群から選択される，
(8) C1〜C10-アルキレン，
ここで、アルキレン基は非置換であるか、または下記の(a)〜(h)からなる群から独立に選択された１若しくは２の置換基で置換される，
(a) アリール，
(b) アリールアルキル，
(c) ヘテロ環，
(d) (ヘテロ環)アルキル，
(e) シクロアルキル，
(f) シクロアルキルアルキル，
(g) アルキルチオアルキル，
(h) ヒドロキシ，
(9) C2〜C10-アルケニレン
ここで、アルケニレン基は非置換であるか、または下記(a)〜(j)からなる群から独立に選択された１若しくは２の置換基で置換される；
(a) アリール，
(b) アリールアルキル，
(c) (アリール)オキシアルキル
ここで、該(アリール)オキシアルキルは非置換であるか、またはハロゲンからなる群から選択された1,2,3,4,若しくは5の置換基で置換される；
(d) ヘテロ環，
(e) (ヘテロ環)アルキル，
(f) ヒドロキシアルキル，
(g) シクロアルキル，
(h) シクロアルキルアルキル，
(i) アルキルチオアルキル，
(j) ヒドロキシ，
(10)C2〜C10-アルキニレン
ここで、アルキニレン基は非置換であるか、または下記の(a)〜(h)からなる群から選択される１若しくは２の置換基で置換される；
(a) アリール，
(b) アリールアルキル，
(c) ヘテロ環，
(d) (ヘテロ環)アルキル，
(e) シクロアルキル，
(f) シクロアルキルアルキル，
(g) アルキルチオアルキル，
(h) ヒドロキシ，
(11) -L4-ヘテロ環-L5-，
(12) 共有結合，
(13)
ここで、Ｂは低級アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択される；
(14)
・Ｚは、下記の(1)〜(4)からなる群から選択され：
(1) 共有結合，
(2) -O-，
(3) -S(O)q-，
(4) -NRz-，
ここで、Ｒzは下記の(a)〜(h)からなる群から選択される；
(a) 水素
(b) 低級アルキル，
(c) アリール，
(d) アリールアルキル，
(e) ヘテロ環，
(f) (ヘテロ環)アルキル，
(g) シクロアルキル，
(h) シクロアルキルアルキル；
・Ｒ3は、下記の(1)〜(8)からなる群から選択され：
(1) 水素，
(2) アリール，
(3) フルオレニル，
(4) ヘテロ環（但し、該ヘテロ環はイミダゾールおよびピリジン以外のもので ある），
ここで、上記の(2)〜(4)は非置換であるか、または下記の(a)〜(ee)からなる群から独立に選択された1,2,3,4，若しくは5の置換基で置換される；
(a) アルカノイル，
(b) アルコキシ
ここで、該アルコキシは非置換であるか、または
ハロゲン，
アリール，および
シクロアルキル
からなる群から独立に選択された1,2,3,4若しくは5の置換基で置換される；
(c) アルコキシアルキル
ここで、該アルコキシアルキルは非置換であるか、または
アリール,および
シクロアルキル
からなる群から独立に選択された1,2,3,4若しくは5の置換基で置換される
(d) アルコキシカルボニル
ここで、該アルコキシカルボニルは非置換であるか、または
アリール,および
シクロアルキル
からなる群から独立に選択される1,2,3,4，若しくは5の置換基で置換される；
(e) アルキルシロキシアルキル
(f) アリールアルキル，
(g) アリール，
ここで、該アリールは非置換であるか、または下記のものからなる群から独立に選択された1,2,3,4,若しくは5の置換基で置換される；
アルカノイル，
アルコキシ（該アルコキシは非置換であるか、またはシクロア ルキルからなる群から選択される１若しくは２の置換基で 置換される），
シクロアルキル，
カルボキシアルデヒド，
ハロアルキル，
ハロゲン，
低級アルキル，
ニトロ，
-NRR'，および
チオアルコキシ，
(h) アリールアルキル，
(i) アリールオキシ
ここで、該アリールオキシは非置換であるか、または
ハロゲン、
ニトロ,および
-NRR'，
からなる群から独立に選択される1,2,3,4，若しくは5の置換基で置換される；
(j) (アリール)オイル，
(k) カルボキシアルデヒド，
(l) カルボキシ，
(m) カルボキシアルキル，
(n) -C(O)NRR" ここで、Ｒは先に定義した通りであり、またＲ"は 水素， 低級アルキル,および カルボキシアルキル， からなる群から選択される；
(o) シアノ，
(p) シアノアルキル，
(q) シクロアルキル，
(r) シクロアルキルアルキル，
(s) シクロアルコキシアルキル，
(t) ハロゲン，
(u) ハロアルキル
ここで、該ハロアルキルは非置換であるか、または1,2,3,4,若しくは5のヒドロキシ置換基で置換されているが、二つのヒドロキシが結合することはない；
(v) ヘテロ環，
(w) ヒドロキシ，
(x) ヒドロキシアルキル（ここで、該ヒドロキシアルキルは非置換であ るか、またはアリールからなる群から選択された置換基で置換さ れる），
(y) 低級アルキル
ここで、該低級アルキルは非置換であるか、または
ヘテロ環，
ヒドロキシ（但し、同じ炭素に二つのヒドロキシが結合することはない），
-NRR3RR3',および
-P(O)(OR)(OR')，
からなる群から選択された置換基で置換され；
(z) ニトロ，
(aa)-NRR"，
(bb)オキソ，
(cc)-SO2NRA'RB'
ここで、NRA'およびRB'は下記のものからなる群から独立に選択される；
水素，
(アリール)オイル，
低級アルキル,および
ヘテロ環（該ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキ ルからなる群から独立に選択された1,2,若しくは3の置 換基で置換される）
(dd)スルフヒドリル
(ee)チオアルコキシ
(5) シクロアルキル
ここで、シクロアルキルは非置換であるか、または下記の(a)〜(i)からなる群から選択される
(a) アルコキシ，
(b) アリール，
(c) アリールアルコキシ
(d) アリールオキシ（該アリールオキシは非置換であるか、またはハロ ゲンからなる群から選択される1,2,3,4，若しくは5の置換基で 置換される），
(e) 低級アルキル，
(f) ハロゲン，
(g) NRR3RR3'，
(h) オキソ，および
(i)
(6)シクロアルケニル
ここで、該シクロアルケニルは非置換であるか、または下記(a)〜(g)からなる群から独立に選択された1,2,3若しくは4の置換基で置換される；
(a) 低級アルキル，
(b) アルコキシ，
(c) ハロゲン，
(d) アリール，
(e) アリールオキシ，
(f) アルカノイル,および
(g) NRR3RR3'，
(7)
ここで、Ｘ1およびＸ2は一緒にシクロアルキル（該シクロアルキルは非 置換、またはアリールからなる群から選択される１若しくは２の置換基 で置換される），
(8)-P(W)RR3RR3'；
・Ｒ4は、下記の(1)〜(10)からなる群から選択される：
(1)水素，
(2)低級アルキル，
(3)ハロアルキル ハロゲン，
(4)アリール，
(5)アリールアルキル，
(6)ヘテロ環，
(7)(ヘテロ環)アルキルアルコキシ,および
(8)-NRR'；
或いは、
・Ｌ1、ＺおよびＲ3は共に下記の(1)〜(6)からなる群から選択される：
(1)アミノアルキル，
(2)ハロアルキル，
(3)ハロゲン，
(4)カルボキシアルデヒド，
(5)(カルボキシアルデヒド)アルキル,および
(6)ヒドロキシアルキル，
但し、Ｌ1、ＺおよびＲ3が共に上記の(1)〜(6)であるとき、Ｒ1は水素以外である。
本発明の更なる側面においては、薬学的キャリアと共に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物が開示される。
本発明の更にもう一つの側面においては、他の化学療法剤および薬学的に許容可能なキャリアと共に式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物が開示される。
本発明の更にもう一つの側面では、ヒトまたは低級哺乳動物において、タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ（タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼおよび／またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ）を阻害する方法であって、患者に対して、治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを具備した方法が開示される。
本発明の更にもう一つの側面では、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、またはこの両者によるによる発ガン性Rasタンパク質の翻訳後修飾を阻害する方法が開示される。
本発明の更にもう一つの側面では、ヒトおよび他の哺乳動物において、ファルネシル化またはゲラニルゲラニル化されたタンパク質により媒介される症状、例えば、腫瘍に関連したＲasを治療する方法が開示される。
本発明の更にもう一つの側面では、ヒトまたは低級哺乳動物において癌を阻止または治療する方法であって、患者に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物を単独で、または他の化学療法剤と共に投与することを具備した方法が開示される。
本発明の更にもう一つの側面では、哺乳動物における再狭窄およびアテローム硬化症に伴う内膜肥厚を治療または予防する方法であって、哺乳動物に対して、治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを具備した方法が開示される。
本発明の化合物は、非対称的に弛緩された炭素原子を含むことができる。その結果、本発明の化合物の立体異性体は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物を含めて、全て本発明に含まれるものである。ここで用いる「Ｓ」および「Ｒ」コンフィギュレーションの語は、Ｐure Ａppl.Ｃhem.(1976)46,13-30、基本立体化学、セクションＥ（これは本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる）のためのＩＵＰＰＡＣ 1974勧告によって定義される通りである。
詳細な説明
＜定義＞
ここで使用する「Cys」，「Glu」，「Leu」，「Lys」，「Met」，「nor-Leu」，「nor-Val」，「Phe」，「Ser」および「Val」の用語は、Ｌ形、Ｄ形、またはＤＬ形のシステイン、グルタミン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、フェニルアラニン、セリンおよびバリンを意味する。ここで使用するこれらアミノ酸は、天然に存在するＬ形である。
「カルボキシ保護基」の用語は、当該化合物他の官能基部位が関与する反応が行われる際に、カルボン酸官能基をブロックまたは保護するために用いられる、カルボン酸を保護するエステル基を言う。カルボキシ保護基は、Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,pp．152- 186（1981）に開示されており、該文献は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。加えて、カルボキシ保護基はプロドラッグとして使用することができ、その際、カルボキシ保護基は例えば酵素的加水分解によりインビボで容易に開裂して、生物学的に活性な親化合物を放出する。T．HiguchiおよびV．Stellaは、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」（A.C.S.シンポジウムシリーズ，アメリカン・ケミカル・ソサイアティー(1975)のVol 14）において、プロドラッグの完全な議論を提供しており、その内容は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。このようなカルボキシ保護基は当業者に周知であり、ペニシリンおよびセファロスポリン分野においてカルボキシ基の保護のために広範に使用されている(例えば、米国特許第3,840,556号および同3,719,667号に記載されており、その開示は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる)。カルボキシ基を含む化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例は、「ドラッグデザインにおける生可逆性キャリア：理論および応用」（E.B．Roche編、Pergamon Press，New York(1987)）第14頁〜第21頁に見られ、これは本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。代表的なカルボキシ保護基は、Ｃ1〜Ｃ18の低級アルキル、例えば、メチル,エチルor三級ブチル等；アリールアルキル、例えば、フェネチルまたはベンジル、およびそれらの置換誘導体(例えば、アルコキシベンジル基またはニトロベンジル基等)；アリールアルケニル、例えば、フェニルエテニル等；アリールおよびその置換誘導体、例えば、5-インダニル等；ジアルキルアミノアルキル、例えば、ジメチルアミノエチル等；アルカノイルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、1-(プロピオニルオキシ)-1-エチル、1-(ピバロイルオキシ l)-1-エチル、1-メチル-1-(プロピオニルオキシ)-1-エチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル等；シクロアルカノイルオキシアルキル基、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシメチル，シクロブチルカルボニルオキシメチル，シクロペンチルカルボニルオキシメチル，シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等；アロイルオキシアルキル、例えば、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等；アリールアルキルカルボニルオキシアルキル、例えば、ベンジルカルボニルオキシメチル,2-ベンジルカルボニルオキシエチル等；アルコキシカルボニルアルキルまたはシクロアルキルオキシカルボニルアルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル，1-メトキシカルボニル-1-エチル等；アルコキシカルボニルオキシアルキルまたはシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、例えば、オキシカルボニルオキシメチル，t-ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1-エトキシカルボニルオキシ-1-エチル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等；アリールオキシカルボニルオキシアルキル、例えば、2-(フェノキシカルボニルオキシ)エチル、2-(5-インダニルオキシカルボニルオキシ)エチル等；アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル、例えば、2-(1-メトキシ-2-メルプロパン-2-オイルオキシ)エチル等；アリールアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、例えば、2-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)エチル等；アリールアルケニルオキシカルボニルオキシアルキル、例えば、2-(3-フェニルプロペン-2-イルオキシカルボニルオキシ)エチル等；アルコキシカルボニルアミノアルキル、例えば、t-ブチルオキシカルボニルアミノメチル等；アルキルカルボニルアミノアルキル、例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル等；アルカノイルアミノアルキル、例えば、アセチルアミノメチル等；ヘテロ環カルボニルオキシアルキル、例えば、4-メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等；ジアルキルアミノカルボニルアルキル、例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル等；(5-
(低級アルキル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)アルキル、例えば、(5-t-ブチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル等；および(5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)アルキル、例えば、(5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル等である。
カルボキシを保護された本発明の好ましい化合物は、保護されたカルボキシ基が低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルのエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、sec-ブチルエステル、イソブチルエステル、アミルエステル，イソアミルエステル、オクチルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエチルエステル等、或いは、アルカノイルオキシアルキル，シクロアルカノイルオキシアルキル，アロイルオキシアルキルまたはアリールアルキルカルボニルオキシアルキルのエステルである化合物である。
ここで使用する「N-保護基」または「N-保護された」の語は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護し、或いは合成手順の際に望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的とした基を言う。通常使用されるN-保護基は、Greene著の「有機合成における保護基(Protective Groups In Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons，New York(1981))に記載されており、これは本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる)。N-保護基には、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル，ビバロイル，t-ブチルアセチル，2-クロロアセチル，2-ブロモアセチル，トリフルオロアセチル，トリクロロアセチル，フタリル，o-ニトロフェノキシアセチル，a-クロロブチリル，ベンゾイル，4-クロロベンゾイル，4-ブロモベンゾイル，4-ニトロベンゾイル等；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル，p-トルエンスルホニル等；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル，p-クロロベンジルオキシカルボニル，p-メトキシベンジルオキシカルボニル，p-ニトロベンジルオキシカルボニル，2-ニトロベンジルオキシカルボニル，p-ブロモベンジルオキシカルボニル，3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル，3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル，2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル，4-メトキシベンジルオキシカルボニル，2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル，3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル，l-(p-ビフェニル)-1-メチレンオキシカルボニル，a.a-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル，ベンズヒドリルオキシカルボニル，t-ブチルオキシカルボニル，ジイソプロピルメトキシカルボニル，イソプロピルオキシカルボニル，エトキシカルボニル，メトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル，フェノキシカルボニル，4-ニトロフェノキシカルボニル，フルオレニル-9-メトキシカルボニル，シクロペンチルオキシカルボニル，アダマンチルオキシカルボニル，シクロヘキシルオキシカルボニル，フェニルチオカルボニル等；アルキル基、例えば、ベンジル，トリフェニルメチル，ベンジルオキシメチル等；およびシリル基、例えば、トリメチルシリル等が含まれる。好ましいN-保護基は、ホルミル，アセチル，ベンゾイル，ビバロイル，t-ブチルアセチル，フェニルスルホニル，ベンジル，t-ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
ここで用いる「アルカノイル」の用語は、Ｒ29Ｃ(Ｏ)-（Ｒ29は低級アルキル基）を意味する。本発明のアルカノイルは、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルカノイルアミノアルキル」の用語は、Ｒ71ＮＨ-（Ｒ71はアルカノイル基）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアルカノイルアミノアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
ここで使用する「アルカノイルオキシ」の語は、Ｒ29Ｃ(Ｏ)-Ｏ-（ここで、Ｒ29は低級アルキル基である）を意味する。本発明のアルカノイルオキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルカノイルオキシアルキル」の用語は、アルカノイルオキシ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアルカノイルオキシアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルケニル」の用語は、２〜10の炭素原子を含み且つ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。
該アルケニルの例には、-CH=CH2，-CH2CH=CH2，-C(CH3)=CH2，-CH2CH=CHCH3等が含まれる。本発明のアルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルケニレン」の用語は、２〜20の炭素原子を含み、且つ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素から誘導される二価の基を言う。アルケニレンの例には、-CH=CH-，-CH2CH=CH-，-C(CH3)=CH-，-CH2CH=CHCH2- 等が含まれる。本発明のアルケニレン基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルケニルオキシ」の用語は、酸素原子を介して親分子に結合されたアルケニル基を意味する。本発明のアルケニルオキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルケニルオキシアルキル」の語は、アルケニルオキシ基が結合している低級アルキル基を意味する。本発明のアルケニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルコキシ」の用語は、Ｒ30Ｏ-（ここで、Ｒ30は上記で定義した低級アルキルである）を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ，エトキシ，t-ブトキシ等が含まれる。本発明のアルコキシは任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルコキシアルキル」の用語は、アルコキシ基が結合している低級アルキル基を意味する。本発明のアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルコキシアルコキシ」の用語は、Ｒ31Ｏ-Ｒ32Ｏ-（ここで、Ｒ31上記で定義した低級アルキル、Ｒ32はアルキレン基である）を意味する。アルコキシアルコキシ基の代表例には、メトキシメトキシ，エトキシメトキシ，t-ブトキシメトキシ等が含まれる。本発明のアルコキシアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルコキシアルキル」の用語は、先に定義したアルキル基に結合された、先に定義したアルコキシ基を意味する。アルキルオキシアルキルの例には、メトキシメチル，メトキシシエチル，イソプロポキシメチル等が含まれる。本発明のアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。ここで使用する「アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル」の用語は、Ｒ66-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-（ここで、Ｒ66アルコキシアルキル基である）が結合した低級アルキル基を意味する。
ここで使用する「アルコキシアリールアルキル」の用語は、アルコキシ基が結合したアリールアルキル基を意味する。本発明のアルコキシアリールアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルコキシカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して親部分に結合した、先に定義したアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル等が含まれる。本発明のアルコキシカルボニル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルコキシカルボニルアルキル」の用語は、低級アルキル基に結合した、先に定義したアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの例には、メトキシカルボニルメチル，2-エトキシカルボニルエチル等が含まれる。本発明のアルコキシカルボニルアルキルは、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルコキシカルボニルアミノアルキル」の語は、Ｒ69-ＮＨ-（ここで、Ｒ69はアルコキシカルボニル基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアルコキシカルボニルアミノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルコキシカルボニルオキシアルキル」の用語は、Ｒ63-Ｏ-（ここで、Ｒ63はアルコキシカルボニル基）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアルコキシカルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキルアミノ」の用語は、Ｒ35ＮＨ-(ここで、Ｒ35低級アルキル基である)、例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，ブチルアミノ等を意味する。本発明のアルキルアミノ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキルアミノアルキル」の用語は、アルキルアミノ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアルキルアミノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキルアミノカルボニルアミノアルキル」の語は、Ｒ70-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-（ここで、Ｒ70はアルキルアミノ基である）が結合した低級アルキルを意味する。本発明のアルキルアミノカルボニルアミノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用される「アルキレン」の用語は、１〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から二つの水素を除去することにより誘導された二価の基、例えば1,2-エチレン、1,1-エチレン、1,3-プロピレン、2,2-ジメチルプロピレン等を意味する。本発明のアルキレン基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキルシリルオキシ」の用語は、-ＯＳiＲW'ＲX'ＲY'（ここで、ＲW'ＲX'ＲY'は低級アルキルからなる群から選択される）が結合した低級アルキルを意味する。
ここで使用される「アルキルスルフィニル」の用語は、Ｒ33Ｓ(Ｏ)-（ここで、Ｒ33は低級アルキル基である）を意味する。本発明のアルキルスルフィニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルキルスルフィニルアルキル」は、アルキルスルフィニル基が結合したアルキル基を意味する。本発明のアルキルスルフィニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキルスルホニル」の語は、Ｒ34Ｓ(Ｏ)2-（ここで、Ｒ34は低級アルキル基である）を意味する。本発明のアルキルスルホニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキルスルホニルアルキル」の語は、アルキルスルホニル基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアルキルスルホニルアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルキルチオアルキル」の用語は、硫黄原子およびアルキレン基を介して親分子に結合した、上記で定義した低級アルキル基を意味する。本発明のアルキルチオアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アルキニル」の用語は、２〜10の炭素原子を含み、且つ少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。
アルキニルの例には、-Ｃ≡ＣＨ，-ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ，-ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3等が含まれる。本発明のアルキニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アルキニレン」の用語は、２〜10の炭素原子を含み、且つ少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキニレンの例には、-Ｃ≡Ｃ-，-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-，-ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2-等が含まれる。本発明のアルキニレン基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アミノ」の語は、-ＮＨ2-を意味する。
ここで使用する「アミノカルボニル」の語は、カルボニル基を介して親分子に結合されたアミノ基を意味する。本発明のアミノカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アミノカルボニルアルキル」の用語は、アミノカルボニル基がアミノ基が結合しているアルキル基を意味する。本発明のアミノカルボニルアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アミノアルキル」の用語は、アミノ基が結合している低級アルキル基を意味する。本発明のアミノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アミノチオカルボニル」の用語は、チオカルボニル(C=S)基を介して親分子に結合されたアミノ基を意味する。本発明のアミノチオカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アロイルオキシアルキル」の用語は、アロイルオキシ基、即ち、Ｒ61-Ｃ(Ｏ)Ｏ-（ここで、Ｒ61はアリール基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアロイルオキシアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで用いる「アリール」の用語は、１または２の芳香族環を有する単環または二環の炭素環系を意味し、これにはフェニル，ナルチル，テトラヒドロナフチル，インダニル，インデニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。アリール基(二環系アリール基を含む)は非置換であってもよく、または低級アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，チオアルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシ，ハロ，メルカプト，スルフヒドリル，ニトロ，シアノ，カルボキシアルデヒド，カルボキシ，アルコキシカルボニル，ハロアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-，ハロアルケニル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-，およびカルボキサミドからなる群から独立に選択された１，２または３の置換基で置換されていてもよい。加えて、置換アリール基にはテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが含まれる。
ここで用いる「アリールアルケニル」の用語は、アリール基が結合したアルケニル基を意味する。本発明のアリールアルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルケニルオキシカルボニルオキシアルキル」の用語は、Ｒ68-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-（ここで、R68はアリールアルケニル基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアリールアルケニルオキシカルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルコキシ」の用語は、アリール基が結合したアルコキシ基を意味する。本発明のアリールアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルキル」の用語は、アリール基が結合したアルキル基を意味する。代表的なアリールアルキル基には、ベンジル，フェニルエチル，ヒドロキシベンジル，フルオロベンジル，フルオロフェニルエチル等が含まれる。本発明のアリールアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルキルカルボニルオキシアルキル」の用語は、アリールアルキルカルボニルオキシ基、即ち、Ｒ62Ｃ(Ｏ)Ｏ-（ここで、Ｒ62はアリールアルキル基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアリールアルキルカルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオキシ」の用語は、酸素原子を介して親分子基に結合したアリール基を意味する。本発明のアリールオキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオキシカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して親分子基に結合したアリールオキシ基を意味する。本発明のアリールオキシカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオイル」の用語は、カルボニル基を介して親分子基に結合されたアリール基を意味する。本発明のアリールオイル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルキルオキシカルボニルオキシアルキル」の用語は、Ｒ67-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-（ここで、Ｒ67はアリールアルキル基である）が結合したアルキル基を意味する。本発明のアリールアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオキシアルキル」の用語は、Ｒ65-Ｏ-（ここで、Ｒ6はアリール基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアリールオキシアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルコキシ」の用語は、Ｒ65-Ｏ-（ここで、Ｒ65はアリール基である）が結合したアルコキシ基を意味する。本発明のアリールアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールアルキルオキシアルキル」の用語は、アリールアルコキシ基が結合した低級アルキルを意味する。本発明のアリールアルキルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオキシ」の用語は、Ｒ65-Ｏ-（ここで、Ｒ65はアリール基である）を意味する。本発明のアリールオキシ基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「(アリール)オイル」の用語は、カルボニル基を介して親分子基に結合したアリール基を意味する。本発明の(アリール)オイル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオキシチオアルコキシアルキル」の用語は、Ｒ75-Ｓ-（ここで、Ｒ75はアリールオキシアルキル基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアリールオキシチオアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールオキシカルボニルオキシアルキル」の用語は、Ｒ65-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-（ここで、Ｒ65はアリール基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のアリールオキシカルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールスルホニル」の用語は、Ｒ36Ｓ(Ｏ)2（ここで、Ｒ36はアリール基である）を意味する。本発明のアリールスルホニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「アリールスルホニルオキシ」の用語は、Ｒ37Ｓ(Ｏ)2Ｏ-（ここで、Ｒ37はアリール基である）を意味する。本発明のアリールスルホニルオキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「カルボキシ」の用語は、-ＣＯＯＨを意味する。
ここで使用する「カルボキシアルキル」の用語は、カルボキシ基（-ＣＯＯＨ）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のカルボキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シアノアルキル」の用語は、シアノ基（-ＣＮ）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のシアノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「カルボキシアルデヒド」の用語は、-ＣＨＯを意味する。
ここで使用する「(カルボキシアルデヒド)アルキル」の用語は、低級アルキル基に結合したカルボキシアルデヒド基を意味する。本発明の（カルボキシアルデヒド）アルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルカノイル」および「(シクロアルキル)オイル」の語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基を意味する。本発明のシクロアルカノイルおよび(シクロアルキル)オイル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルカノイルアルキル」の用語は、シクロアルカノイル基、即ち、Ｒ60-Ｃ(Ｏ)-(ここで、Ｒ60はシクロアルキル基である)が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のシクロアルカノイルアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアルコキシアルキル」の用語は、シクロアルキル基が結合したアルコキシアルキル基を意味する。本発明のシクロアルキルアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルケニル」の用語は、３〜10の炭素原子を含み且つ炭素-炭素二重結合を含む脂環式基を意味し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルコキシ」の用語は、酸素原子を介して親分子基に結合したシクロアルキル基を意味する。本発明のシクロアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルコキシアルキル」の用語は、シクロアルコキシ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のシクロアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルコキシカルボニル」の用語は、カルボニル基を介して親分子基に結合したシクロアルコキシ基を意味する。本発明のシクロアルコキシカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキル」の用語は、３〜10の炭素原子を有する脂環式基を意味し、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，ノルボルニル，アダマンチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアミノカルボニル」の用語は、ＮＨＲ60'-Ｃ(Ｏ)-（ここで、Ｒ60'はシクロアルキル基である）を意味する。本発明のシクロアルキルアミノカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアミノチオカルボニル」の用語は、ＮＨＲ60'Ｃ(Ｓ)-（ここで、Ｒ60'は上記で定義した通りである）を意味する。本発明のシクロアルキルアミノチオカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアルコキシ」の用語は、シクロアルキル基が結合したアルコキシ基を意味する。本発明のシクロアルキルアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、シクロアルキルアルコキシ基が結合したアルキル基を意味する。本発明のシクロアルキルアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の用語は。カルボニル基を介して親分式に結合したシクロアルキルアルコキシ基を意味する。本発明のシクロアルキルアルコキシカルボニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルアルキル」の用語は、シクロアルキル基が結合した低級アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルアルキルには、シクロプロピルメチル，シクロヘキシルメチル，2-(シクロプロピル)エチル，アダマンチルメチル等が含まれる。本発明のシクロアルキルアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「シクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル」の用語は、Ｒ64-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-（ここで、Ｒ64はシクロアルキル基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ジアルコキシアルキル」の用語は、二つのアルコキシ基が結合している低級アルキル基を意味する。本発明のジアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ジアルキルアミノ」の用語は、Ｒ38Ｒ39Ｎ-(ここで、Ｒ38およびＲ39は低級アルキルから独立に選択される)、例えば、ジメチルアミノ，ジエチルアミノメチルプロピルアミノ等を意味する。本発明のジアルキルアミノ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ジアルキルアミノアルキル」の用語は、ジアルキルアミノ基が結合した低級アルキルを意味する。本発明のジアルキルアミノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」の用語は、Ｒ73-Ｃ(Ｏ)-（ここで、Ｒ73はジアルキルアミノ基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のジアルキルアミノカルボニルアルキルは、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ジオキソアルキル」の用語は、二つのオキソ基（＝Ｏ）で置換された低級アルキル基を意味する。本発明のジオキソアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ジチオアルコキシアルキル」の用語は、二つのチオアルコキシ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のジチオアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、Ｉ，Ｂr，ＣlまたはＦを意味する。
ここで使用する「ハロアルケニル」の用語は、上記で定義した少なくとも一つのハロゲン置換基を有するアルケニル基を意味する。本発明のハロアルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ハロアルキル」の用語は、上記で定義した少なくとも一つのハロゲン置換基を有する低級アルキル、例えば、クロロメチル，フルオロエチルまたはトリフルオロメチル等を意味する。ハロアルキルには、低級アルキル基の全てお水素がフッ素で置換されたパーフルオロアルキルが含まれる。
ここで使用する「ヘテロサイクリック環」または「ヘテロサイクリック」または「ヘテロ環」の用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択された一、二または三つのヘテロ原子を含む５員環、６員環または７員環、または四つの窒素原子を含む５員環を意味し；また、一、二または三つの窒素原子；一つの酸素原子；一つの硫黄原子；一つの窒素原子および一つの硫黄原子；一つの窒素原子および一つの酸素原子；非隣接位置にある二つの酸素原子；非隣接位置にある一つの酸素原子および一つの硫黄原子；非隣接位置にある二つの硫黄原子；
隣接位置にある二つの硫黄原子および一つの窒素原子；二つの隣接する窒素原子および一つの硫黄原子；二つの非隣接窒素原子および一つの硫黄原子；二つの非隣接窒素原子および一つの酸素原子を含む５員環、６員環または７員環が含まれる。５員環は０〜２の二重結合を有し、また６員環および７員環は０〜３の二重結合を有する。「ヘテロ環」の語には、上記のヘテロ環が、アリール環，シクロヘキサン環，シクロヘキセン環，シクロペンタン環，シクロペンタン環および他の単環系ヘテロ環(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニル等)からなる群から独立に選択される一つまたは二つの環と縮環した二環基、三環基および四環基も含まれる。ヘテロ環には、ピロリル．ピロリニル，ピロリジニル，ピラゾリル，ピラゾリニル，ピラゾリジニル，イミダゾリル，イミダゾリニル，イミダゾリジニル，ピリジル，ピペリジニル，ホモピペリジニル．ピラジニル．ピペラジニル，ピリミジニル，ピリダジニル，オキサゾリル，オキサゾリジニル，イソオキサゾリル，イソオキサゾリジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，チアゾリル，チアゾリジニル，イソチアゾリル，イソチアゾリジニル，インドリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンズイミダゾリル，ベンゾチアゾリル．ベンズオキサゾリル．フリル，チエニル，チアゾリジニル，イソチアゾリル．トリアゾリル．テトラゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル．ピリミジル．テトラヒドロフラニル，ジヒドロフラニル，テトラヒドロチエニル，ジヒドロチエニル，ジヒドロインドリル，テトラヒドロキノリル，テトラヒドロイソキノリル，ピラニル，ジヒドロピラニル．ジチアゾリル，ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが含まれる。また、ヘテロ環には、単環系のヘテロ環基がアルキレン基で架橋された架橋二環基、例えば
等も含まれる。
また、ヘテロ環には次式の化合物、
ここで、Ｘ*は-ＣＨ2-，-ＣＨ2Ｏ-または-Ｏ-、またＹ*は-Ｃ(Ｏ)-または
-(Ｃ(Ｒ”)2)v-（ここで、Ｒ”は水素またはＣ1〜Ｃ4-アルキルであり、vは
1，2または3である）である
例えば1,3-ベンゾジオキソリル，1,4-ベンゾジオキサニル等も含まれる。
ヘテロ環は非置換であってもよく、または下記のa)〜jjjj)からなる群から独立に選択された一、二、三、四または五つの置換基で置換されていてもよい： a）ヒドロキシ，b）-ＳＨ，c）ハロ，d）オキソ(=Ｏ)，e）チオキソ(=Ｓ)，f）アミノ，g）-ＮＨＯＨ，h）アルキルアミノ，i）ジアルキルアミノ，j）アルコキシ，k）アルコキシアルコキシ，l）ハロアルキル，m）ジヒドロキシアルキル，n）アルコキシアルキル，o）シクロアルキル（非置換であってもよく、一、二、三または四つの低級アルキル基で置換されていてもよい），p）シクロアルケニル（非置換であってもよく、一、二、三または四つの低級アルキル基で置換されていてもよい），q）アルケニル，r）アルキニル，s）アリール，t）アリールアルキル，u）-COOH，v）-SO3H，w）低級アルキル，x）アルコキシカルボニル，y）-C(O)NH2，z）-C(S)NH2，aa）-C(=N-OH)NH2，bb）アリール-L16-C(O)［ここで、L16はアルケニレン基である］，cc）-S-L17-C(O)OR40［ここでL17はアルキレン基であり、非置換であるか、或いはアルカノイル，オキソ(=O)またはメチニルアミノ（=CHNR41R42；なおR41は水素または低級アルキル、R42は低級アルキル）からなる群から独立に選択された一または二の置換基で置換され、またR40は水素またはカルボキシ保護基である］，dd）-S-L18-C(O)NR43R44［ここで、L18はアルキレン基であり、これは非置換であるか或いはアルカノイル、オキソ(=O)またはメチニルアミノ(=CHNR41R42；なおR41は水素または低級アルキル)からなる群から独立に選択された一または二の置換基で置換され、またR43およびR44は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択される］，ee）-S-L19-CN［ここで、L19はアルキレン基である］，ff）-S-L20-R［ここで、L20は存在しないか、或いはアルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基であり、該アルキレン基，アルケニレン基もしくはアルキニレン基は非置換であるか、またはオキソ(=O)で置換され、またR45はアリール，アリールアルキル若しくはヘテロ環であり、該ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，gg）-O-L21-R46［ここで、L21は存在しないか、或いはアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、該アルキレン，アルケニレンまたはアルキニレン基は非置換であるか、またはアルカノイル，オキソ(=O)およびメチニルアミノ（=CHNR41R42;R41は水素または低級アルキル）からなる群から独立に選択された一または二の置換基で置換され、またR46は水素，アリール，アリールアルキルまたはヘテロ環であり、該ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，hh）-O-S(O)2-R47［ここで、R47はアリール，アリールアルキル，ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、該ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，ii）-S(O)2-NH-R48［ここで、R48はアリール，アリールアルキル，ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、該ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，jj）アルキルスルフィニル，kk）アルキルスルホニル，ll）アリールスルホニル，mm）アリールスルホニルオキシ，nn）-C(=NOR49)C(O)OR50［ここで、R49は酸素または低級アルキルであり、R50は水素またはカルボキシ保護基である］，oo）アルコキシカルボニルアルキル，pp）カルボキシアルキル，qq）シアノアルキル，rr）アルキルアミノアルキル，ss）N-保護されたアルキルアミノアルキル，tt）ジアルキルアミノアルキル，uu）ジオキソアルキル，vv）低級アルキル-C(O)-，ww）低級アルキル-C(S)-，xx）アリール-C(O)-，yy）アリール-C(S)-，zz）低級アルキル-C(O)-O-，aaa）低級アルキル-S-C(S)-，bbb）N-保護されたアミノ，ccc）アミノアルキル-C(O)-，ddd）N-保護されたアミノアルキル-C(O)-，eee）アミノアルキル-C(S)-，fff）N-保護されたアミノアルキル-C(S)-，ggg）アミノアルキル，hhh）N-保護されたアミノアルキル，iii）ホルミル，jjj）シアノ，kkk）ニトロ，lll）スピロアルキル，mmm）オキソアルキルオキシ，nnn）R53-L22-［ここで、L22はアルケニレンまたはアルキニレン、R53はアリールまたはヘテロ環であり、該ヘテロ環は非置換であるか、或いは低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，ooo）アリール-NH-C(O)-，ppp）R54-N=N-［ここで、R54はアリールまたはヘテロ環であり、該ヘテロ環は非置換であるか、或いは低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，qqq）=N-R55［ここで、R55は水素，アリール，ヘテロ環，-S(O)2-アリールまたは-S(O)2-ヘテロ環であり、該ヘテロ環は非置換であるか、或いは低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，rrr）ジアリールアルキル-N=N-，sss）アリール-N(R56)-またはアリールアルキル-N(R56)-［ここで、R56は水素またはN-保護基である］，ttt）アリール-スルホニルアルキル，uuu）ヘテロ環スルホニルアルキル［ここで、該ヘテロ環は非置換であるか、或いは低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，vvv）=C(CN)(C(O)NH2)，www）=C(CN)(C(O)O-低級アルキル)，xxx）ヘテロ環またはヘテロ環アルキル［ここで、該ヘテロ環は非置換であるか、或いは低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ(=O)，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択された一、二または三の置換基で置換される］，yyy）ヒドロキシチオアルコキシ，zzz）アリールオキシアルキル，aaaa）アリールオキシアルキルチオアルコキシ，bbbb）ジアルコキシアルキル，cccc）ジチオアルコキシアルキル，dddd）アリールアルキル-NH-L23-［ここで、L23はアルキレン基である］，eeee）ヘテロ環アルキル-NH-L24-［ここで、L24はアルキレン基である］，ffff）アリール-S(O)2-NH-L25-［ここで、L25はアルキレン基である］，gggg）ヘテロ環-S(O)2-NH-L26-［ここで、L26はアルキレン基である］，hhhh）アリール-C(O)-NH-L27-［ここで、L27はアルキレン基である］，iiii）ヘテロ環-C(O)-NH-L28-［ここで、L28はアルキレン基である］，jjjj）Ryy(CH2)n-X-Y-Z-(CH2)m[ここで、Ryyはシクロアルキル，アリールおよび低級アルキルであり、nおよびmは独立に0〜2であり、Zは存在しないか又はOであり、Y存在しないか又はCH2，CHOH若しくはC(O)である；但し、XがOであるときZは存在せず、ZがOであるときXは存在せず、またYがCHOHであるときXおよびZは存在しない]。
ここで使用する「(ヘテロ環)アルコキシ」の用語は、ヘテロ環が結合しているアルコキシ基を意味する。本発明の(ヘテロ環)アルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「(ヘテロ環)アルキル」の用語は、上記で定義した低級アルキル基に結合したヘテロ環基を意味する。ヘテロ環アルキルの例には、2-ピリジルメチル，4-ピリジルメチル，4-キノリニルメチル等が含まれる。本発明の(ヘテロ環)アルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「(ヘテロ環)オキシ」の用語は、酸素原子を解して親分子基に結合したヘテロ環を意味する。本発明の(ヘテロ環)オキシ基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「(ヘテロ環)オキシアルキル」の用語は、(ヘテロ環)オキシ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明の(ヘテロ環)オキシアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「(ヘテロ環)アルコキシアルキル」の用語は、ヘテロ環が結合したアルコキシアルキル基を意味する。本発明の(ヘテロ環)アルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ヘテロ環カルボニルオキシアルキル」の用語は、R72-C(O)-O-（ここでR72はヘテロ環基である）が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のヘテロ環カルボニルオキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ヒドロキシ」の用語は、-OHを意味する。
ここで使用する「ヒドロキシアルキル」の用語は、ヒドロキシ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のヒドロキシアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ヒドロキシアリールアルキル」の用語は、ヒドロキシ基が結合したアリールアルキル基を意味する。本発明のヒドロキシアリールアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ヒドロキシチオアルコキシ」の用語は、R51S-（ここで、R51はヒドロキシアルキル基である）を意味する。本発明のヒドロキシチオアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「低級アルキル」の用語は、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，n-ブチル，t-ブチル．ネオペンチル等が含まれる。本発明の低級アルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「N-保護されたアルキルアミノアルキル」の用語は、窒素原子がN-保護されたアルキルアミノアルキル基を意味する。本発明のN-保護されたアルキルアミノアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「ニトロ」の用語は、-NO2を意味する。
ここで使用する「オキソ」の用語は、(=O)を意味する。
ここで使用する「オキソアルキルオキシ」の用語は、低級アルキル部分がオキソ基(=O)で置換されているアルコキシ基を意味する。本発明のオキソアルキルオキシ基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「オキシアミノ(アルキル)カルボニルアルキル」の用語は、-O-NR-C(O)-R'基（ここで、RおよびR'は低級アルキルである）を意味する。
ここで使用する「オキシアミノ(アリールアルキル)カルボニルアルキル」の用語は、-O-NRR3-C(O)-R基（ここで、RR3はアリールアルキルであり、Rは低級アルキルである）を意味する。
ここで使用する「オキシアミノカルボニルアルキル」の用語は、-O-NH-C(O)-R基（ここで、Rは低級アルキルである）を意味する。
ここで使用する「スピロアルキル」の用語は、親基の同じ炭素原子に結合してスピロ環基を形成するアルキレン二価基値を意味する。本発明のスピロアルキル基は任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「スルフヒドリル」の用語は、-SHを意味する。
ここで使用する「スルフヒドリルアルキル」の用語は、スルフヒドリル基が結合している低級アルキル基を意味する。本発明のスルフヒドリルアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「チオアルコキシ」の用語は、R52S-（ここで、R52は低級アルキルである）を意味する。チオアルコキシの例には、メチルチオ，エチルチオ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のチオアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「チオアルコキシアルキル」の用語は、先に定義した低級アルキル機に結合している、先に定義したチオアルコキシ基を意味する。チオaikオキシアルキルの例には、チオメトキシメチル，2-チオメトキシエチル等が含まれる。本発明のチオアルコキシアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「チオシクロアルコキシ」は、硫黄原子を介して親分子基に結合されたシクロアルキル基を意味する。本発明のチオシクロアルコキシ基は、任意に置換されていてもよい。
ここで使用する「チオシクロアルコキシアルキル」の用語は、チオシクロアルコキシ基が結合した低級アルキル基を意味する。本発明のチオシクロアルコキシアルキル機は、任意に置換されていてもよい。
＜好ましい態様＞
本発明の好ましい化合物は、R1が非置換または置換フェニルであり、またR2が非置換または-C(O)NH-CH(R14)-C(O)OR15若しくは-C(O)NH-CH(R14)-C(O)NHSO2R16（ここで、L2，R14R15およびR16上記で定義した通りである）で置換された、式Ｉの化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、R1が非置換または置換フェニルであり、またR2が下記の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)である式Ｉの化合物である。
更に好ましい化合物は、R3が(a)ピリジル，(b)イミダゾリル，および(c)フリルからなる群から選択される式Ｉを有し、これらピリジル基，イミダゾリル基，またはフリル基はアリール，低級アルキル，ハロ，ニトロ，ハロアルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，アミノ，N-保護されたアミノ，アルコキシ，およびチオアルコキシからなる群から選択された一、二または三の置換基で置換されてもよい。
本発明の更に好ましい化合物は直ぐ上で定義した構造を有し、且つR1は非置換フェニルまたは置換フェニルであり、R2は下記の(a)〜(e)である。
最も好ましい化合物は直ぐ上で定義した構造を有し、且つR3は非置換または置換のピリジルまたはイミダゾリルである。
タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害
ファルネシルトランスフェラーゼまたはタンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害する本発明化合物の能力は、Moores，et al.の方法(J．Biol． Chem．266: 14603（1991）)、またはVogt，et al.の方法（J．Biol．Chem．270:660-664(1995)）にしたがって測定することができる。更に、発癌性タンパク質Rasのファルネシル化阻害の測定法は、Goldstein，et al.（J．Biol，Chem.，266: 15575-15578(1991)）およびSingh（米国特許第5,245,061号）によって記載されている。
加えて、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害は、以下の方法により測定してもよい。ラット脳のタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ活性を、アマーシャム・ライフサイエンス・コマーシャル・シンチレーション・プロキシミティー試験キット(Amersham Life Science commercial scintillation proximity assay kit)を用い、またアマーシャム社により提供されたビオチン-ラミン基質の代わりに、最終濃度0.1mMのビオチンK-Ras B フラグメント(ビオチン-Lys-Lys-Ser-Lys-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met-CO2H)を用いて測定する。Reiss,Y.,et al.,Cell,62: 81-88(1990)に従い、１〜３のステップを利用して酵素を精製する。酵素の比活性は、略10nmol基質のファルネシル化/酵素 1mg/1時間である。阻害されない対照サンプルと比較して、本発明の化合物によるファルネシル化阻害パーセント（at 10x10-6M）をアマーシャム試験システムで評価する。
本発明の代表的化合物について、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼの阻害％を測定した。その結果が、表１に纏められている。
以下、タンパク質プレニル化のインビトロ阻害（即ち、ファルネシルトランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害）を測定するための追加の方法を説明する。
試験は、疎水性およびＤＥＡＥカラムクロマトグラフィー法の組み合わせを用いてウシの脳から単離したウサギ網状赤血球溶解物、ＦＴaseまたはＧＧＴaseの何れかを用いて、ガラス繊維フィルターバインディング試験法を用いて行う。タンパク質基質は、パンベラコーポレーション社(Ｐanvera Ｃorporation)から購入する(ＦＴaseについてはＨ-ras、ＧＧＴaseについてはＨras-ＣＶＬＬ)。トリチウム標識された基質（ＦＰＰまたはＧＧＰＰ）は、アマーシャム・ライフサイエンス社から入手する。
ＦＴase
3Ｈ-ファルネシルジホスフェート(最終濃度0.6μＭ)、Ｈ-Ｒas（最終濃度5.0μＭ）および被験化合物（50％ＤＭＳＯ／水中ストック溶液から種々の最終濃度；最終濃度ＤＭＳＯ＜2％）を、緩衝液（50mＭ ＨＥＰＥＳ(pＨ7.5),30mＭ ＭgＣl2，20mＭ ＫＣl，10μＭ ＺnＣl2，５mＭ ＤＴＴ，0.01％ Ｔriton Ｘ-100）の中に混合して、最終容量を50μＬにした。この混合物を37℃にして酵素を添加し、反応を30分間インキュベートした。１mＬの１Ｍ ＨＣＬ／エタノールを添加して反応を停止させ、混合物を15分間室温に放置し、次いで２mＬのエタノールで希釈した。反応混合物を、ホワットマン(Ｗhatman)社から入手した2.5cmのガラス微小繊維フィルターを通して濾過し、２mＬのエタノールで４回洗浄した。このガラスフィルターをシンチレーション瓶に移し、５mＬのシンチレーション液を加えた。ガラス繊維フィルター上に保持された放射性アイソトープを計数して、酵素の活性を反映させた。適切な範囲の阻害剤濃度に亘って酵素の活性を測定することにより、ＩＣ50値を算出した。
ＧＧＴase
3Ｈ-ゲラニルゲラニルジホスフェート(最終濃度0.5μＭ)、Ｈ-Ｒas-ＣＶＬＬ（最終濃度5.0μＭ）および被験化合物（１：１のＤＭＳＯ／水中ストック溶液から種々の最終濃度；最終濃度ＤＭＳＯ＜2％）を、緩衝液(50mＭ Ｔris-ＨＣl(pＨ7.2),30mＭ ＭgＣl2,20mＭ ＫＣl，10μＭ ＺnＣl2，５mＭ ＤＴＴ，0.01％ Ｔriton Ｘ-100)の中に混合して、最終容量を50μＬにした。この混合物を37℃にして酵素を添加し、反応を30分間インキュベートした。１mＬの１Ｍ ＨＣＬ／エタノールを添加して反応を停止させ、混合物を15分間室温に放置し、次いで２mＬのエタノールで希釈した。この反応混合物を、ホワットマン(Ｗhatman)社から入手した2.5cmのガラス微小繊維フィルターを通して濾過し、２mＬのエタノールで４回洗浄した。このガラスフィルターをシンチレーション瓶に移し、５mＬのシンチレーション液を加えた。ガラス繊維フィルター上に保持された放射性アイソトープを計数して、酵素の活性を反映させた。適切な範囲の阻害剤濃度に亘って酵素の活性を測定することにより、ＩＣ50値を算出した。
更に、1995年９月21日発行のＰＣＴ特許出願ＷＯ95/25086（本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる）に記載の方法に従って、本発明の化合物が全細胞中のプレニル化を阻害する能力、アンカー依存性の腫瘍細胞増殖を阻害する能力、およびマウスにおけるヒト腫瘍異種移植を阻害する能力を示すことができるであろう。
薬学的組成物
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容可能な塩の形で使用することができる。これらの塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、パー硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）のような試薬を用いて四級化することができる。これにより、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物が得られる。
薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸および燐酸のような無機酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、式(I)から(ＸII)の化合物の最終的な単離および精製の際にin situで調製することができる。或いは、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩のような適切な塩基、またはアンモニア、一級、二級もしくは三級の有機アミンと、カルボン酸官能基とを反応させることによって、別途調製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等）の塩に基づく陽イオン、並びに、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等）に基づく陽イオンを含むが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。
本発明の化合物は、（ヒトおよび他の哺乳動物において）タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ（即ち、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼおよび／またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ）およびＲasのイソプレニル化（即ち、ファルネシル化および／またはゲラニルゲラニル化）を阻害するために有用である。また、これらのタンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ阻害剤は、ヒトおよび他の哺乳動物における癌の阻止または治療のために有用である。本発明の化合物で治療し得る癌の例には、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、外分泌性膵臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃ガン、および小腸癌のような癌；骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、血管肉腫のような肉腫；メラニン欠乏性メラノーマおよびメラニン性メラノーマのようなメラノーマ；癌肉腫、リンパ組織タイプ、小胞状細網系、細胞肉腫およびホジキン病のような混合型の癌；骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性および慢性骨髄性白血病のような白血病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物が癌を阻止または治療する能力は、Ｍazerska Ｚ.,Ｗoynarowska Ｂ.,Ｓtefanska Ｂ.,Ｂorowski Ｓ.,Ｄrugs Ｅxptl.Ｃlin.Ｒes.13(6),345-351（1987）；Ｂissery，ＭＣ.，Ｇuenard Ｆ.，Ｇuerritte-Ｖoegelein Ｆ.,Ｌavelle Ｆ.，Ｃancer Ｒes.51,4845-4852(1991)；およびＲygaard Ｊ.，and Ｐovisen Ｃ.,Ａcta Ｐathol.Ｍicrobiol.Ｓcand.77,758(1969)に記載の方法に従って立証することができ、これら文献は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。
これらタンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ阻害剤はまた、ヒトおよび他の哺乳動物における再狭窄を治療または予防するためにも有用である。本発明の化合物が再狭窄を治療または予防する能力は、Ｋranzhofer,Ｒ.et al.,Ｃirc.Ｒes.73:264-268(1993)；Ｍitsuka,Ｍ.et al.,Ｃirc.Ｒes.73:269-275(1993)；およびＳantoian,Ｅ.Ｃ.et al.,Ｃirculation 88:11-14(1993)に記載された方法に従って立証することができ、これらの文献は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。
化学療法剤として使用するために、一回または分割でホストに投与される合計の一日投与量は、例えば、0.01〜500mg／kg体重／日、好ましくは0.1〜20mg／kg体重／日、より好ましくは0.5〜10mg／kg体重／日である。投与量単位組成物は、複数単位が一日投与量をなすように分割された量を含有してもよい。
再狭窄の治療または予防のために、一回または分割でホストに投与される合計の一日投与量は、例えば、0.01〜1000mg／kg体重／日、好ましくは0.1〜50mg／kg体重／日、より好ましくは、0.5〜10mg／kg体重／日である。投与量単位組成物は、複数単位が一日投与量をなすように分割された量を含有してもよい。
キャリア剤と共に単一の投与形態とされる活性成分の量は、治療すべきホストおよび特定の投与モードに応じて変化するであろう。
しかし、何れか特定の患者に対する特定の投与量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療すべき特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存するであろう。
本発明の化合物は、経口的、非経腸的、舌下的、吸入スプレーにより、直腸内、または局所的に、慣用的な非毒性の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントおよび担体を含有する単位投与処方として投与することができる。局所的投与には、経皮パッチまたはイオン浸透装置のような経皮的投与の使用も含まれ得る。ここで使用する非経腸的の用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または輸液技術を含むものである。
注射可能な製剤、例えば、滅菌注射水懸濁液、または滅菌注射油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用イル公知の技術に従って処方すればよい。滅菌性注射製剤はまた、非毒性で且つ非経腸的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液（例えば1,3-プロパンジオール中の溶液）であってもよい。使用し得る許容可能な担体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌された固定油(fixed oil)が、溶媒または研削媒質として従来用いられている。この目的のためには、モノグリセリドまたはジグリセリドを含む如何なるブランドの固定油を用いてもよい。オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤における用途を有している。
直腸内投与のための座薬は、薬物を、ココアバターおよびポリエチレングリコールのように、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。
経口投与のための適切な固体の投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤が含まれ得る。このような固体の投与形態では、活性な化合物を、蔗糖、乳糖またはデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合すればよい。これらの投与形態はまた、不活性希釈剤以外に、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）のような追加の物質を含有することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、これらの投与形態はバッファー剤を含有してもよい。また、錠剤および丸薬は、腸溶性コーティングを有していてもよい。
経口投与のための液体投与形態は、当該技術で通常使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれ得る。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のようなアジュバント、並びに甘味剤、香料および賦香剤を含有してもよい。
本発明の組成物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術において公知のように、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散された単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成でき、且つ非毒性で生理学的に許容可能な如何なる代謝性脂質も使用することができる。リポソームの形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質はリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）であり、両者とも天然品および合成品の何れであってもよい。
リポソームを形成する方法は、当該技術において公知である。例えば、Ｐrescott,Ｅd.,Ｍethods in Ｃell Ｂiology,Ｖolume ＸIＶ,Ａcademic Ｐress,Ｎew Ｙork,Ｎ.Ｙ.(1976),Ｐ.33 et seq.を参照されたい。この文献は、本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。
本発明の組成物は、癌を治療するための単独の活性薬剤として使用することができるが、一以上の他の化学療法剤と組み合わせて使用することもできる。
代表的な化学療法剤の例は、Ｈolleb,et al.,Ｃlinical Ｏncology,Ａmerican Ｃancer Ｓociety,Ｕnited Ｓtates(1991)p.56 et seq.に記載されている。この文献は本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。これらの薬剤には、窒素マスタード(メクロエタミン、メルファラン、クロラムブシルシクロホスファミドおよびイフォスファミド(ifosfamide))、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、トリアジン(ダカルバジン)、およびエチレンイミン（チオテパ、ヘキサメチルメラミン）のようなアルキル化剤；葉酸類縁体(メソトレキセート)；ピリミジン類縁体(5-フルオロウラシル、シトシンアラビノシド)；プリン類縁体(6-メルカプトプリン、6-チオグアニン)；抗腫瘍性抗生物質(アクチノマイシンＤ、アントラサイクリン類(ドキソルビシン)、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトラマイシン)；植物アルカロイド、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）およびエトポシド(ＶＰ-16)；ホルモンおよびホルモン拮抗剤(タモキシフェンおよびコルチコステロイド)；および種々の薬剤（シスプラチン、タキソールおよびブレキナール(brequinar)）が含まれる。
本発明のイソプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と共に用いられる上記の化合物は、本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる「Ｐhysicians'Ｄesk Ｒeference(ＰＤＲ),47th Ｅdition(1993)」に示された治療的量で使用されるであろう。或いは、当業者に公知の治療的に有用な量で使用されるであろう。
本発明の化合物および他の化学療法剤は、推奨される最大の臨床的投与量またはそれよりも低い投与量で投与することができる。本発明の組成物における活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答性に応じて、所望の治療的応答が得られるように変更することができる。
組み合わせとして投与する場合、当該治療剤は、同時に若しくは異なった時点で投与される別々の組成物として処方することができる。或いは、当該治療剤は単一の組成物として提供することができる。
本発明の化合物の調製
一般に、本発明の化合物は、以下のスキーム１〜１６に示したプロセスによって調製することができる。これらの一般的スキームにおいて、当該方法を例示するために式Ｉの化合物が使用されいるが、当該方法は、本発明の全ての化合物に適用可能なものである。
スキーム16は、Ｒ2が上記で定義した−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、または、
である化合物を製造する別の方法を示している。
前記したことは、以下の実施例を参照してよく理解できるが、これは説明のために供するもので、発明概念の範囲を限定する意図のものではない。
表２−１０において、略語ｂｚはベンゾイルであり、ｂｎはベンジルであり、Ｐｈはフェニルであり、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルであって、ＴＳはｐ−トルエンスルホニルである。
化合物１
（３−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
塩化メチレン（５０ｍＬ）中のメチオニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、１０ミリモル）および塩化３−（クロロメチル）ベンゾイル（２．０８ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に氷浴温度にて２時間でトルエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ×２）および水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して所望の生成物（３．０３ｇ）を白色固体として得た：m.p.82-83℃
＜工程Ｂ＞
（３−（アジドメチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の（３−（クロロメチル）ベンゾイル−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（１．５８ｇ、５．０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０．０ミリモル）の懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（７０ｍＬ×２）および水（７０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色残渣を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により所望の生成物（１．４５ｇ）を無色固体として得た。
m.p.48-49℃
＜工程Ｃ＞
（３−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
メタノール（４０ｍＬ）中の（３−（アジドメチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（１．２９ｇ、４．０ミリモル）および炭素上の５％パラジウム（０．２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）、室温にて２日間撹拌した。セライト（１．５ｇ）を通す濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して所望の生成物（１．１２ｇ）を無色フォームとして得た。
化合物２
（４−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
塩化３−（クロロメチル）ベンゾイルを塩化４−（クロロメチル）ベンゾイルで置き換える以外は化合物１は調製するのに使用する手法に従い、標記化合物を調製する。
化合物３
（３−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９ １２４１０−１２４１３（１９９４）に記載された手法に従って標記化合物を調製した。
化合物４
（４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸
４−アミノ安息香酸（１０ｇ、７２．９ミリモル）をジオキサン（１４５．８ｍＬ）および０．５Ｍ ＮａＯＨ（１４５．８ｍＬ）の混合物に入れた。溶液を０℃まで冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２３．８７ｇ、１０９．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。翌日、該ジオキサンを除去し、残渣を酸性とし、酢酸エチルに抽出した。該酢酸エチル画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄していずれの未反応出発物質も除去した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望の生成物（１２．２ｇ）を得た。m.p.189-190℃
＜工程Ｂ＞
（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
乾燥した窒素充填フラスコに、メチオニンメチルエステル塩酸塩（８．１２ｇ、４０．６６ミリモル）と共に乾燥塩化メチレン（１４８ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸（８．７７ｇ、３６．９７ミリモル）を入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（６．７ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７．８０ｇ、４０．６６ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、５．５０ｇ、４０．６６ミリモル）を添加した。混合物を一晩撹拌し、より多くの塩化メチレンで希釈し、各々１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および水で３回抽出した。該塩化メチレンをＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望の生成物（９．７２ｇ）を得た。
m.p.184-185℃
＜工程Ｃ＞
（４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3 塩酸塩
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（３．５３ｇ、９．５９ミリモル）を塩化メチレン（３０−３５ｍＬ）に入れ、それに３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯ2（３８．４ｍＬ）を添加した。放置した後、白色沈殿が形成された。２時間後、溶媒をデカントし、遠心によって結晶を収集した。次いで、結晶を新鮮なエーテルで数回洗浄し、真空ポンプで一晩乾燥した。一方、濾液を一晩放置してさらなる生成物を沈殿させた。第２の画分をエーテルで洗浄し、真空ポンプで一晩乾燥した、所望の生成物の全収率は２．８７ｇであった。
m.p.158-164℃
化合物５
（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチル安息香酸
４−アミノ−３−メチル安息香酸（５ｇ、３３．１ミリモル）を、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸を調製するためのプロセスで用いたのと同一の手法に従って反応させた。得られたオレンジ−茶色固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して所望の生成物（４．９９ｇ）を黄褐色プリズム状結晶として得た。
m.p.180-182℃
＜工程Ｂ＞
（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3の調製につき記載した手法に従い、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチル安息香酸（２．００ｇ、７．９６ミリモル）を乾燥塩化メチレン（３１．８ｍＬ）中のメチオニンメチルエステル塩酸塩（１．７５ｇ、８．７６ミリモル）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）、ＥＤＣＩ（１．６８ｇ、８．７６ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１．１８ｇ、８．７６ミリモル）と反応させた。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望の生成物（２．６１ｇ）を得た。
m.p.163-165℃
＜工程Ｃ＞
（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3 塩酸塩
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチルベンゾイル−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（０．９９ｇ、２．５９ミリモル）を塩化メチレン（１５−２０ｍＬ）に溶解させ、３Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（２０．７ｍＬ）で沈殿させた。淡オレンジ色の沈殿が得られ、エーテルで洗浄し、真空ポンプで一晩乾燥した。所望の生成物の全収量は０．８３ｇであった：
*m.p.157-159℃
化合物６
（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシ安息香酸
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１ｇ、５．９８ミリモル）を、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸を調製する手法で用いたものと同一の手法に従って反応させた。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して所望の生成物（１．５ｇ）を黄褐色結晶として得た：m.p.176-178℃
＜工程Ｂ＞
（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3を調製で記載した手法に従い、ＥＤＣＩを用い、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（０．３５ｇ、１．３１ミリモル）をメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．９ｇ、１．４３ミリモル）と反応させた。
得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望の生成物（０．３６ｇ）を得た。m.p.163-165℃
＜工程Ｃ＞
（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3 塩酸塩
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシベンゾイル−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（０．７１ｇ、１７９ミリモル）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解させ、３Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１２ｍＬ）で沈殿させた。赤色がかった沈殿が得られ、エーテルで洗浄し、真空ポンプで一晩乾燥した。所望の生成物の全収量は０．５５ｇであった：m.p.176-177℃
化合物７
（４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
４−アミノ−１−ナフトエ酸
４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（１．５ｇ、８．９１ミリモル）を５０％ＫＯＨ溶液（１８ｍＬ）に溶解させた。不均一溶液を還流下で２−３日間加熱した。一旦溶液が均一となってＴＬＣが出発物質を示さなくなったら、深赤色溶液を冷却し、水２００ｍＬに注いだ。次いで、得られた溶液を濾過し、所望の生成物を濃塩酸で沈殿させた。得られた赤色結晶を濾過し、濾液を再度濾過してピンク色結晶を得た。結晶の第１画分を活性炭で処理して赤色のいくらかを除去した。所望の生成物全１．５１ｇが得られた：m.p.169-171℃
＜工程Ｂ＞
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−１−ナフトエ酸
４−アミノ−１−ナフトエ酸（０．８６ｇ、４．６１ミリモル）をジオキサン（９．２ｍＬ）に溶解させた。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１１ｇ、５．０７ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸につき前記したように仕上げ処理して所望の生成物０．７６ｇを赤色がかったピンク色固体として得た：m.p.194-195℃
＜工程Ｃ＞
（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
塩化メチレン（６．４ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−アミノ−ナフトエ酸（０．４６ｇ、１．６０ミリモル）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．３５ｇ、１．７６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．４３ｇ、１．７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ、１．７６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）をＮ−ＢＯＣ−３−アミノベンゾイル−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3につき前記したように反応させた。仕上げ処理および酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶の後、所望の生成物（０．４４ｇ）が淡ピンク色結晶として得られた：m.p.131-132℃
＜工程Ｄ＞
（４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3 塩酸塩
（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（０．５７ｇ、１．３１ミリモル）をＨＣｌ／エーテルで脱保護して所望の生成物（０．３１ｇ）を白色固体として得た：m.p.178-181℃
化合物８
（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
４−ニトロ−２−フェニルトルエン
２−ブロモ−４−ニトロトルエン（２．１６ｇ、１０．００ミリモル）およびフェニルホウ酸（１．４６ｇ、１２．００ミリモル）を窒素下で無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。この混合物にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．５８ｇ、５％）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。溶液を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。粗生成物をヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。エタノールからの再結晶後、所望の生成物（１．２３ｇ）が淡オレンジ色針状物として得られた：m.p.69-71℃
＜工程Ｂ＞
４−ニトロ−２−フェニル安息香酸
４−ニトロ−２−フェニルトルエン（０．５ｇ、２．３４ミリモル）を水（４．６ｍＬ）およびピリジン（２．３ｍＬ）に溶解させた。混合物を加熱還流し、ＫＭｎＯ4（１．８５ｇ、１１．７ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩加熱し、溶液を濾過し、沸騰水で数回洗浄した。水溶液を酸性とし、生成物を酢酸エチルに抽出した。該酢酸エチル溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して所望の生成物（０．３７ｇ）を得た：m.p.174-176℃
＜工程Ｃ＞
（４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
塩化メチレン（４．９ｍＬ）中の４−ニトロ−２−フェニル安息香酸（０．３ｇ、１．２３ミリモル）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．２７ｇ、１．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．２６ｇ、１．３５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．３５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）を、（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3につき前記した手法に従って反応させた。生成物の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後、所望の生成物（０．４１ｇ）が得られた：m.p.98-101℃
＜工程Ｄ＞
（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
（４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（０．３５ｇ、０．９０ミリモル）を酢酸エチル（９．０ｍＬ）に溶解させた。この混合物にＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．０２ｇ、４．５ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下で１時間加熱還流した。混合物を氷に注ぎ、溶液をＮａＨＣＯ3を用いて塩基性とし、生成物を酢酸エチルに数回（７−８）抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して所望の生成物（０．２４ｇ）を黄色固体として得た：
化合物９
（４−アミノ−２−（２−チエニル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
単にフェニルボロニック酸の代わりにチオフェン−２−ボロニック酸で置き換えて、化合物８を調製するのに使用した方法に従って、標記化合物を調製することができる。
化合物１０
（４−アミノ−２−（１−ナフチル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
フェニルボロニック酸の代わりに１−ナフチルボロニック酸で置き換えて、化合物８を調製するのに使用した方法に従って、標記化合物を調製することができる。
化合物１１
４−アミノ−３’−メチルビフェニル
１−ブロモ−４−ニトロ安息香酸および１−ブロモ−３−メチルベンゼンのスズキカップリングによって標記化合物を調製した。
化合物１２
４−アミノ−４’−ビフェニルカルボン酸
＜工程Ａ＞
４−ニトロ−４’−メチルビフェニル
１−ブロモ−４−ニトロベンゼンおよび１−ブロモ−４−メチルベンゼンのスズキカップリングによって標記化合物を調製した。
＜工程Ｂ＞
４−ニトロ−４’−ビフェニルカルボン酸
４−ニトロ−４’−メチルビフェニルのＫＭｎＯ4酸化によって標記化合物を調製した。
＜工程Ｃ＞
４−アミノ−４’−ビフェニルカルボン酸
４−ニトロ−４’−ビフェニルカルボン酸のパラジウム触媒水素化によって標記化合物を調製した。
化合物１３
４−アミノ−３’−ビフェニルカルボン酸
＜工程Ａ＞
４−ニトロ−３’−メチルビフェニル
１−ブロモ−４−ニトロベンゼンおよび１−ブロモ−３−メチルベンゼンのスズキカップリングによって標記化合物を調製した。
＜工程Ｂ＞
４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸
４−ニトロ−３’−メチルビフェニルのＫＭｎＯ4酸化によって標記化合物を調製した。
＜工程Ｃ＞
４−アミノ−３’−ビフェニルカルボン酸
４−ニトロ−３’−ビヒェニルカルボン酸のパラジウム触媒水素化によって標記化合物を調製した。
化合物１４
４−アミノ−２−メトキシ−３’−ビフェニルカルボン酸
＜工程Ａ＞
２−メトキシ−４−ニトロ−３’−メチルビフェニル
酢酸パラジウムの存在下で１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンと３−メチルフェニルボロニック酸との反応によって標記化合物を調製した。
＜工程Ｂ＞
２−メトキシ−４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸
２−メトキシ−４−ニトロ−３’−メチルビフェニルのＫＭｎＯ4酸化によって標記化合物を調製した。
＜工程Ｃ＞
４−アミノ−２−メトキシ−３’−ビフェニルカルボン酸
２−メトキシ−４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸のパラジウム触媒水素化によって標記化合物を調製した。
化合物１５
４−アミノ−２−イソプロピルオキシ−３’−ビフェニルカルボン酸
化合物１４を調製するのに使用したのと同様の方法によって標記化合物を調製した。
化合物１６
４−アミノ−２−フェニル−３’−ビフェニルカルボン酸
化合物１４を調製するのに使用したのと同様の方法によって標記化合物を調製した。
化合物１７
（４−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
＜工程Ａ＞
２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸
２−ブロモ−４−ニトロトルエン（５．０ｇ、２３．１４ミリモル）をピリジン（２３ｍＬ）および水（４６ｍＬ）に溶解させた。不均−混合物を６０℃まで加熱し、ＫＭｎＯ4（１８．２９ｇ、１１５．７ミリモル）を注意深く添加した。次いで、混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、沸騰水で洗浄した。次いで、溶液を酸性とし、酢酸エチルに抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で乾燥した。粗生成物をＮａＯＨ水溶液に溶解させ、ヘキサンで洗浄した。水性相を酸性とし、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して所望の生成物（３．７２ｇ）を得た：m.p.158-160℃
＜工程Ｂ＞
３，５−ジメチルフェニルボロニック酸
マグネシウム屑（１．４４ｇ、５９．４３ミリモル）を、滴下漏斗および還流コンデンサーを備えた乾燥した窒素充填フラスコ中の乾燥ＴＨＦ（１８．８ｍＬ）で被覆した。グリニャール反応の開始後、これにＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−ｍ−キシレン（１０ｇ、５４．０３ミリモル）を添加した。添加は数分間にわたって行い、マグネシウムのほとんどが反応するまで反応混合物を１−２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、−７０℃のホウ酸トリイソプロピル（２４．９ｍＬ）を含有する窒素充填フラスコに備えた滴下漏斗に移した。滴下は数分間にわたって行い、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。灰色溶液を２Ｍ ＨＣｌに注ぎ、直ちに黄色に変色した。溶液をＥｔ2Ｏで抽出し、Ｅｔ2Ｏ画分を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して所望の生成物（２．４１ｇ）を得た：m.p.249-251℃;
＜工程Ｃ＞
４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）安息香酸
２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（０．４３ｇ、２．０３ミリモル）および３，５−ジメチルフェニルボロニック酸（０．３３４ｇ、２．２３ミリモル）を窒素下で無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。この混合物にＣｓ2ＣＯ3（１．６６ｇ、５．０８ミリモル）、続いてＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．１２ｇ、５％）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。溶液を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。それをＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの９：１混合液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物（０．３４ｇ）を得た：
＜工程Ｄ＞
（４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
乾燥塩化メチレン（２．２ｍＬ）中の４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．５５ミリモル）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．５５ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０７ｇ、０．５５ミリモル）およびトルエチルアミン（０．０８ｍＬ）を反応させ、前記したように（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3についての手法に従って仕上げ処理した。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶後、所望の生成物が得られた（０．１３ｇ）：m.p.122-124℃;
＜工程Ｅ＞
（４−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ 3
（４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3（０．１１ｇ、０．２６ミリモル）を酢酸エチル（３．０ｍＬ）に溶解させた。この混合物にＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（０．３ｇ、１．３０ミリモル）を添加し、反応を窒素下で６時間加熱還流した。混合物を（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍｅｔ−ＯＣＨ3につき前記したように仕上げ処理して所望の生成物（０．１５ｇ）を得た：
調製例１
式Ｂ−ＮＨ２のアニリン
表１からのアニリン、エントリ−１０−１２６（Ｂ−ＮＨ2）は、メチオニンメチルエステルをメチオニンスルホンメチルエステル、（Ｓ−Ｍｅ）システインメチルエステル、セリンメチルエステル、（Ｏ−Ｍｅ）セリンメチルエステル、（Ｏ−Ｍｅ）ホモセリンメチルエステル、ホモセリンラクトン、イソロイシンメチルエステル、ロイシンメチルエステル、ノルロイシンメチルエステル、ノルバリンメチルエステル、シクロヘキシルアラニンメチルエステル、フェニルアラニンメチルエステル、またはグルタミン酸ジメチルエステルによって置き換える以外は化合物１−１８についての手法を用いて調製される。
調製例２
４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
調製例２Ａ
４−ブロモ−２−フェニル安息香酸メチルエステル
希ＨＢｒ水溶液中のメチル４−アミノ−２−フェニル安息香酸（１．０当量）の溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を得る。反応をＣｕＢｒ（１．１当量）で処理し、加熱する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記アリールブロミドを精製する。
調製例２Ｂ
４−ブロモ−２−フェニル安息香酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水の３：１混合液中の調製例２Ａからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に、過剰の（１．５当量）ＬｉＯＨを添加する。ＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残存する水性相をｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製に先立ってこれを乾燥し、蒸発させる。
調製例２Ｃ
４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の調製例２Ｂ（１．０当量）からの得られた溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いてメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析により完了したと判判されたら、反応を酢酸エチル中に取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインによって洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得る。
調製例２Ｄ
４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルの別の手法
希ＨＢｒ水溶液中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を形成させる。反応をＣｕＢｒ（１：１当量）で処理し、加熱する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記アリールブロミドを得る。
調製例３
式Ｂ−Ｂｒのアリールブロミド
表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）を調製例２の手法に従って反応させて表２にリストするアリールブロミドを得る。
実施例１
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ａ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニル安息香酸メチル
トルエン中の４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチル塩酸塩（１．０当量）の溶液にトリホスゲン（０．３３当量）を添加し、混合物をＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで加熱還流する。中間体をさらに精製することなく（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）と反応させる。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１Ｂ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニル安息香酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水の３：１混合液中の実施例１Ａからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に過剰（１．５当量）のＬｉＯＨを添加する。ＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残存する水性層をｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製に先立ってこれを乾燥し、蒸発させる。
実施例１Ｃ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例１Ｂからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いてメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例１Ｄ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の調製
塩化メチレン中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液にトルエン（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）中のホスゲンを添加する。中間体をさらに精製することなく（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）と反応させる。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１Ｅ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
ＴＨＦおよび水の３：１混合液中の実施例１Ｃからの得られた化合物の溶液に過剰のＬｉＯＨ（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残存する水性層をｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製に先立ってこれを乾燥し、蒸発させる。
実施例２
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルチオカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１に記載されているように標記化合物を調製する。
実施例３
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルフィニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例３Ａ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルフィニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
塩化メチレン中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液に塩化チオニル（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を添加する。該アミンが十分反応したら、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、生成物を実施例１Ａに記載したように単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例３Ｂ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルフィニル）アミノ−２− フェニルベンゾイルメチオニン
ＴＨＦおよび水の３：１混合液中の実施例３Ａで得られた化合物の溶液に過剰のＬｉＯＨ（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残存する水性層をｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製に先立ってこれを乾燥し、蒸発させる。
実施例４
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルホニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例４Ａ４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルホニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
塩化メチレン中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液に塩化スルフリル（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を添加する。該アミンが十分に反応した後、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、生成物を実施例１Ａに記載したように単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例４Ｂ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルホニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の調製
触媒量の塩化アンチモン（Ｖ）と共にアセトニトリル中の１当量の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチルエステル（１．０当量）および塩化スルフリル（１．０当量）の溶液を、ＴＬＣ分析によって完了するまで加熱還流する。次いで、溶液を冷却し、濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン中に取り、トリエチルアミン（１当量）および（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）で処理する。ＴＬＣ分析により反応が完了すると判断されれば、生成物を実施例１Ａに記載したように単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例４Ｃ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルホニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例４Ａからの得られた化合物を実施例１Ｂの手法に従って加水分解して標記化合物を得る。
実施例５
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メチルアミノスルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例５Ａ
４−クロロスルホニル−２−フェニル安息香酸メチルエステル
濃塩酸中の４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチル（１．０当量）の溶液に、過剰の亜硝酸が消えなくなるまで亜硝酸ナトリウム（１．１当量）の溶液を添加する。クロロジアゾニウム塩を、ジオキサン中の二酸化硫黄（１０当量）、塩化銅（ＩＩ）（０．５当量）およびＫＣｌ（１．１当量）の溶液に注ぐ。ＴＬＣ分析が、反応が完了したことを示すと、混合物を水で希釈し、ベンゼンに抽出し、これを乾燥し、蒸発させて標記の塩化スルホニルを得る。
実施例５Ｂ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル
塩化メチレン中の実施例５Ａからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例５Ｃ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニル）−２−フェニル安息香酸
実施例１Ｂの手法に従って実施例５Ｂからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例５Ｄ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
（ＤＭＦ）中の実施例５Ｃからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いてメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されると、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣＬおよびブラインによって洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例５Ｅ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の調製
濃塩酸中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液に、過剰の亜硝酸が消えなくなるまで亜硝酸ナトリウム（１．１当量）の溶液を添加し、その時点で、クロロジアゾニウム塩がガス状の二酸化硫黄および塩化銅（ＩＩ）と反応して塩化スルホニル（０．１当量）を得る。この中間体を実施例５Ｂの手法に従って（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）と反応させて標記化合物を得る。
実施例５Ｆ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
ＴＨＦおよび水の３：１混合液中の実施例５Ｄからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に過剰のＬｉＯＨ（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判断されれば、溶媒を蒸発させ、残存する水性層をｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製に先立ってこれを乾燥し、蒸発させる。
実施例６
４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例６Ａ
４−ヒドロキシ−２−フェニル安息香酸メチルエステル
希硫酸中の４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチル（１．０当量）の溶液を、過剰の亜硝酸が消えなくなるまでＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を形成させる。次いで、この塩をさらに水で希釈し、加熱する。混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記エステルを精製する。
実施例６Ｂ
４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニル亜硝酸メチルエステル
実施例６Ａからの得られたフェノールの溶液を、ＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（１．０当量）、またはＫ2ＣＯ3（２．０当量）および銅（１．０当量）の存在下で２−ブロモピリジン（１．０当量）で処理する。生成物を溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離する。
実施例６Ｃ
４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニル安息香酸
水性メタノール中の実施例６Ｂからの得られたエステル（１．０当量）の溶液をＮａＯＨ（２．０当量）で処理し、ＴＬＣ分析によって反応が完了したとみなされるまで撹拌する。混合物を酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記生成物を得る。
実施例６Ｄ
４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１Ｃの手法に従って実施例６Ｃからの得られた生成物をメチオニンメチルエステルとカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例６Ｅ
４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法
希硫酸中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液を、過剰の亜硝酸が消えなくなるまでＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を形成させる。次いで、この塩をさらに水で希釈し、加熱してフェノールが得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。このフェノール（１．０当量）の溶液を、ＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（１．０当量）、またはＫ2ＣＯ3（２．０当量）および銅（１．０当量）で処理する。溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を単離する。
実施例６Ｆ
４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従って実施例６Ｅからの得られた化合物を加水分解して標記化合物を得る。
実施例７
４−（３−ピリジルメチレンオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
２−ブロモピリジンを３−クロロメチルピリジン塩酸塩によって置き換える以外は実施例６に記載されたように標記化合物を調製する。
実施例８
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）カルボニルオキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例８Ａ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）カルボニルオキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
塩化メチレン中の実施例６Ｅからの４−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液に、トルエン（１．０当量）およびｐ−ジメチルアミノピリジン（２．０当量）中のホスゲンの溶液を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されれば、溶媒をトルエンチェイサーにて蒸発させる。クロロホルメートをさらに精製させることなくジクロロメタン中の（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）と反応させる。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されれば、反応を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例８Ｂ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）カルボニルオキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従って、実施例８Ａからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例９
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）チオカルボニルオキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
トルエン中のホスゲンをチオホスゲンによって置き換える以外は、実施例８に記載したように標記化合物を調製する。
実施例１０
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルフィニルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
トルエン中のホスゲンを塩化チオニルで置き換える以外は実施例８に記載されたように標記化合物を調製する。
実施例１１
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
トルエン中のホスゲンを塩化スルフリルで置き換える以外は実施例８に記載したように標記化合物を調製する。
実施例１２
４−（３−ピリジルメチレンチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１２Ａ
４−メルカプト−２−フェニル安息香酸メチルエステル
希硫酸中の４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチル（１．０当量）の溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を形成させた。反応をＳ8（１０当量）で処理し、加熱する。混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。標記チオフェノールをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１２Ｂ
４−（２−ピリジルメチレンチオ）−２−フェニル安息香酸メチルエステル
実施例１２Ａからの得られたチオフェノール（１．０当量）の溶液を、ＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（２．０当量）、またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下で２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．０当量）で処理する。生成物を溶媒の除去およびシリカゲル上ノクロマトグラフィーによって単離する。
実施例１２Ｃ
４−（２−ピリジルチオメチレン）−２−フェニル安息香酸
実施例６Ｃの手法に従って、実施例１２Ｂからの得られた化合物を加水分解して標記化合物を得る。
実施例１２Ｄ
４−（２−ピリジルチオメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１Ｃの手法に従って、実施例１２Ｃからの得られた生成物をメチオニンメチルエステルとカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例１２Ｅ
４−（２−ピリジルチオメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法１
希硫酸中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を形成させる。反応をＳ8（１０当量）で処理し、加熱する。混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させて、２−フェニル−４−メルカプトベンゾイル−メチオニンメチルエステルを得る。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって該チオフェノールを精製する。このチオフェノール（１．０当量）の溶液を、ＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（２．０当量）、またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下で２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．０当量）で処理する。溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を単離する。
実施例１２Ｆ
４−（２−ピリジルチオメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法２
４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチル（１００ミリモル）を５０％硫酸と混合し、氷水浴によって冷却する。よく撹拌しつつ前記混合物に水中の亜硝酸ナトリウム（１１０ミリモル）の冷溶液をゆっくりと添加し、反応温度を１０℃に維持する。粉末化無水炭酸ナトリウム（１００ミリモル）を、反応混合物がｐＨ７ないし８に到達するまで、冷反応混合物に少量ずつ注意深く添加する。次いで、反応混合物を少量ずつ（１１０ミリモルのｐ−メトキシベンジルチオールと５５ミリモルの２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液の反応から得られた）ナトリウムｐ−メトキシベンジルスルフィドの溶液に添加する。添加完了後、反応混合物を、ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで反応混合物を還流する。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を順次炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製する。このように得られた生成物をメタノールおよび水に溶解させ、続いて水酸化リチウム（２００ミリモル）を添加し、混合物をＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判断されるまで還流する。次いで、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルに抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。得られた粗生成物を塩化メチレンに再溶解させ、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）を添加する。反応をＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで撹拌し、次いで、エーテルで希釈する。混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製する。得られた生成物をトリフルオロ酢酸およびアニソール（１．５当量）に溶解させ、および二酢酸水銀（１．２当量）を添加する。ＴＬＣが出発物質を示さない後に、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して２−フェニル−４−メルカプトベンゾイル−メチオニンメチルエステルを得る。このチオフェノール（１．０当量）の溶液をＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（２．０当量）、またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下で２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．０当量）で処理する。生成物を溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離する。
実施例１２Ｇ
４−（３−ピリジルチオメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従って、実施例１２Ｄからの標記化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１３
４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１３Ａ
４−フルオロ−２−フェニル安息香酸メチルエステル
希薄なＨＢＦ4水溶液中の４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチル（１．０当量）の溶液を、過剰の亜硝酸が消えなくなるまでＮａＮＯ2（１．１当量）で処理する。混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記エステルを精製する。
実施例１３Ｂ
４−フルオロ−２−フェニル安息香酸
実施例６Ｃの手法に従い、実施例１３Ａからの得られた化合物を加水分解して標記酸を得る。
実施例１３Ｃ
４−フルオロ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１Ｃの手法に従って、実施例１３Ｂからの得られた生成物をメチオニンメチルエステルにカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例１３Ｄ
４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１３Ｃからの得られたフルオロベンゾエート（１．０当量）および２−メルカプトピリジン（１．０当量）の混合物を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中のＫ2ＣＯ3（２．０当量）またはＮａＨ（１．０当量）で処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物を得る。
実施例１３Ｅ
４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法１
希硫酸中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理してジアゾニウム塩を形成させる。反応をＳ8（１０当量）で処理し、加熱する。混合物を酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記チオフェノールを精製する。チォフェノール（１．０当量）の溶液をＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（２．０当量）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）中の２−ブロモピリジン臭化水素酸塩（１．０当量）で処理する。溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を単離する。
実施例１３Ｆ
４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法２
実施例１２Ａからの得られたチォフェノール（１．０当量）の溶液を、ＤＭＦまたはピリジン中のＮａＨ（２．０当量）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下で、２−ブロモピリジン臭化水素酸塩（１．０当量）で処理する。生成物を溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離する。実施例６Ｃの手法に従って、得られたエステルを加水分解し、次いで、実施例１Ｃの手法に従ってメチオニンメチルエステルにカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例１３Ｇ
４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１３Ｄからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１４
４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１４Ａ
４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル
４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニル安息香酸メチルエステル（実施例１３Ｆ）の溶液を、低温にて、塩化メチレン中の２当量のメタ−クロロ過安息香酸で処理し、次いで、ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたらＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチする。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ3水溶液で抽出して、ｍ−クロロ安息香酸を除去する。溶媒の除去およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を単離する。
実施例１４Ｂ
４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニル安息香酸
実施例６Ｃの手法に従って、実施例１４Ａからの得られた化合物を加水分解させて標記酸を得る。
実施例１４Ｃ
４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１Ｃの手法に従い、実施例１４Ｂからの得られた生成物をメチオニンメチルエステルにカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例１４Ｄ
４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１４Ｃからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１５
４−（３−ピリジルチオメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１４の手法を用い、実施例１２Ｂの得られた生成物から標記化合物を調製する。
実施例１６
４−［（２−アミノピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１６Ａ
２−フェニルテレフタル酸モノメチルエステル
４−ブロモ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０５当量）およびＤＰＰＥ（１．０当量）の溶液を、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで、４気圧の一酸化炭素下で６５℃にてＤＭＦ中で加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製する。
実施例１６Ｂ
４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル
実施例１６Ａからの得られた酸（１．０当量）を、０℃のＴＨＦ中のわずかに過剰のＮ−メチルモルホリン（１．１当量）およびクロロギ酸イソブチル（１．
０当量）で処理する。次いで、混合物をＮａＢＨ4（１．０当量）およびＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、０℃で撹拌する。混合物を希薄な酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、それを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製する。
実施例１６Ｃ
４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル安息香酸
実施例６Ｃの手法に従い、実施例１６Ｂからの得られた化合物を加水分解させて標記酸を得る。
実施例１６Ｄ
４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１Ｃの手法に従い、実施例１６Ｃの得られた生成物をメチオニンメチルエステルにカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例１６Ｅ
４−ホルミル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１６Ｄからの得られたアルコール（１．０当量）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．５当量）、モレキュラーシーブおよび触媒量のＴＰＡＰの混合物を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトニトリル混合液中で撹拌する。混合物をエチルエーテルで希釈し、ＳｉＯ2を通して濾過する。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製する。
実施例１６Ｆ
４−（ホルミル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法
トルエン中の（２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）メチオニンメチルエステル（１００ミリモル）、４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリナン（１００ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ミリモル）および水（１００ｍＬ）中の２Ｍ炭酸ナトリウムの混合物を、出発メチルエステルが消失するまで８０℃で加熱する。得られた混合物をエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製する。ジオキサン／水（４／１）中の得られたビニル化合物の溶液に、四酸化オスミウム（０．０３当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３当量）を添加し、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで、反応を２５℃で撹拌する。反応混合物をエーテルで抽出し、これを水およびブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記生成物を得る。
実施例１６Ｇ
４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法
０℃のエタノール中の実施例１６Ｅからの得られた化合物の溶液にホウ水素化ナトリウム（０．５当量）を添加し、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで、反応を０℃で撹拌する。反応混合物をエーテルで抽出し、これを水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記生成物を得る。
実施例１６Ｈ
４−［（２−アミノピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
メタノール／酢酸中の実施例１６Ｅからの得られたアルデヒド（１．０当量）
、２−アミノピリジン（１．０当量）およびＮａＣＮＢＨ3（１．５当量）の混合物を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物を得る。
実施例１６Ｉ
４−［（２−アミノピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１６Ｈからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１７
４−［（３−アミノメチルピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１６Ｆ−Ｇの手法を用い、２−アミノピリジンを３−アミノメチルピリジンで置き換えて、標記生成物を得る。
実施例１８
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１８Ａ
４−（アジドメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
−７８℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のトリフェニルホスフィン（１．０当量）にＴＨＦ中のアジドカルボン酸ジエチル（１．０当量）を添加する。この混合物にベンゼン（２．０当量）中のヒドラゾン酸の溶液を添加し、次いで、実施例１６Ｄからの得られた化合物（１．０当量）を添加する。１時間後、混合物を室温まで加温し、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで撹拌し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記生成物を得る。
実施例１８Ｂ
４−（アミノメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
メタノール中の実施例１８Ａからの得られた化合物にトリエチルアミン（３．０当量）およびプロパン１，３−ジチオール（３．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断された後、混合物を濾過し、蒸発させる。シリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより標記生成物を得る。
実施例１８Ｃ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
塩化メチレン中の実施例１８Ｂからの得られた化合物の溶液にトリホスゲン（０．３３当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を添加する。この中間体をさらに精製することなく（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）と反応させる。ＴＬＣによって完了したと判断されると、反応を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１８Ｄ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１８Ｃからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１９
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルチオカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１８に記載されたように標記化合物を調製する。
実施例２０
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルフィニル）アミノメチル −２−フェニルベンゾイルメチオニン
トリホスゲン（０．３３当量）を塩化チオニル（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１８に記載されたように標記化合物を調製する。
実施例２１
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルホニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１８Ｂからの得られた化合物にて実施例４の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例２２
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）カルボニルオキシメチレン ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１６Ｄからの得られた化合物にて実施例８の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例２３
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）チオカルボニルオキシメチ レン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１６Ｄからの得られた化合物にて実施例８の手法を用い、トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）で置き換えて、標記生成物を得る。
実施例２４
４−（２−アミノピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例２４Ａ
４−（２−アミノピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ピリジン中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン（１．０当量）、メチルエステルおよび２−ブロモピリジン臭化水素酸塩（１．０当量）を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、これを水およびブラインで洗浄し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記生成物を得る。
実施例２４Ｂ
４−（２−アミノピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例２４Ａからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例２５
４−（３−アミノメチルピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例２５Ａ
４−（３−アミノメチルピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
メタノール／酢酸中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０当量）、４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）およびＮａＣＮＢＨ3（１．０当量）の混合物を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上の残基のクロマトグラフィーにより標記化合物を得る。
実施例２５Ｂ
４−（３−アミノメチルピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従って、実施例２５Ａからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例２６
４−［（４−アミノメチルピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１８Ｂからの得られたアミンおよび３−ピリジンカルボキシアルデヒドにて実施例２５の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例２７
４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例２７Ａ
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ピリジン中の実施例１６Ｄからの得られた化合物（１．０当量）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０当量）を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、これを水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記生成物を得る。
実施例２７Ｂ
４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
３−ヒドロキシピリジン（１．０当量）をＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム（１．０当量）で処理し、次いで、実施例２７Ａからの得られた化合物（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されると、反応を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製の標記化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例２７Ｃ
４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例２７Ｂからの得られた化合物を実施例１Ｂの手法に従って加水分解して標記生成物を得る。
実施例２８
４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例２８Ａ
４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
３−ヒドロキシピリジンを３−ヒドロキシメチルピリジンで置き換える以外は実施例２７Ｂの手法を用い、標記化合物を得る。
実施例２８Ｂ
４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル、別の手法
実施例１６Ｄからの得られた化合物（１．０当量）をＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム（２．０当量）で処理し、次いで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されると、反応を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製標記化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例２８Ｃ
４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
実施例１Ｂの手法に従い、実施例２８Ａからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例２９
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例２９Ａ
チアゾール−２−イルイソシアネート
トルエン（１０ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（１．０ミリモル）、トリホスゲン（０．３４ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０ミリモル）の溶液を、ＴＬＣが出発アミンを示さなくなるまで還流する。次いで、真空中で溶媒を除去し、得られた物質をさらに精製することなく使用する。
実施例２９Ｂ｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ中の実施例１２Ｅまたは１２Ｆからの２−フェニル−４−メルカプトベンゾイル−メチオニンメチルエステル（１．０ミリモル）および実施例２９Ａで調製したイソシアネート（１．０ミリモル）の溶液を、ＴＬＣがチオールを示さなくなるまで還流する。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得る。
実施例２９Ｃ｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノカルボニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル、別の手法
塩化メチレン中の実施例１２Ｅまたは１２Ｆからの２−フェニル−４−メルカプトベンゾイル−メチオニンメチルエステル（１当量）の溶液にトルエン（１．０当量）およびｐ−ジメチルアミノピリジン（２．０当量）中のホスゲンの溶液を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、溶媒をトルエンチェイサーにて蒸発させる。該チオクロロホルメートをさらに精製することなくジクロロメタン中の２−アミノチアゾール（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）と反応させる。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで抽出し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例２９Ｄ｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例２９Ｂからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例３０
［２−フェニル−４−［（チエン−２−イルメチルアミノ）カルボニルチオ］ベンゾイル］−メチオニン
２−アミノチアゾールをチエン−２−イルメチルアミンで置き換える以外は実施例２９の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例３１
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオニルチオ］ベンゾ イル｝−メチオニン
実施例３１Ａ
（Ｎ−チオニル）チアゾール−２−イルアミン
塩化チオニル中の２−アミノチアゾール（１．０ミリモル）の溶液を、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、加熱還流する。次いで、過剰の塩化チオニルを真空中で希釈する。得られた物質をさらに精製することなく使用する。
実施例３１Ｂ
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオニルチオ］ベンゾ イル｝−メチオニンメチルエステル
実施例２９Ａからの得られた生成物を実施例３１Ａからの得られた生成物で置き換える以外は実施例２９Ｂの手法を用い、標記化合物を得る。
実施例３１Ｃ｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオニルチオ］ベンゾ イル｝−メチオニンメチルエステル、別の手法
トルエン中のホスゲンを塩化チオニルで置き換える以外は実施例２９Ｃの手法を用い、標記化合物を得る。
実施例３１Ｄ｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例３１Ｂからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例３２
｛２−フェニル−４−［（チエン−２−イルアミノ）チオニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
２−アミノチアゾールをチエン−２−イルメチルアミンで置き換える以外は実施例３１の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例３３
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）スルホニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
塩化チオニルを塩化スルフリルで置き換える以外は実施例３１の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例３４
｛２−フェニル−４−［（チエン−２−イルメチルアミノ）スルホニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
２−アミノチアゾールをチエン−２−スルメチルアミンで置き換え、塩化チオニルを塩化スルフリルで置き換える以外は実施例３１の手法を用い、標記生成物を得る。
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオカルボニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
トリホスゲン（０．３４ミリモル）またはトルエン中のホスゲン（１．０当量）の溶液をチオホスゲン（１．０ミリモル）で置き換える以外は実施例２９の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例３６
｛２−フェニル−４−［（チエン−２−イルメチルアミノ）チオカルボニルチオ］ベンゾイル｝−メチオニン
トリホスゲン（０．３４ミリモル）またはトルエン中のホスゲン（１．０当量）の溶液をチオホスゲン（１．０ミリモル）で置き換え、２−アミノチアゾールをチエン−２−イルメチルアミンで置き換える以外は実施例２９の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例３７
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルメチル］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａ｛２−フェニル−４−［チオメチル］ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
実施例２７Ａからの得られた生成物をＤＭＦ／水（２／１）に溶解させ、ナトリウムヒドロスルフィド（５当量）を反応混合物に添加する。ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで反応を撹拌する。次いで、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、エーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。
実施例３７Ｂ
｛２−フェニル−４−［チオメチル］ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル 、別の手法
−７８℃のＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．２当量）にＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．２当量）を添加する。１０分後、ＴＨＦ中のチオール酢酸（１．３当量）を添加し、続いてＴＨＦ中の実施例１６Ｄからの得られた化合物（１当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで、反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温で撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をメタノール中に取り、Ｋ2ＣＯ3（２当量）で処理する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されると、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記生成物を得る。
実施例３７Ｃ
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イル）チオメチル］ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
ＤＭＦ中の実施例３７Ａからの得られたチオール（１ミリモル）、２−ブロモチアゾール（１．５ミリモル）および無水炭酸カリウム（５ミリモル）の混合物を、ＴＬＣ分析が出発チオールが消失したことを示すまで１００℃で撹拌する。次いで、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製する。
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イル）チオメチル］ベンゾイル｝− メチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例３７Ｃからの得られた化合物を加水分解する。
実施例３８
｛２−フェニル−４−［（チエン−２−イルメチル）チオメチル］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７の手法を用い、２−ブロモチアゾールを２−ブロモメチルチオフェンで置き換えて、標記生成物を得る。
実施例３９｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニルチオメチル］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例２９の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例４０
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニルチオメチル］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例２９の手法を用い、２−アミノチアゾールをチエン−２−イルメチルアミンで置き換え、標記生成物を得る。
実施例４１
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオカルボニルチオメチル］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例２９の手法を用い、トリホスゲン（０．３４ミリモル）またはトルエン中のホスゲン（１．０当量）の溶液をチオホスゲン（１．０ミリモル）で置き換え、標記生成物を得る。
実施例４２
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオカルボニルチオメチル］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例２９の手法を用い、トリホスゲン（０．３４ミリモル）またはトルエン中のホスゲン（１．０当量）の溶液をチオホスゲン（１．０ミリモル）で置き換え、かつ２−アミノチアゾールを２−イルメチルアミンで置き換え、標記生成物を得る。
実施例４３
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）チオニルチオメチル］ ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例３１の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例４４｛２−フェニル−４−［（チエン−２−イルメチルアミノ）チオニルチオメチル］ベンゾイル｝メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例３１の手法を用い、２−アミノチアゾールをチエン−２−イルメチルアミンで置き換え、標記生成物を得る。
実施例４５
｛２−フェニル−４−［（チアゾール−２−イルアミノ）スルホニルチオメチル ］ベンゾイル｝−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例３１の手法を用い、塩化チオニルを塩化スルフリルで置き換え、標記生成物を得る。
実施例４６｛２−フェニル−４−［（チエン−２−イルアミノ）スルホニルチオメチル］ベンゾイル」−メチオニン
実施例３７Ａからの得られた生成物にて実施例３１の手法を用い、塩化チオニルを塩化スルフリルで置き換え、２−アミノチアゾールをチエン−２−イルメチルアミンで置き換え、標記生成物を得る。
実施例４７｛４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニン
実施例４７Ａ
（４−エチニル−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル
トルエン中の（２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）−メチオニンメチルエステル（１００ミリモル）、ジエチルアミン（３００ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（１１０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテート（５ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（３ミリモル）の混合物を、ＴＬＣ分析が出発メチルエステルが消失したことを示すまで６０℃で加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、エーテルに再溶解させ、シリカゲルを通して濾過し、濃縮する。次いで、残渣をＴＨＦに溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２０ミリモル）で処理する。ＴＬＣ分析が出発物質が残っていないことを示した後、反応混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例４７Ｂ
｛４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
実施例４７Ａからの得られた生成物（５ミリモル）をトルエン中の４−ブロモイミダゾール（５ミリモル）、ジエチルアミン（１ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテート（０．１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１ミリモル）と混合する。混合物をＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで２５℃で撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例４７Ｃ｛４−［２−（イミダゾール−２−イル｝エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例１Ｂの手法に従って実施例４７Ｂからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例４８｛４−［２−イミダゾール−４−イル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例４７からの得られたアセチレン（３ミリモル）をリンドラー触媒（５０ｍｇ）、酢酸エチル中のキノリンの５滴と混合する。反応混合物を水素化装置に取り付け、次いで、理論水素の約９５％が吸収された後に該装置から脱着させる。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得る。
実施例４９｛４−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例４８からの得られたオレフィン（１ミリモル）を酢酸エチル中の炭素上の５％パラジウム（１００ｍｇ）と混合する。反応混合物を水素化装置に取り付け、理論水素の約９５％が吸収された後に該装置から脱着させる。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得る。
実施例５０｛４−［２−（イミダゾール４−イルカルボニル｝エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例５０Ａ｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
実施例４７Ａからの得られた生成物（５ミリモル）、４−ブロモイミダゾール（５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセンパラジウム二塩化物（０．１ミリモル）、およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含有するステンレス製オートクレーブに窒素をフラッシュし、一酸化炭素で２０気圧に加圧する。反応混合物を、ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで１２０℃で撹拌する。冷却後、トリエチルアミンを真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得る。
実施例５０Ｂ
｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例５０Ａからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例５１
｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例５０からの得られた化合物にて実施例４８の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例５２
｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例５１からの得られた化合物にて実施例４９の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例５３
｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチニル］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニン
実施例５３Ａ
｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル
０℃の塩化メチレン中の１−メチル−４−イダゾール酢酸（５ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（６ミリモル）およびＤＭＦ（０．０５ミリモル）を添加する。３０分後、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、続いて実施例４７Ａからの得られたアセチレン（５ミリモル）、トリエチルアミン（１０ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１ミリモル）を添加する。反応を、ＴＬＣ分析が出発物質が反応混合物中に残っていないことを示すまで２５℃で撹拌する。反応をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を得る。
実施例５３Ｂ
｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例５３Ａからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例５４
｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル｝−３−ケト−１−ブテニル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例５３からの得られた化合物にて実施例４８の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例５５｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチル］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン
実施例５３からの得られた化合物にて実施例４９の手法を用い、標記生成物を得る。
実施例５６
（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノ−２−フェニル）ベンゾイルメチオニン
実施例５６Ａ
（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノ−２−フェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いてピログルタミン酸（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノ−２−フェニル）ベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例５６Ａからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例５７
（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノ−２−フェニル）ベンゾイルメチオニン
実施例５６の手法を用い、ピログルタミンを３−ピリジル酢酸で置き換え、標記生成物を得る。
実施例５８
（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノメチル−２−フェニル）ベンゾイルメチオニン
実施例５８Ａ（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノメチル−２−フェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例１８Ｂからの得られたアミン（１．０当量）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いてピログルタミン酸（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例５８Ｂ
（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノメチル−２−フェニル）ベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例５８Ａからの得られた化合物を加水分解して標記生成物を得る。
実施例５９
命名の誤り（Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノメチル−２−フェニル）ベンゾ イルメチオニン
実施例５８の手法を用い、ピログルタミン酸を３−ピリジル酢酸で置き換え、標記生成物を得る。
実施例６０
４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例６０Ａ
４−カルボキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０５当量）およびＤＰＰＥ（１．０当量）の溶液を、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで、４気圧の一酸化炭素下、６５℃でＤＭＦ中にて加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例６０Ｂ
４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ＤＭＦ中の実施例６０Ａからの得られた酸（１．０当量）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いて２−アミノピリジン（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例６０Ｃ
４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例６０Ｂからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例６１
４−（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）カルボニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例６０の手法を用い、２−アミノピリジンを（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンで置き換え、標記生成物を得る。
実施例６２
４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニルメチル］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例６２Ａ
４−ジアゾカルボニル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジクロロメタン中の実施例６０Ａからの得られた酸（１当量）を塩化オキサリル（１当量）およびＤＭＦ（０．０５当量）で処理する。ガスの発生が止んだら、酸塩化物溶液をジアゾメタンのエーテル溶液に添加する。反応をＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで撹拌し、次いで、濃縮して標記生成物が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例６２Ｂ
４−カルボキメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジオキサン中の実施例６２Ａからの得られた化合物（１当量）を水中のチオ硫酸ナトリウム（１．１当量）および酸化銀（Ｉ）（０．５当量）のスラリーに添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで反応を撹拌し、濾過し、酸性化し、酢酸エチルに抽出し、これを乾燥し、蒸発させる。シリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより標記生成物を得る。
実施例６２Ｃ４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニルメチル］−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例６２Ｂからの得られた酸（１．０当量）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いて２−アミノピリジン（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例６２Ｄ
４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニルメチル］−２−フェニルベンゾ イルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例６２Ｃからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例６３
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）カルボニルメチル）−２− フェニルベンゾイルメチオニン
実施例６２の手法を用い、２−アミノピリジンを（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンで置き換え、標記生成物を得る。
実施例６４
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換える以外は実施例１に記載さたように標記化合物を調製する。
実施例６５
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシチオカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換え、トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１に記載されたように標記化合物を調製する。
実施例６６
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシスルフィニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）によって置き換える以外は実施例３に記載されたように標記化合物を調製する。
実施例６７
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシスルホニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）によって置き換える以外は実施例４に記載したように標記化合物を調製する。
実施例６８
４−（ピリジン−３−イルメルカプトカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換える以外は実施例１に記載したように標記化合物を調製する。
実施例６９
４−（ピリジン−３−イルメルカプトチオカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換え、およびトリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７０
４−（ピリジン−３−イルメルカプトスルフィニル）アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換える以外は実施例３に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７１
４−（ピリジン−３−イルメルカプトスルホニル）アミノ−２−フェニルベンゾ イルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換える以外は実施例４に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７２
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換える以外は実施例１８に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７３
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシチオカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換え、トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１８に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７４
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシスルフィニル）アミノメチル２ −フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）
で置き換える以外は、実施例１８Ｂからの得られたアミンを用い実施例３に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７５
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−メトキシスルホニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換える以外は、実施例１８Ｂからの得られたアミンを用い実施例４に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７６
４−（ピリジン−３−イルメルカプトカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１８に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７７
４−（ピリジン−３−イルメルカプトカルボニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換え、トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）によって置き換える以外は実施例１８に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７８
４−（ピリジン−３−イルメルカプトスルフィニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換える以外は実施例３に記載したように標記化合物を調製する。
実施例７９
４−（ピリジン−３−イルメルカプトスルホニル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（１．０当量）で置き換える以外は実施例１８Ｂからの得られたアミンを用い実施例４に記載したように標記化合物を調製する。
実施例８０
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルを表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）で置き換え、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンを表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）で置き換える以外は実施例１の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物では、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解する。本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物を含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１中のアニリンを調製するのに使用したアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８１
Ａ−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｂ
トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量）で置き換え、４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルを表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）で置き換え、かつ（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンを表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換える以外は実施例１の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８２
Ａ−ＮＨ−ＳＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例３の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８３
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例４の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８４
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例５の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８５
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｂ
表１からのアニリン(Ｂ−ＮＨ2)は実施例６Ｅの手法に従って反応させる。得られたフェノールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例８の手法にしたがって反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８６
Ａ−ＮＨ−ＣＳ−Ｏ−Ｂ
表１からのアニリン(Ｂ−ＮＨ2)は実施例６Ｅの手法に従って反応させる。得られたフェノールは、トルエン中のホスゲンがチオホスゲンによって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８７
Ａ−ＮＨ−ＳＯ−Ｏ−Ｂ
表１からのアニリン(Ｂ−ＮＨ2)は実施例６Ｅの手法に従って反応させる。得られたフェノールは、トルエン中のホスゲンが塩化チオニルによって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８８
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｏ−Ｂ
表１からのアニリン(Ｂ−ＮＨ2)は実施例６Ｅの手法に従って反応させる。得られたフェノールは、トルエン中のホスゲンが塩化スルフリルによって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例８９
Ａ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
（２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）メチオニンメチルエステルが表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）で置き換えられ、２−アミノピリジンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１６の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９０
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９１
Ａ−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、トリホスゲン（０．３３当量）がチオホスゲン（１．０当量）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９２
Ａ−ＮＨ−ＳＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、トリホスゲン（０．３３当量）が塩化チオニル（１．０当量）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９３
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、トリホスゲン（０．３３当量）が塩化スルフリル（１．０当量）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９４
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９５
Ａ−ＮＨ−ＣＳ−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、トルエン中のホスゲンがチオホスゲンによって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例８の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９６
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−Ｂ
表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）は実施例１２Ｅの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンは２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９７
Ａ−ＮＨ−ＣＳ−Ｓ−Ｂ
表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）は実施例１２Ｅの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンはトルエン中のホスゲンがチオホスゲンによって置き換えられ、２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９８
Ａ−ＮＨ−ＳＯ−Ｓ−Ｂ
表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）は実施例１２Ｅの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンはトルエン中のホスゲンが塩化チオニルによって置き換えられ、２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例９９
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｓ−Ｂ
表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）は実施例１２Ｅの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンはトルエン中のホスゲンが塩化スルフリルによって置き換えられ、２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１００
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、実施例２７Ａおよび３７Ａの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンは２−アミノチアゾールが表３からのアミン(Ａ−ＮＨ2)によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０１
Ａ−ＮＨ−ＣＳ−Ｓ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、実施例２７Ａおよび３７Ａの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンはトルエン中のホスゲンがチオホスゲンによって置き換えられ、２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０２
Ａ−ＮＨ−ＳＯ−Ｓ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、実施例２７Ａおよび３７Ａの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンはトルエン中のホスゲンが塩化チオニルによって置き換えられ、２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０３
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｓ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、実施例２７Ａおよび３７Ａの手法に従って対応するメルカプタンに変換される。これらのメルカプタンはトルエン中のホスゲンが塩化スルフリルによって置き換えられ、２−アミノチアゾールが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例２９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０４
Ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、ピログルタミン酸が表４からの酸（Ａ−ＣＯ２Ｈ）によって置き換えられる以外は実施例５６の手法が用いられる。表４からの酸１６４−２３８および２６２−２６９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中のＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基が除去される。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０５
Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、実施例１８Ａ−Ｂの手法に従って対応するアミンに変換する。これらのアミンはピログルタミン酸が表４からの酸（Ａ−ＣＯ２Ｈ）によって置き換えられる以外は実施例５８の手法に従って反応させる。表４からの酸１６４−２３８および２６２−２６９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中のＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基が除去される。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０６
Ａ−ＣＯ−Ｃ ≡ Ｃ−Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例４７Ａの手法に従って反応させる。得られたアセチレンは、１−メチル−４−イミダゾール酢酸が表４からの酸(Ａ−ＣＯ２Ｈ)によって置き換えられる以外は実施例５３の手法に従って反応させる。表４からの酸１６４−２３８および２６２−２６９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中のＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基が除去される。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０７
Ａ−ＣＯ−Ｃ＝ＣＨ−Ｂ
実施例５４の手法に従って実施例１０６からの生成物を反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０８
Ａ−ＣＯ−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
実施例５５の手法に従って実施例１０７からの生成物を反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１０９
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ
４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）によって置き換えられ、２−アミノピリジンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例６０の手法が用いられる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終はＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルの断片も加水分解する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１１０
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例６０Ａの手法に従って反応させる。得られた炭素環酸は、２−アミノピリジンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例６２の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終はＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルの断片も加水分解する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１１１
Ａ−ＣＨ 2 −ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアミン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、３−ピリジンカルボキシアルデヒドが表５からのアルデヒド（Ａ−ＣＨＯ）によって置き換えられる以外は実施例２５の手法が用いられる。表５からのアルデヒド３６０−４３２および４３３−４４０に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中のＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基が除去される。
溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１１２
Ａ−ＣＨ 2 −ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、実施例１８Ａ−Ｂの手法に従って対応するアミンに変換される。これらのアミンは、３−ピリジンカルボキシアルデヒドが表５からのアルデヒド（Ａ−ＣＨＯ）によって置き換えられる以外は実施例２５の手法に従って反応させる。表５からのアルデヒド３６０−４３２および４３３−４４０に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中のＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基が除去される。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１１３
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１１３Ａ
４−チオアセトキシメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル
−７８℃のＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．２当量）にＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．２当量）を添加する。１０分後、ＴＨＦ中のチオール酢酸（１．３当量）、続いてＴＨＦ中の実施例１６Ｂからの得られた化合物（１当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで、反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温で撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をメタノール中に取り、Ｋ2ＣＯ3（２当量）で処理する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記生成物を得る。
実施例１１３Ｂ
４−クロロスルホニルメチレン−２−フェニル安息香酸メチルエステル
水中の実施例１１３Ａからの得られた化合物を、ガス状塩素を混合物に通気しつつ激しく撹拌する。反応がＴＬＣ分析によって行われたと判断されたら、反応をジクロロメタンで抽出し、これを乾燥し、蒸発させて標記生成物を得る。
実施例１１３Ｃ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチレン−２−フェニル安息香酸メチルエステル
塩化メチレン中の実施例１１３Ｂからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了として判断されたら、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１１３Ｄ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチレン−２−フェニル安息香酸
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１１３Ｃからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１１３Ｅ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルロメチレン−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例１１３Ｄからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）、続いてメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルに取り、これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させる。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例１１３Ｆ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチレン−２− フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１１３Ｅからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１１４
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンを表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）で置き換える以外は実施例１１３の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
実施例１１５
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチル）−２−フェニルベンゾイルロイシン
実施例１１５Ａ
４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾイルロイシンメチルエステル
（２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）−ロイシンメチルエステルを実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。
実施例１１５Ｂ
４−チオアセトキシメチル−２−フェニルベンゾイルメシンメチルエステル
−７８℃のＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．２当量）にＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．２当量）を添加する。１０分後、ＴＨＦ中のチオール酢酸（１．３当量）、続いてＴＨＦ中の実施例１１５Ａからの得られた化合物（１当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで、反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、雰囲気温度で撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をメタノールに取り、Ｋ2ＣＯ3（２当量）で処理する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されると、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得る。
実施例１１５Ｃ
４−クロロスルホニルメチレン−２−フェニルベンゾイルロイシンメチルエステル
ガス状塩素を混合物に通気しつつ、水中の実施例１１５Ｂからの得られた化合物を激しく撹拌する。ＴＬＣ分析によって反応が行われたと判断されたら、反応をジクロロメタンで抽出し、これを乾燥し、蒸発させて標記生成物を得る。
実施例１１５Ｄ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチレン−２− フェニルベンゾイルロイシンメチルエステル
塩化メチレン中の実施例１１５Ｃからの得られた化合物（１．０当量）の溶液に（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．０当量）を添加する。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１１５Ｅ
４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチル）スルホニルメチレン−２− フェニルベンゾイルロイシン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１１５Ｄからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１１６
Ａ−ＮＨ−ＳＯ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
（２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）−ロイシンメチルエステルが表２からのブロミド、エントリ−２８−１３２(Ｂ−Ｂｒ)によって置き換えられ、(Ｓ)−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１１５の手法を用いる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終ＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
実施例１１７
４−（２−チアゾリル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１１７Ａ
２−チアゾールボロニック酸
チアゾール（１．０当量）の溶液をＴＨＦ中の過剰のｎ−ブチルリチウム（１．０５当量）でリチウム化し、次いで、ホウ酸トリメチル（１．０５当量）で処理する。反応混合物を塩酸の添加によってクエンチし、得られたボロネートエステルを過剰のＮａＯＨ水溶液の添加によって切断する。酸性化および酢酸エチルへの抽出の後、粗製ボロニック酸をさらに精製することなく使用する。
実施例１１７Ｂ
４−（２−チアゾリル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
４−ブロモ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）、２−チアゾールボロニック酸（１．０当量）および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の混合物をトルエンおよびＮａ２ＣＯ３水溶液の２相系中で加熱する。冷却後、得られたビアリール化合物を有機相の蒸発によって単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１１７Ｃ
４−（２−チアゾリル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１１７Ｃからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１１８
４−（２−チアゾリルカルボニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１１８Ａ
４−（２−チアゾリルカルボニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
４−ブロモ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）、実施例１１７Ａからの２−チアゾールボロニック酸（１．０当量）および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を、大過剰の一酸化炭素を予めパージしたトルエンおよびＮａ２ＣＯ３水溶液の２相系中で加熱する。得られたジアリールケトンを有機相の蒸発によって単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１１８Ｂ
４−（２−チアゾリルカルボニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１１８Ａからの得られた化合物を加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１１９
４−［（３−アミノピリジル）カルボニルアミノスルホニル］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１１９Ａ
４−アミノスルホニル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル

ジクロロメタン中の実施例５Ｅからの４−クロロスルホニル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルの溶液にアンモニア水溶液を添加し、ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで混合物を撹拌する。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１１９Ｂ
４−イソシアナトスルホニル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル
Ｆｒａｎｚら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，２９，２５９２）の手法に従い、クロロベンゼン中の実施例１１９Ａからの得られたスルホンアミドの混合物を塩化オキサリルで処理して標記化合物を得る。
実施例１１９Ｃ
４−［（Ａ−アミノピリジル）カルボニルアミノスルホニル］−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル ジクロロメタン中の実施例１１９Ｂからの得られたイソシアネート（１当量）の混合物を、ＴＬＣ分析によって反応が完了してと判断されるまで撹拌する。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
実施例１１９Ｄ
４−［（Ａ−アミノピリジル）カルボニルアミノスルホニル］−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１Ｂの手法に従い、実施例１１９Ｃからの得られた化合物を加水分解させて標記化合物を得る。
実施例１２０
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｂ
実施例５Ｅの手法に従い、表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）を反応させて、対応する塩化スルホニルを得る。これらを、３−アミノピリジンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１１９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２１
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド、エントリー２８−１３２（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１１５Ａ−Ｃの手法に従って反応させて対応する塩化スルホニルを得る。これらは、３−アミノピリジンが表３からのアミン（Ａ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例１１９の手法に従って反応させる。表３からのアミン１４６−２０６に由来する生成物については、最終のＬｉＯＨ加水分解工程はアミン１４６−２０６に由来する最終化合物の断片上のエステルも加水分解させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２２
Ａ−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、３−ヒドロキシピリジンが表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ）によって置き換えられる以外は実施例２７の手法に従って反応させる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２３
Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）
およびＣｕＣｌ（０．１当量）によって置き換えられる以外は実施例１の手法が用いられる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２４
Ａ−Ｏ−ＣＳ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）によって置き換えられ、トリホスゲン（０．３３当量）がチオホスゲン（１．０当量）によって置き換えられる以外は実施例１の手法を用いる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２５
Ａ−Ｏ−ＳＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換えられる以外は実施例３の手法が用いられる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２６
Ａ−Ｏ−ＳＯ 2 −ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣｌ（０．１当量）で置き換えられる以外は実施例４の手法が用いられる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２７
Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．
０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣＩ（０．１当量）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２８
Ａ−Ｏ−ＣＳ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣＩ（０．１当量）によって置き換えられ、トリホスゲン（０．３３当量）がチオホスゲン（１．０当量）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１２９
Ａ−Ｏ−ＳＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇおよび１８Ａ−Ｂの手法に従って反応させる。得られたアミンは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣＩ（０．１当量）によって置き換えられる以外は実施例３の手法に従って反応させる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３０
Ａ−Ｏ−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇおよび１８Ａ−Ｂの手法に従って反応させる。得られたアミンは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表６からのアルコール（Ａ−ＯＨ、１．０当量）およびＣｕＣＩ（０．１当量）によって置き換えられる以外は実施例４の手法に従って反応させる。表６からのアルコール２８０−３５９および４０８−４３１に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３１
Ａ−Ｓ−Ｂ
表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）は実施例１３Ａの手法に従って反応させる。得られたフロリドは、２−メルカプトピリジンが表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例１３の手法に従って反応させる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３２
Ａ−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例１の手法が用いられる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３３
Ａ−Ｓ−ＣＳ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられ、トリホスゲン（０．３３当量）がチオホスゲン（１．０当量）によって置き換えられる以外は実施例１の手法が用いられる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３４
Ａ−Ｓ−ＳＯ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例３の手法が用いられる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３５
Ａ−Ｓ−ＳＯ 2 −ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）が表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられる以外は実施例４の手法が用いられる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３６
Ａ−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３７
Ａ−Ｓ−ＣＳ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられ、かつトリホスゲン（０．３３当量）がチオホスゲン（１．０当量）によって置き換えられる以外は実施例１８の手法に従って反応させる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３８
Ａ−Ｓ−ＳＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇおよび１８Ａ−Ｂの手法に従って反応させる。得られたアミンは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例３の手法に従って反応させる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１３９
Ａ−Ｓ−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇおよび１８Ａ−Ｂの手法に従って反応させる。得られたアミンは、（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドンが表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例４の手法に従って反応させる。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４０
Ａ−Ｏ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、３−ブロモピリジンが表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例６の手法が用いられる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４１
Ａ−Ｓ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、２−クロロメチルピリジン塩酸塩が表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例１２の手法が用いられる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４２
Ａ−ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、２−ブロモピリジン臭化水素酸塩が表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例２４の手法が用いられる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４３
Ａ−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、３−クロロメチルピリジン塩酸塩が表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例２８の手法が用いられる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４４
Ａ−Ｓ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、２−ブロモチアゾールが表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例３７の手法が用いられる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４５
Ａ−Ｃ≡Ｃ−Ｂ
（２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）−メチオニンメチルエステルが表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）によって置き換えられ、４−ブロモイミダゾールが表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例４７の手法が用いられる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したことを示すまでジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液中でのＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４６
Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ
実施例１４５からの生成物は実施例４８の手法に従って反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４７
Ａ−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
実施例１４５からの生成物は実施例４９の手法に従って反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は徘除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４８
Ａ−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は、実施例４７Ａの手法に従って反応させる。得られたアセチレンは、４−ブロモイミダゾールが表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例５０の手法に従って反応させる。表８からのハライド２０２−２３０に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したと判断するまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液におけるＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１４９
Ａ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ
実施例１４８からの生成物は実施例４８の手法に従って反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１５０
Ａ−ＣＯ−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
実施例１４９からの生成物は実施例４９の手法に従って反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１５１
Ａ−ＳＯ 2 −Ｂ
表１からのアニリン、エントリ−２８−１３２（Ｂ−ＮＨ2）は実施例１３Ａの手法に従って反応させる。得られたフルオリドは、２−メルカプトピリジンが表７からのメルカプタン（Ａ−ＳＨ）によって置き換えられる以外は実施例１３の手法に従って反応させる。得られたスルフィドは実施例１４Ａの手法に従って酸化される。表７からのメルカプタン３０１−３９４に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したと判断するまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液におけるＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１５２
Ａ−ＣＨ 2 −ＳＯ 2 −Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン、エントリー２８−１３２（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、２−クロロメチルピリジン塩酸塩が表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例１２の手法が用いられる。得られたスルフィドは、実施例１４Ａの手法に従って酸化される。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したと判断するまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液におけるＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１５３
Ａ−ＳＯ 2 −ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド、エントリー２８−１３２（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは、２−ブロモチアゾールが表８からのハライド（Ａ−Ｃｌ、Ａ−Ｂｒ、またはＡ−Ｉ）によって置き換えられる以外は実施例３７の手法に従って反応させる。得られたスルフィドは実施例１４Ａの手法に従って酸化させる。表８からのハライド２０２−２３９に由来する生成物については、ＬｉＯＨ加水分解工程に続いて、ＴＬＣ分析が反応が完了したと判断するまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合液におけるＬｉＯＨ加水分解工程からの得られた化合物を撹拌することによってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミン保護基を除去する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１５４
｛４−［(３−スルホニルメチルピリジル)アミノ］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニン
実施例１５４Ａ
｛４−［(３−スルホニルメチルピリジル)アミノ］−２−フェニルベンゾイル｝ メチオニンメチルエステル
ジクロロメタン中の３−クロロスルホニルメチルピリジン塩酸塩（１．０当量）および（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（１．０当量）をトリエチルアミン（２．２当量）で処理する。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、反応を酢酸エチルで希釈し、次いで、ｐＨ４の水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。混合物を乾燥し、濃縮して粗製標記化合物が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成する。
実施例１５４Ｂ
｛４−［（３−スルホニルメチルピリジル）アミノ−２−フェニルベンゾイル｝ メチオニン
実施例１５４Ａからの得られた化合物を実施例１Ｂの手法に従って加水分解させて標記生成物を得る。
実施例１５５
Ａ−ＣＨ 2 ＳＯ 2 −ＮＨ−Ｂ
４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルが表１からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）によって置き換えられ、かつ３−クロロスルホニルメチルピリジン塩酸塩が表９からの塩化スルホニル（Ａ−ＳＯ2Ｃｌ）によって置き換えられる以外は実施例１５４の手法を用いる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表１におけるアニリンを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１５６
Ａ−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｂ
表２からのブロミド（Ｂ−Ｂｒ）は実施例１６Ｆ−Ｇの手法に従って反応させる。得られたアルコールは実施例１８Ａ−Ｂの手法に従って対応するアミンに変換される。これらのアミンは、−クロロスルホニルメチルピリジン塩酸塩が表９からの塩化スルホニル（Ａ−ＳＯ2Ｃｌ）によって置き換えられる以外は実施例１５４の手法に従って反応させる。
本実施例はＣ−末端エステル部位を含む化合物も含み、この場合、最終ＬｉＯＨ工程は排除され、表２におけるブロミドを調製するのに使用されるアミノ酸メチルエステルは対応するエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、シクロヘキシルまたはフェネチルエステルによって置き換えられる。
実施例１６２
［４−(チアゾ−４−イルメチルカルボニル)アミノ−２−フェニルベンゾイル］ メチオニン
実施例１６２Ａ
チオホルムアミド
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のホルムアミド（４．０ｍＬ、１００ミリモル）の機械的撹拌溶液に、反応混合物を氷水浴を用いて＜３７℃に維持しつつ、Ｐ4Ｓ10（４．５ｇ、１０．１ミリモル）を添加した。次いで、反応混合物を雰囲気温度で５．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、高真空下で４時間濃縮してチオホルムアミドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１６２Ｂ
４−ブロモアセト酢酸エチル
エーテル（７５ｍＬ）中のアセト酢酸エチル（５９ｍＬ、４６３ミリモル）の機械的撹拌溶液に、反応温度を氷−水浴を用いて２３℃未満に維持しつつ臭素(２３．５ｍＬ、９１２ミリモル)を添加した。黄色−オレンジ色溶液を冷却しつつ５時間撹拌し、次いで、雰囲気温度で一晩撹拌した。氷（６０ｇ）を添加し、反応混合物をエーテルで抽出した。有機相をＮａＣｌで飽和されたＮａＨＣＯ3水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。エーテル溶液をＣａＣｌ2上で１日間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して４−ブロモアセト酢酸エチル（７１．５ｇ）が得られ、これを暗所で貯蔵し、ＢａＣＯ3（３００ｍｇ）で安定化させた。
実施例１６２Ｃ
４−チアゾリル酢酸エチル
氷−水浴を用いて３５℃未満に反応温度を維持しつつ、実施例１６２Ｂで調製した４−ブロモアセト酢酸エチル（７．０ｍＬ、１０．４ｇ、４９．７ミリモル）の無水エタノール（１８ｍＬ）の溶液に実施例１６２Ａで調製したチオホルムアミド（４ｇ、６５ミリモル）の無水エタノール／ジオキサン／トルエンの溶液を添加した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２１０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機抽出物を捨て、水性相を取ってＮａＨＣＯ3でｐＨ７−８とした。水性相をエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濾過し、真空中で濃縮して暗色油４．７ｇを得た。該油を２０ｍｍＨｇで蒸留して４−チアゾリル酢酸エチル（２．５ｇ、沸点１１１−１２２℃）を淡黄色油として得た。
実施例１６２Ｄ
４−チアゾリル酢酸
実施例１６２Ｃで調製した４−チアゾリル酢酸（２．４ｇ、１４ミリモル）、および１０％ＮａＯＨ水溶液の混合物を雰囲気温度で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、取って、濃塩酸でｐＨ２−３とした。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5の存在下、高真空下で乾燥して４−チアゾリル酢酸（９０５ｍｇ）を得た。
実施例１６２Ｅ
［４−（チアゾ−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１６２Ｄにおけるように調製した４−チアゾリル酢酸（４６０ｍｇ、３．２２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に塩化オキサリル（３００μＬ、３．４４ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を通気を止めてから１．５時間撹拌し、次いで、５分間にわって、ジクロロメタン（１２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（化合物８、１．２ｇ、３．２ミリモル）の５℃の２−相混合物に添加した。冷浴を取り除き、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して暗茶色残渣（１．０ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルヘキサン）により、［４−（チアゾ−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（５８１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
実施例１６２Ｆ
［４−(チアゾ−４−イルメチルカルボニル)アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例１５９の方法に従って水酸化リチウム水和物を用い、実施例１６２Ｅにおけるように調製した、［４−（チアゾ−４−イルメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルのケン化によって所望の化合物を調製した。
実施例１６３
［４−（チアゾル−２−イルメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例１６３Ａ
３−ブロモスクシンアルデヒド酸エチルエステル
スクシンアルデヒド酸エチルエステル（１０．０ｇ、７７ミリモル）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の０−５℃機械的撹拌溶液に臭素（３．９ｇ、１５１ミリモル）を２．５時間にわたって添加した。反応混合物をさらに１．２５時間撹拌し、エーテルを大気圧で蒸留した。残存する黄色油を希釈し（６．０−６．５ｍｍＨｇ、沸点９５−１０１℃）て、３−ブロモスクシンアルデヒド酸エトルエステル（１０．７ｇ、６６％）を得た。
実施例１６３Ｂ
２−チアゾリル酢酸エチル
ジエチルエーテル（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のチオホルムアミド（３．９ｇ、６４ミリモル）のスラリーに、実施例１６３Ａにおけるように調製した３−ブロモ−スクシンアルデヒド酸エチルエステル（１０．６ｇ、５１ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間加熱還流し、次いで、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、エーテル３０−４０ｍＬを留去し、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物をエーテルで２回抽出した。水性相を取ってＮａＨＣＯ3（４０ｇ）でｐＨ７−８とし、エーテルで抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してオレンジ色の油が得られ、これを蒸留（３ｍｍＨｇ、沸点１０９−１１１℃）によって精製して２−チアゾリル酢酸エチル（２．１５ｇ）を得た。
実施例１６３Ｃ
２−チアゾリル酢酸
実施例１６３Ｂにおけるように調製した２−チアゾリル酢酸エチル（２．３５ｇ、１３．７ミリモル）を１０％ＫＯＨ水溶液に添加した。約１０分後、油の全ては溶解して清澄で鮮やかな黄色溶液が得られた。反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨを濃塩酸を用いて２−３に調整した。得られた固体を濾過し、水でそそぎ、高真空下でＰ2Ｏ5上で乾燥して２−チアゾリル酢酸（１．４４ｇ）を得た。
実施例１６３Ｄ
［４−(チアゾ−２−イルメチルカルボニル)アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１６３Ｃにおけるように調製した２−チアゾリル酢酸（３００ｍｇ、２．１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（３７３ｍｇ、２．３ミリモル）、続いてエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（４４２ｍｇ、２．３ミリモル）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（化合物８、７６０ｍｇ、２．０ミリモル）を添加し、反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して茶色固体（１．１２ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、［４−（チアゾ−２−イルメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（６００ｍｇ）を得た。
実施例１６３Ｅ
［４−（チアゾル−２−イルメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例１５９の手法を用い、実施例１６３Ｄにおけるように調製した［４−（チアゾ−２−イルメチルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルのケン化によって所望の化合物を調製した。
実施例１６４
｛４−（Ｒ）−チアゾリン−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩
実施例１６４Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボン酸
１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）
−チアゾリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．５ミリモル）の溶液にＴＨＦ（９ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ、７．４ミリモル）の溶液を添加した。さらに２ｍＬのＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。さらにＮａＯＨ水溶液を添加して、清澄に溶液が得られ、反応混合物をヘキサンで洗浄した（３×）。ヘキサン抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。合わせた水性層を１．１Ｍ ＮａＨＳＯ４でｐＨ２まで酸性化し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリン−４−カルボン酸（１．３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１６４Ｂ
［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−イル カルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１６３Ｄの方法に従い、実施例１６４Ａにおけるように調製したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボン酸を［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル(化合物８)とカップリングさせることによって所望の化合物を調製した。
実施例１６４Ｃ
［４−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩
［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル(２７０ｍｇ、０．４７ミリモル)およびチオフェノール（０．１ｍＬ、０．９７ミリモル）の混合物に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を雰囲気温度で４５分間撹拌した。反応混合物を水およびエーテルの間に分配した。水性相をエーテルで抽出した。有機抽出物を捨て、水性相を凍結乾燥して［４−（（Ｒ９）−チアゾリジン−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ）を得た。
実施例１６５
［４−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
［４−（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩（７５ｍｇ、０．１５ミリモル）のメタノール（４．３ｍＬ）中０℃溶液に水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１８ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除き、雰囲気温度で撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ塩酸を残渣に添加した。曇った溶液を酢酸エチルおよびクロロホルム−イソプロパノールで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して４［−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン（６７ｍｇ）を得た。
実施例１６６
［４−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１６６Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
実施例１６４Ａにおけるように調製したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボン酸（７７７ｍｇ、３．３３ミリモル）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０２ｍｇ、３．６９ミリモル）、およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（７０９ｍｇ、３．７０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５７ｍｇ、３．６６ミリモル）
および４−メチルモルホリン（０．４４ｍＬ、４．０１ミリモル）を添加し、反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ Ｈ3ＰＯ4（２×）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（６０５ｍｇ）を濃厚な黄色油として得た。
実施例１６６Ｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボキシアルデヒド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボン酸およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（５５０ｍｇ、２．０ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中−７８℃溶液に水素化アルミニウムレチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ミリモル）を添加し、反応混合物を２．５時間撹拌した。反応を１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、雰囲気温度まで加温した。混合物を雰囲気温度まで加温し、エーテルで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラスンで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃厚してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボキシアルデヒド（４４０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
実施例１６６Ｃ
［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１５８Ｂの手法に従い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボキシアルデヒドを４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（化合物８）で還元的なアミン化した。
実施例１６６Ｃ
［４−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１６６Ｂにおけるように調製した［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルで［４−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルカルボニル)アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルを置き換える以外は実施例１６４Ｃの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１６６Ｄ
［４−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１６５の手法に従い、実施例１６６Ｃにおけるように調製した［４−（（Ｒ）−チアゾリジン−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルのケン化によって所望の化合物を調製した。
実施例１６９
［４−（４−ヒドロキシ−プロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
実施例１６９Ａ
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシプロリン
１０ｍｌのメタノール中の、Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１５９８によって記載されたように調製した１．３ｇ（３．６ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリンメチルエステルの溶液に、氷浴中の５ｍｌ（５ミリモル）の１Ｎ ＬｉＯＨを添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をグロロメタンおよび水の間に分配し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して１．０５ｇ（９６％）のＮ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシプロリンをフォーム状固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１６９Ｂ
｛４−［Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリニル］アミノ−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル
実施例１６９Ａにおけるように調製したＮ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリン（１．０ｇ、３．２９ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下、氷浴中の５５０μｌ（３．９ミリモル）のトリエチルアミン、続いて４７０μｌ（３．６ミリモル）のクロロギ酸イソブチルを添加した。反応混合物を４０分間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは出発物質の不存在を示した。この溶液に、１０ｍｌのジクロロメタン中の１．０７ｇ（２．９７ミリモル）の［２−フェニル−４−アミノベンゾイル］メチオニンメチルエステル（化合物８）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に、氷浴を消費した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、５％炭酸水素ナトリウム、および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(７：３ヘキサン−酢酸エチル)に付して１．９２ｇ（９４％）の｛４−［Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリニル］アミノ−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステルをフォーム状固体として得た。
実施例１６９Ｃ
［４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
２０ｍｌのＴＨＦ中の実施例１６９Ｂのように調製した１．８２ｇ（２．６５ミリモル）の｛４−［Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロリニル］アミノ−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステルの溶液にＴＨＦ中の３ｍｌ（３ミリモル）の１Ｍ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して８６４ｍｇ（５７％）の［４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルを白色固体として得た。mp121-123℃;[α]25 D-53.3(c=0.43,CHCl3);
実施例１６９Ｄ
［４−（４−ヒドロキシプロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
６ｍｌのメタノール中の３５８ｍｇ（０．６２ミリモル）の実施例１６９Ｃにおけるように調製した[４−(Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリニル)アミノ−２−フェニルベンゾイル]メチオニンメチルエステルの溶液に氷浴中の１ｍｌ(１ミリモル)の１Ｎ ＬｉＯＨを添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムおよび水の間に分配し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して３１７ｍｇ（９２％）の［４−（４−ヒドロキシプロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンを白色固体として得た。ＴＦＡおよびクロロホルムの１：１溶液５ｍｌに３０６ｍｇ（０．５４ミリモル）の酸を添加した。３時間後、反応混合物を高真空下で徹底的に蒸発させて油状残渣を得た。該残渣を無水エーテルでトリチュレートし、白色固体を濾過によって収集して、２５４ｍｇ（７２％）の［４−（４−ヒドロキシプロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩を得た：HPLC90%(purity);mp127(sub.),154-157℃(dec.);
実施例１７０
［４−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
実施例１７０Ａ［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
１０ｍｌのＴＨＦ中の１４０ｍｇ（０．２２ミリモル）の実施例１６９Ｃにおけるように調製した｛４−[Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロニリル]アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルの溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃にて、１２８ｍｇ（０．４８ミリモル）のトリフェニルホスフィン、続いて９６μｌ（０．４９ミリモル）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加した。反応混合物を４０分間撹拌し、３５μｌ（０．４９ミリモル）のチオール酢酸を同温度でこの混合物に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に氷浴を消費した。溶媒を除去し、ヘキサンおよび酢酸エチルの３：１溶液を得られた残渣に導入して不溶性副生成物を沈殿させた。副生成物の除去の後、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して１２３ｍｇ（８９％）の［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンをフェーム状固体として得た：mp97℃;[α]25 D-105.2 (c=0.27,CHCl3);
実施例１７０Ｂ
［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
５ｍｌのＴＨＦ中の１２０ｍｇ（０．１９ミリモル）の実施例１７０Ａのように調製した［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルの溶液に氷浴中の１ｍｌ（１ミリモル）の１Ｎ ＬｉＯＨを添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を同温度にて１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して１０５ｍｇ（９４％）の［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオヒロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンを白色固体として得た。５ｍ１のＴＦＡおよびジクロロメタンの１：１溶液に１０５ｍｇ（０．１７ミリモル）の酸、続いて数滴のトリエチルシランを添加した。３０分後、反応混合物を高真空下で徹底的に蒸発させて油状残渣を得た。残渣を無水エーテルでトリチュレートし、白色固体を濾過によって収集して９０ｍｇ（８０％）の［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−カルボキシ）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩を得た：HPLC86%(purity);mp169℃(dec.);
実施例１７１
［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１７１Ａ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
２５ｍｌのＴＨＦ中の塩化カルシウム（７８０ｍｇ、７ミリモル）および５３０ｍｇ（１４ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの懸濁液を雰囲気温度で５時間撹拌した。この懸濁液に５ｍｌのＴＨＦ中の２．５ｇ（７ミリモル）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−２−（カルボメトキシ）ピロリドンメチルエステルを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水和硫酸ナトリウムを添加することによって過剰の水素化物を破壊した。白色沈殿をセライトパッドを通す濾過によって除去し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２．２５ｇ（９７％）の(２Ｓ，４Ｒ)−１−Ｂｏｃ−４−［（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを無色油として得た：
実施例１７１Ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］ピロリジン−２−アルデヒド
７ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌ（１４．１ミリモル）のＤＭＳＯの溶液に、アルゴンのわずかな流れ下で、−７８℃の３．５ｍｌのジクロロメタン中の１．４８ｍｌ（１９．４ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸を添加した。１０分後、７ｍｌのジクロロメタン中の２．３５ｇ（７ミリモル）の実施例１７１Ａにおけるように調製した（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを同温度でこの混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。この溶液に３ｍｌ（２１．５ミリモル）
のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ゆっくりと室温まで加温し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して１．０８ｇ（４７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］ピロリジン−２−アルデヒドを油として得た：
実施例１７１Ｃ
｛４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］ピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル
１０ｍｌのメタノール中の０．７５ｇ（２．０９ミリモル）の［２−フェニル−４−アミノベンゾイル］メチオニンメチルエステル（化合物８）および０．７ｇ（２．１ミリモル）の実施例１７１Ｂにおけるように調製した（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−ピロリジン−２−アルデヒドの溶液に１ｍｌの酢酸、続いて０．２ｇ（３．１ミリモル）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウム間に分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して２６１ｍｇ（７４％）の{４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］ピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル}メチオニンメチルエステルを白色固体として得た：mp48℃;[α]25 D-15.6(c=1.03,CHCl3);
実施例１７１Ｄ
［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ］ピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
１０ｍｌのＴＨＦ中の７７０ｍｇ（１．１４ミリモル）の実施例１７１Ｃにおけるように調製した｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステルの溶液にＴＨＦ中の２ｍｌ（２ミリモル）の１Ｍ フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を雰囲気温度で１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して４６７ｍｇ（７３％）の２−［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチル］アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルをフォーム状固体として得た：mp81℃;[α]24 D-15.9(c=0.74,CHCl3);
実施例１７１Ｅ
［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
５ｍｌのＴＨＦ中の１２５ｍｇ（０．２２ミリモル）の実施例１７１Ｄにおけるように調製した［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルの溶液に氷浴中の０．５ｍｌ（０．５ミリモル）の１Ｎ ＬｉＯＨを添加した。反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で分配し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して５０ｍｇ（４２％）の得られた遊離酸を固体として得た。ＴＦＡおよびジクロロメタンの１：１溶液２ｍｌに該酸５０ｍｇ（０．０９ミリモル）を添加した。３０分後、反応混合物を高真空中で徹底的に蒸発させて油状残渣を得た。残渣を５ｍｌのエーテル中の３Ｍ無水ＨＣｌ−エーテルの０．３ｍｌでトリチュレートし、白色固体を濾過によって収集して３５ｍｇ（７４％）の［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩を得た：ＨＰＬＣ７２％（純度）。
実施例１７２
［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオピロリジン−２−イル−メチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１７２Ａ
［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリジン−２−イル−メチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルおよび［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−Ｂｏｃ−１，４−ジアザビシクロ（２．２．１）オクタン−１−イル）−２−フェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
アルゴン雰囲気下、０℃にて、１０ｍｌのＴＨＦ中の１５３ｍｇ（０．２７ミリモル）の実施例１７１Ｄにおけるように調製した２−フェニル−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ］ピロリジン−２−メチル］アミノベンゾイルメチオニンメチルエステルの溶液に１４２ｍｇ（０．５４ミリモル）のトリフェニルホスフィン、続いて１０７μｌ（０．５４ミリモル）のジイソプロピルアゾドカルボキシレートを添加した。混合物を３０分間撹拌し、４０μｌ（０．５６ミリモル）のチオール酢酸を同温度で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に氷浴を消費した。溶媒を除去し、ヘキサンおよび酢酸エチルの３：１溶液を残渣に導入して不溶性副生成物を沈殿させた。副生成物の除去の後、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して１０６ｍｇ（６３％）の［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリドン−２−イル−メチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルおよび３５ｍｇ(２４％)の二環[４−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−Ｂｏｃ−１，４−ジアザビシクロ（２．２．１）オクタン−１−イル）−２−フェニル）ベンゾイル]メチオニンメチルエステルを白色固体として得た。
［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル：
［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−Ｂｏｃ−１，４−ジアザビシクロ（２．２．１）オクタン−１−イル）−２−フェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１７２Ｂ
［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオピロリジン−２イル−メチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
２ｍｌのＴＨＦ中の８６ｍｇ（０．１４ミリモル）の［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アセチルチオピロリジン−２イル−メチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルの溶液に氷浴中の０．４ｍｌ（０．４ミリモル）の１Ｎ ＬｉＯＨを添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機溶媒を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して６７ｍｇ（８５％）の得られた遊離酸を白色固体として得た。ＴＦＡおよびジクロロメタンの２ｍｌの１：１溶液に６７ｍｇ（０．１２ミリモル）の酸、続いて数滴のトリエチルシランを添加した。３０分後、反応混合物を高真空下で徹底的に蒸発させて油状残渣を得た。残渣を無水エーテルでトリチュレートし、白色固体を濾過によって収集して６２ｍｇ(９７％)の[４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオピロリジン−２イル−メチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル]メチオニン塩酸塩を得た：HPLC83%(purity);
実施例１８２
［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸
実施例１８２Ａ（１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズイミダゾール−５−イル）カルボン酸
５−ベンズィミダゾールカルボン酸（１．０ｇ、６．２ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２ｇ、６．２ミリモル）を１０ｍＬの蒸留水に懸濁させた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を周期的に添加して４時間にわたってｐＨをほぼ９に維持した。反応混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した。形成された沈殿を真空濾過によって収集し、蒸留水およびヘキサンで洗浄し、風乾して（１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズイミダゾール−５−イル）カルボン酸（０．７５ｇ、３８％）を白色固体として得た。
実施例１８２Ｂ
［４−（１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズイミダゾール−５−イルカル ボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
[４−アミノ−２−フェニルベンゾイル]メチオニンメチルエステル塩酸塩(化合物８、０．６５ｇ、１．６４ミリモル)および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．３４ｇ、１．８ミリモル）を含有する５０ｍＬの塩化メチレンに実施例１８２Ａにおけるように調製した（１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズイミダゾール−５−イル）カルボン酸（０．５２ｇ、１．６４ミリモル）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６４ミリモル）を撹拌溶液にゆっくりと添加した。１時間後、氷浴を取り除き、反応をさらに９６時間撹拌した。有機層を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(４：１酢酸エチル／ヘキサン)によって精製して[４−（１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズイミダゾール−５−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル]メチオニンメチルエステル（０．６３ｇ、５９％）を白色固体として得た。
実施例１８２Ｃ
［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
実施例１８２Ｂにおけるように調製した［４−（１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズイミダゾール−５−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（０．２ｇ、０．３ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に添加し、混合物を０℃に冷却した。水酸化リチウム（５ｍＬ、０．５Ｍ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発によって除去し、０．５Ｍ ＨＣｌを添加し、ｐＨを２−３に調整し、形成された沈殿を真空濾過によって収集した。固体を逆相ＨＰＬＣ（水 ２５×１０ｃｍ、Ｃ−１８カラム、２２０ｎｍＵＶディテクター、液速１５ｍＬ／分、４０分において０．１％ＴＦＡを含有する５％アセトニトリルおよび９５％水ないし６０％アセトニトリルの直線グラジエント）によって精製し、純粋な画分をプールし、凍結乾燥して［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩を白色固体（０．１４６ｇ、８７％）を得た。
実施例１８５
［４−（ピペリジン−２−イルカルボキシアミノ（−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１８５Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｇ、７０．２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピペラジン−２−カルボン酸（４．８５ｇ、２３．４ミリモル）およびＮａＯＨ（１Ｍ水性溶液の９８ｍＬ、９８ミリモル）の溶液に添加した。曇った混合物を１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を固体ＮａＨＣＯ3で飽和させ、エーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水性層を０℃まで冷却し、次いで、２Ｍ塩酸でｐＨ＝３に調整した。沈殿が形成された。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して７．６１ｇ（９８％）のジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸を黄褐色固体として得た。
実施例１８５Ｂ
［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１８４Ａの手法に従ってジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸を［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（化合物８）とカップリングさせることによって所望の化合物を調製した。
実施例１８５Ｃ
［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
水酸化リチウム水和物（０．４１１ｇ、９．６０ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１、１２ｍＬ）中の実施例１８５Ｂにおけるように調製した［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）カルボキシアミノ−２−フェニルメチオニンメチルエステル（約０．８ｇ、１．２０ミリモル）に添加した。溶液を２０時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル(５×１０ｍＬ)で抽出し、有機抽出物を１：１ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）ですすぎ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）カルボキシアミノ−２−フェニル］メチオニン（０．７２ｇ）を白色フォーム（約８９％）として得た。
実施例１８５Ｄ
［４−（ピペリジン−２−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１８５Ｃにおけるように調製した［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン（０．７２ｇ、１．０７ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液の９．６ｍＬ、３８．５ミリモル）で処理し、溶液を５分間撹拌し、その時点でピンク色の沈殿が観察された。混合物をペンタン（１０ｍＬ）で処理し、沈殿を濾過によって単離して［４−（ピペリジン−２−イル）カルボキシアミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩（０．４４８ｇ、８６％）を得た。
実施例２０２
［４−（２−ピロリジノン−５−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾ イルメチオニン
実施例２０２Ａ
［４−（２−ピロリジノン−５−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
５ｍＬのＤＭＦ中のＬ−ピログルタミン酸（４９ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．３８ミリモル）、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ミリモル）および実施例１９２Ｂにおけるように調製した［４−アミノ−２−フェニルベカゾイル−Ｌ−メチオニンメチルエステル（９０ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り、１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ラジアルクロマトグラフィー(２−５％メタノール−酢酸エチルグラジエント)による精製により[４−（２−ピロリジノン−５−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル]メチオニンメチルエステル（９２ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
実施例２０２Ｂ
［４−（２−ピロリジノン−５−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
ＬｉＯＨ−水和物（２９ｍｇ、０．６９ミリモル）を１ｍＬの水に溶解させ、３ｍＬのＴＨＦ中の実施例２０２Ａにおけるように調製した［４−（２−ピロリジノン−５−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（１０８ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを水性残渣に添加した。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して［４−（２−ピロリジノン−５−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン(９６ｍｇ、９１％)を得た。
実施例２１９
［４−（５−ピリミジニルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例２１９Ａ
５−ピリミジンカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の５−ブロモピリミジン（１．５９ｇ、１０ミリモル）、１−プロパノール（１．５ｍＬ、２０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（４００ｍｇ、０．５０ミリモル）およびトリブチルアミン（３．７２ｇ、２０ミリモル）の混合物を一酸化炭素バルーカ上で９０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、リン酸二水素カリウム（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２回）、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０：５０：１０ヘキサン−ジクロロメタン−エーテル）によって精製して３−ピリミジカルボン酸メチルエステル(７１５ｍｇ、５２％)を得た。
実施例２１９Ｂ
［４−（５−ピリミジルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ中の実施例２１９Ａにおけるように調製した５−ピリミジンカルボン酸メチルエステル（６８２ｍｇ、４．９４ミリモル）および水酸化ナトリウム水溶液（４．０Ｍ、２．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間加熱した。塩酸（６．０Ｎ、２ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を５０℃にて高真空下で１時間乾燥し、ＴＨＦに再溶解させた。該酸溶液に(４−アミノ−２−フェニルベンゾイル)メチオニンメチルエステル（化合物８、１．９７ｇ、５．０ミリモル）、３−ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン(０．９７８ｇ、６．０ミリモル)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１５ｇ、６．０ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）を添加した。１４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで希釈し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濾過した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチル）によって精製して［４−（５−ピリミジルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（０．９３７ｇ、４１％）を得た。
実施例２１９Ｃ
［４−（５−ピリミジルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
メタノール（２ｍＬ）中の実施例２１０Ｂ（３２４ｍｇ、０．７０ミリモル）におけるように調製した［４−（５−ピリミジルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（３２４ｍｇ、０．７０ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。１４時間後、反応混合物を酢酸エチルで（１００ｍＬ）で希釈し、リン酸二水素カリウム（１．０Ｍ、２０ｍＬ各々）で２回、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで、９５：５：０．５酢酸エチル−メタノール−酢酸）によって精製して［４−（３−ピリミジルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン（２６５ｍｇ、８４％）を得た。
実施例２３１
［４−（３−ピペリジンカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例２３１Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のピペリジン−３−カルボン酸（１．２９ｇ、１０ミリモル）の混合物に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ｇ、１２ミリモル）を添加し、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物は水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（２．１１ｇ）を白色固体として得た。
実施例２３１Ｂ
［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１８６Ｃの手法に従い、実施例２３１Ａの生成物および（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（化合物８）をカップリングさせることによって所望の化合物を調製した。
実施例２３１Ｃ
［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例１５９の手法に従い、実施例２３１Ｂの生成物のケン化によって所望の化合物を調製した。
実施例２３１Ｄ
［４−（３−ピペリジンカルボキシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例２２９Ｂの手法を用い、実施例２３１Ｃ生成物を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで脱保護した。
実施例２８３
［４−（１Ｈ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキシピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンナトリウム塩
実施例２８３Ａ（４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）メチオニン２−トリメチルシリルエーテルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の実施例１９２Ａにおけるように調製した（４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（７．６９ｇ、３０ミリモル）および飽和水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物を６時間還流した。反応混合物を濃塩酸（１０ｍＬ）で注意深く酸性化し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、２−トリメチルシリルエタノール（３．７２ｇ、３１．５ミリモル）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（５．１７ｍＬ、３３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）を順次添加した。４時間後、塩酸（０．１Ｎ、０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲル（４０ｇ）を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して標記化合物（８．９０ｇ、８７％）を得た。
実施例２８３Ｂ
（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メチオニン２−トリメチルシリルエーテルエステル
メタノール中の実施例２８３Ａの生成物（８．８５ｇ、２５．８ミリモル）、ギ酸アンモニウム（４．８８ｇ、７７．４ミリモル）および炭素（１ｇ）上のパラジウム（１０％）の混合物を５時間還流した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸トリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
実施例２８３Ｃ
４−（４−トリフルオロメチルピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フェニル安息香酸２−トリメチルシリルエチルエステル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルニコチン酸（４７２ｍｇ、２．
４６ミリモル）、実施例２８３Ｂの生成物（７７１ｍｇ、２．４６ミリモル）、３−ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（４８１ｍｇ、２．９５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５６６ｍｇ、２．９５ミリモル）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して標記化合物（１．０４ｇ、８７％）を得た。
実施例２８３Ｄ
４−（１Ｈ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フェニル安息香酸２−トリメチルシリルエチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の実施例２８３Ｃの生成物（１．０２ｇ、２．０９ミリモル）、ホウ水素化テトラブチルアンモニウム（５３９ｍｇ、２．１ミリモル）の溶液を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびプラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して標記化合物（２４７ｍｇ、２４％）を得た。
実施例２８３Ｅ
［４−（１Ｈ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ジオキサン中の実施例２８３Ｄの生成物（２２７ｍｇ、０．４８ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２６１ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を８０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をさらに高真空下（２ｍｍＨｇ）で１時間乾燥した。残渣にＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１１５ｍｇ、０．５８ミリモル）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１６３ｍｇ、１０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１９２ｍｇ、１．０ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。１５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して標記化合物（１７９ｍｇ、６９％）を得た。
実施例２８３Ｆ
［４−（１Ｈ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンナトリウム塩
実施例２７６の手法を用い、実施例２８３Ｅの生成物のケン化によって所望の化合物を調製した。
実施例２８６
［４−（２−ピペラジニルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例２８６Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｇ、７０．２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピペラジン−２−カルボン酸（４．８５ｇ、２３．４ミリモル）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液の９８ｍＬ、９８ミリモル）に添加した。曇った混合物を１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水溶液ＮａＨＣＯ3で飽和させ、次いで、エーテルで抽出した（２×）。水性層を０℃まで冷却し、次いで、２Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、その間に、沈殿が形成された。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して所望の化合物（７．６１ｇ、９８％）を黄褐色固体として得た。
実施例２８６Ｂ
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチルＮ−メトキシアミド
トリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．１ミリモル）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）
中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７４１ｇ、７．４４ミリモル）、実施例２８６Ａの生成物（２．４６ｇ、７．４４ミリモル）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．６１ｇ、９．６７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．８９ｇ、９．６７ミリモル）の溶液に滴下した。反応混合物を雰囲気温度で２０時間撹拌し、次いで、減圧下（５０℃、０．１ｍｍＨｇ）で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）およびブラインで抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、濃縮して金色のワックス物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）により所望の化合物（２．２９ｇ）が得られ、これは1Ｈ ＮＭＲによると７８％純度どあることが示された。
実施例２８６Ｃ
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボキシアルデヒド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例２８６Ｂの生成物（０．９７１ｇ、２．８１ミリモル）の溶液を−５０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬＡＨ（０．１１２ｇ、２．８１ミリモル）のスラリーに滴下した。１０分後、浴温度を１０分間で−１０℃に調整し、次いで、−５０℃に戻した。飽和ＫＨＳＯ4水溶液（８ｍＬ）の添加により激しくガスが発生し、しかる後、反応混合物を２０分間にわたって雰囲気温度まで加温し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）および最後にブラインで抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4)、濃縮して所望の化合物（０．３０４ｇ、４１％）をコハク色油として得た。
実施例２８６Ｄ
［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例２８６Ｃで調製したアルデヒド（０．５９９ｇ、１．７１ミリモル）を、イソプロパノール（７ｍＬ）中の実施例１９２Ｂにおけるように調製したＮ−（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル塩酸塩（１．０１ｇ、２．０５ミリモル）、酢酸ナトリウム（０．４２５ｇ、５．１３ミリモル）および酢酸（０．２０５ｇ、３．４２ミリモル）の溶液に添加した。１時間後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3（０．１４７ｇ、２．２２ミリモル）を２回に分けて添加し、混合物を１５時間撹拌し、しかる後減圧下で濃縮してワックス状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン６０：３８：２）、続いて４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフィーにより標記化合物（０．３４４ｇ、３１％）を黄色フォームとして得た。
実施例２８６Ｅ
［４−（２−ピペラジニルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
水酸化ナトリウム（０．９７９Ｍ水溶液の０．６４２ｍＬ、０．６２９ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中の実施例２８６Ｄの生成物（０．３４４ｇ、０．５２４ミリモル）の溶液に添加した。５時間後、混合物を凍結乾燥し、得られた白色フォームをＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液の４．７ｍＬ、１８．８ミリモル）で処理した。７時間後、ペンタンを添加し、黄色沈殿を濾過によって単離して所望の化合物（７９．３ｍｇ、２４％）をビス−塩酸塩、モノナトリウム塩化物塩として得た。
実施例３０２
［４−（２−フリルメチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例３０２Ａ
４−（２−フリルメチルアミノメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例１６０Ｂにおけるように調製した４−カルボキシアルデヒド−２−フェニル安息香酸メチルエイテル（０．７３ｇ、３．０ミリモル）の撹拌溶液よフルフリルアミン（０．３３ｇ、３．４ミリモル）、シーブ（〜１ｇ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．２９ｇ、４．６ミリモル）および酢酸（〜０．３ｍＬ）をｐＨ＝６まで添加した。混合物を雰囲気温度で３時間撹拌した。反応を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−酢酸エチル９：１）によって精製して所望の化合物（０．７２ｇ、３％）を半透明黄色ペーストとして得た。
実施例３０２Ｂ
［４−（２−フリルメチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例３０２Ａの生成物のケン化、続いての実施例２９９ＣおよびＤの方法に従ってのメチオニンメチルエステル塩酸塩とのカップリングによって所望の化合物を調製した。
実施例３０２Ｃ
［４−（２−フリルメチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３０２Ｂの生成物（５６ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５．５ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を添加し、得られた溶液を雰囲気温度で３時間撹拌した。反応を真空中で濃縮し、水で希釈し、濾過し、凍結乾燥して標記化合物（５７ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た。
実施例３５０−３５７
全ての反応は、雰囲気温度にて、１２０。ロータリーシェイカーを用い手動固相合成フラスコで、またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈ モデル３９６Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．：Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ケンタッキー）にて行った。
反応を行った後、仕上げられた化合物を樹脂から切断した。通常、所望のアミド；尿素；または第二級アミンを含有する乾燥樹脂８０−９０ｍｇを、雰囲気温度で、１．５時間、９５／５（ｖ：ｖ）トリフルオロ酢酸／水の１．５０ｍＬ溶液で処理した。消費された樹脂は濾過によって除去し、得られた切断溶液を真空中で蒸発させた。ほとんどの場合、５−２０ｍｇの粗製化合物が得られた。得られた化合物は電子スプレイ質量分析によって測定して所望のＭＷを有し、４０−９０％のＨＰＬＣ順次を有し、または分配クロマトグラフィーによって精製して４０−６０％ＨＰＬＣ純度の化合物を得る。２つのタイプのグラジエントを逆相ＨＰＬＣで用いた。アミドおよび尿素では、１００％水−０．１％トリフルオロ酢酸で始まり、１００％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸で終わるグラジエントを３０分間で用いた。第二級アミンでは、１００％水−５ミリモル酢酸アンモニウムで始まり、８０％アセトニトリル−水−５ミリモル酢酸アンモニウムの終わるグラジエントを２５分間用いた。
［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンワング−ポリスチレン樹脂を含有する樹脂（置換０．４０ミリモル／ｇ）の８０ｇを１．０ｍＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）と共に３分間震盪した。溶媒を排出し、樹脂を１ｍＬ ＮＭＰで処理した２×（３分）。次いで、今や膨潤した樹脂に、０．２０ｍＬ ＮＭＰ；０．２０ｍＬの１．９２Ｍジイヒプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／ＮＭＰ溶液；所望のカルボン酸（５当量）の１．００ｍＬの０．１８０ｍＭ／ＮＭＰ溶液；および最後に０．２０ｍＬの０．９０Ｍブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘクサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ；５当量）１／ＮＭＰ溶液を添加した。次いで、反応スラリーを６時間混合し、排出した。次いで、樹脂をＮＭＰ（３×；１．０ｍＬ；３分、ｅａ）；イソプロパノール（ＩＰＡ；５×；１．０ｍＬ；３分、ｅａ）；ＮＭＰ（３×；１．０ｍＬ：３分＜ｅａ）；メタノール（ＭＥＯＨ；２×；１．０ｍＬ；３分、ｅａ）；および最後にジエチルエーテル（２×；１．０ｍＬ；３分、ｅａ）で洗浄した。次いで、樹脂を乾燥し、前記した切断条件に付した。
実施例３５８
［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンワング−ポリスチレンを含有する樹脂（置換０．３９ミリモル／ｇ）の９０ｍｇを１．０ｍＬジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と共に３分間震盪した。溶媒を排出し、次いで樹脂をＤＭＦ（３×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＴＨＦ／ジクロロメタン（ＤＣＭ）１：１（ｖ：ｖ）（４×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）で洗浄した。次いで、樹脂を０．２０ｍＬのＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１）およびＤＣＭ／ＴＨＦの１：１溶媒混合液中の０．５０Ｍｐ−ニトロフェニルクロロホルメート／０．５０Ｍ ＤＩＥＡの１．０ｍＬ溶液で処理した。次いで、樹脂懸濁物を１５分間震盪し、次いで該懸濁物に．０２０ｍＬの純物ＤＩＥＡを添加した。さらに１５分間震盪した後、溶媒を排出し、次いで樹脂をＤＣＭ／ＴＨＦ（１．１）（４×；１／０ｍＬ；３分ｅａ）で洗浄した。次いで、樹脂を０．２０ｍＬのＤＭＦおよび０．５０Ｍの所望の第一級もしくは第二級アミンおよび０．５０ＭのＤＩＥＡを含有するＤＭＦ１．０ｍＬで処理した。懸濁物を３０分間震盪した。溶媒を排出し、次いで、樹脂をＤＭＦ（４×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＴＨＦ（４×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＤＣＭ／ＴＨＦ（４×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ジエチルエーテル（４×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）で洗浄した、次いで、樹脂を前記した樹脂からの切断に付した。
実施例３６０−３６２
実施例３６４−３６６
実施例３６９−３７４
実施例３７７−３７８
実施例３８１
典型的には、４−ホルミル−２−フェニルベンズアミド−Ｌ−メチオニンワング−ポリスチレン樹脂を含有する樹脂（０．４０ミリモル／ｇの置換）の８０mgを１．０ｍＬのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と共に３分間膨潤させた。溶媒を排出させ、次いで、樹脂をさらにＤＭＡ（２×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）で洗浄した。次いで、樹脂を０．２０ｍＬのＤＭＡに懸濁させ、次いで懸濁液にＤＭＡ／酢酸の３：１（ｖ：ｖ）溶液中の所望の第一級アミン（１０当量）の０．４８ｍＬを含有する１．０ｍＬ溶液を添加した。樹脂を２時間震盪し、次いで、ＤＭＡ中のシアノホウ水素化ナトリウム（１０当量）の２．４ｍＭ溶液０．２５ｍＬで処理した。樹脂−スラリーをさらに２時間震盪した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＡ（６×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＤＭＡ（６×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＩＰＡ（６×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＤＭＦ（６×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ＭＥＯＨ（６×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）；ジエチルエーテル（６×；１．０ｍＬ；３分ｅａ）で洗浄した。樹脂を乾燥し、次いで、前記したように切断に付した。
実施例３９５および実施例３９８
前記した物質および方法を用い、以下の化合物を調製した。
実施例
実施例４０３
［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−シクロヘキシル２−プロパノール塩酸塩に代わりに（Ｓ）−（＋）−１−エチルチオ−３−シクロヘキシル２−プロピルアミン塩酸塩で置き換える以外は実施例３４９Ａの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例４０６
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）−アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチオニン
実施例２７３Ａにおける２−チオフェンメタノールの代わりにＮ−ベンジルアミンで置き換える以外は実施例２７３に従って所望の化合物を調製した。
実施例４１１−４１７
Ｎ−ベンジル−３−アミノピリジンの代わりに所望のＮ−ベンジル−またはＮ−シクロヘキシルメチルアミノピペラジンで置き換える以外は実施例４０７の 方法に従って以下の化合物を調製した。
実施例４７５
Ｎ−［４−Ｎ−（２，２−ジベンジル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンナトリウム塩
実施例２５Ａ−２５Ｂの方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例４７６
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンナトリウム塩
実施例２５Ａ−２５Ｂの方法に従って所望に化合物を調製した。
（注：ＮＨ基に隣接するメチレンプロトンは、ＤＭＳＯの残留水分ｐｋに重なっている。）
実施例４７９
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例２５Ａ−２５Ｂの方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例４８１
Ｎ−［４−Ｎ−（４−トリフルオロメチルニコチノイル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウムイオン
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０２
Ｎ−［４−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
ブロモ酢酸ｔ−ブチルを使用して実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。得られたｔ−ブチルエステルはＴＦＡで処理し、次いで、ボランで還元した。
実施例５０３
Ｎ−［４−（Ｎ−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０４
Ｎ−［４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０５
Ｎ−［４−Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０６
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ベンジルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０７
Ｎ−［４−Ｎ−（２−フェニル）エチル−Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０８
Ｎ−［４−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５０９
Ｎ−［４−Ｎ−（２，２−ジフェニル）エチル−Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１０
Ｎ−［４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１１
Ｎ−［４−Ｎ−（２−アダマンタン−１−イルエチル）−Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１２
Ｎ−［４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１３
Ｎ−［４−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−ベンジルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１４
Ｎ−［４−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−Ｎ−ベンジルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１５
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミノメチル−２−フェニルベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１６
Ｎ−［４−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１７
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピラジン−２−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１８
Ｎ−［４−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５１９
Ｎ−［４−Ｎ−（２−インドール−３−イルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２０
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシル１−エタン−１−オール−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２３
Ｎ−［４−Ｎ−（１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２４
Ｎ−［４−Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２６
Ｎ−［４−Ｎ−（１−シクロヘキシル６−メチルヘプタ−３−エン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２７
Ｎ−［４−Ｎ−（１−シクロヘキシル６−メチルヘプタン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２８
Ｎ−［４−Ｎ−（１−シクロヘキシル２，３−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５２９
Ｎ−［４−Ｎ−（１−シクロヘキシル２，３−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５３７
Ｎ−［４−（３−フラン−２−イル−２−フェニルプロパ−２−エン−１−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５３８
Ｎ−［４−（３−フラン−２−イル−２−フェニルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４０
Ｎ−［４−Ｎ−フェニルアセチルアミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４１
Ｎ−［４−Ｎ−（４’−メチルフェニルアセチル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４２
Ｎ−［４−Ｎ−（４’−メトキシフェニルアセチル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４３
Ｎ−［４−Ｎ−（３−フェニルプロピオノイル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４４
Ｎ−［４−Ｎ−（３−（２−メトキシフェニル）プロピオノイル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４８
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５４９
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例５９６
Ｎ−［４−Ｎ−（４−トランス−ペンタフルオロフェニルオキシシクロヘキシル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３．０３ｇ、２０．０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍＬ、４２．０ミリモル）の溶液を５分間にわたって二炭酸ｔ−ブチル（４．３７ｇ、２０．０ミリモル）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄してＢｏｃ−アミンをほとんど定量的収量で得た。この生成物の一部（２１５ｍｇ、１．０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のヘキサフルオロベンゼン（２２３ｍｇ、１．２ミリモル）および１５−クラウン−５−（４４ｍｇ、０．２ミリモル）と室温で合わせた。ＮａＨ（油中６０％、４．４ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。標準的水性仕上げ処理により１４９ｍｇの保護されたペンタフルオロフェニルエーテルが得られ、これを塩化メチレン中の過剰のＴＦＡで処理し、ストリップ乾固し、還元的にアルキル化し、実施例１５８と同様にケン化して１６０ｍｇの標記化合物を得た。
実施例５９８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−２−フェネチル−Ｎ−ブタンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例６０４
Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルエタン−１−オール−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例６０５
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例６０７
Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例６０８
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望に化合物を調製した。
実施例６０９
Ｎ−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例６０７の方法に従って所望に化合物を調製した。ショッテン−バウマン条件下で、得られたアミンを無水酢酸−炭酸リチウムで処理した。
実施例６１０
Ｎ−［４−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例６０７からの化合物をショッテン−バウマン条件下で塩化ジメチルカルバモイルで処理して標記化合物を得た。
実施例６１１
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メタンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例６０７からの化合物をショッテン−バウマン条件下で塩化メタンスルホニルで処理して標記化合物を得た。
実施例６１２
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例６０７からの化合物をショッテン−バウマン条件下で塩化ベンゼンスルホニルで処理して標記化合物を得た。
実施例６１３
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルプロパン−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６１４
Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルブタン−３−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６１５
Ｎ−［４−（６−シクロヘキシルヘキサン−５−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６１６
Ｎ−［４−（１，２−ジシクロヘキシルエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６１７
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルプロパン−１−オール−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６１８
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルプロパン−１−オール−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６１９
Ｎ−［４−（２−シクロヘキシルプロパ−１−エン−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６２０
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−エチルスルホニルプロパン−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６２１
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−エチルスルホニルプロパン−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］−２−アミノ−４−メタンスルホニルブタン酸リチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６２２
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルｔ−ブチルチオプロパン−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６２３
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−フェニルチオプロパン−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って標記化合物を調製した。
実施例６２６−６６８および実施例６６９−７５８
化合物６２６−６６７、６６９−７２２、および７２３−７２７は、実施例１５８に記載された手法によって、実施例６２５に記載された化合物の還元的アミノ化によって合成した。
実施例７４８−７５８は実施例５７に記載された手法によって調製した。
実施例７５９
（２Ｓ）−２−Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−ピリジルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ−４−メタンスルホニルブタン酸
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７６２
Ｎ−［４−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−２−シクロヘキシルエチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例６０７の方法に従って所望の化合物を調製した。得られたアミンをショッテン−バウマン条件下で塩化ベンゾイル−炭酸リチウムと反応させた。
実施例７６３
Ｎ−［４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−２−シクロヘキシルエチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例６０７の方法に従って所望の化合物を調製した。得られたアミンをショッテン−バウマン条件下で二酸化ジ−ｔ−ブチルと反応させた。
実施例７６４
ピバロイルオキシメチル Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン塩酸塩
所望の化合物は、実施例５００に記載された条件下で実施例７６３から得られた化合物を反応させ、続いて４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで処理することによって調製した。
実施例７６５
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］−Ｎ−メチルメチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７６６
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−シクロヘキシルチオプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７６７
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−（２−メチルフェニル）チオプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾ イル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７６９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７７０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７７９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７８０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７８１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７８２
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例７８４
Ｎ−［４−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバザトカルボニルメチル）アミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
臭化ｔ−ブチルカルバザトカルボニルメチルをアルキル化剤として使用した以外は実施例５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８０６
Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３０
Ｎ−［４−（Ｎ−［３−メチルチオ−１−カルボキシプロパ−２−イル］アミノカルボニル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例４５１の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３１
Ｎ−［４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３２
Ｎ−［４−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３３
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−メトキシフェニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３４
Ｎ−［４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル−２−フェニルベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３５
Ｎ−［４−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３６
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピリミジン−５−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３７
Ｎ−［４−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソ−５−イル）−Ｎ−ピリミジン−５−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３８
Ｎ−［４−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソ−５−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８３９
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４０
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４１
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４２
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４３
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４４
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−アセチルフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４５
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−アセチルフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４６
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４７
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８４９
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８５０
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルチオフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８５１
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８５２
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８５３
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８６２
Ｎ−［４−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８６３
Ｎ−［４−Ｎ−（４−モルホリン−１−イルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８６４
Ｎ−［４−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８７５
Ｎ−［４−Ｎ−（ベンジル−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８７６
Ｎ−［４−Ｎ−（ベンジル−Ｎ−チアゾール−５−イルメチル）アミノメチル−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８７７
Ｎ−［４−Ｎ−（トルエンスルホニル−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８７８
Ｎ−［４−Ｎ−（メタンスルホニル−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８８０
Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−シクロプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８８１
Ｎ−［４−（Ｎ−テトラヒドロチオピラン−４−イル−Ｎ−チアゾール−５−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８８６
Ｎ−［４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法、続いて二炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理および加水分解により所望の化合物を調製した。
実施例８８７
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例８９０
Ｎ−［４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９０２
Ｎ−［４−Ｎ−（チアゾール−５−イルメトキシカルボニル）アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９０５
Ｎ−［４−（Ｎ−（１−エチルチオ−４−メチルペンタン−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９０６
Ｎ−［４−（Ｎ−（１−エチルチオ−４−メチルペンタン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９０７
Ｎ−［４−（Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９０８
Ｎ−［４−（Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９０９
Ｎ−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法、続いてショッテン−バウマンアシル化および引き続いての加水分解に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１０
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例９０９の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１１
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（１，３−ジシクロヘキシルプロパン−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１２
Ｎ−［４−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１３
Ｎ−［４−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１４
Ｎ−［４−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセトアミド）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１５
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１６
Ｎ−［４−（Ｎ−（ブタンスルホニル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９１７
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９２７
Ｎ−［４−（Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９２８
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９３６
Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９４４
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン塩酸塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９４５
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）−Ｎ−イソブチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９４６
Ｎ−［４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）−Ｎ−ホルミルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例６０７の方法、続いてショッテン−バウマンアシル化に従って所望の化合物を調製した。
実施例９４７
Ｎ−［４−Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例９４６の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９４８
Ｎ−［４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例９４６の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９４９
Ｎ−［４−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例９４６の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９５０
Ｎ−［４−Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９５１
Ｎ−［４−Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９５２
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシプロリニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例９５２Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｌ−プロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．３ｇ、３．６ミリモル）の溶液に氷浴中の１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して対応する酸２（１．０５ｇ、９６％）をフォーム状固体として得た。いずれの精製もなくして、２（１．０ｇ、３．２９ミリモル）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。この溶液にアルゴン下で氷浴中のトリエチルアミン（５５０μＬ、３．９ミリモル）を添加し、続いてＩＢＣＦ（４７０μＬ、３．６ミリモル）を添加した。反応混合物４０分間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは出発物質の不存在を示した。この溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル2３（１．０７ｇ、２．９７ミリモル）を導入した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に氷浴を消費する。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの７：３溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して４（１．９２ｇ、９４％）をフォーム状固体を得た：mp 83℃;[α]25 D-36.2(c=0.63,CHCl3);
実施例９５２Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前記化合物（１．８２ｇ、２．６５ミリモル）の溶液に１Ｍ ＴＢＡＦ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性洗液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して５（８６４ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
mp 121-123℃;[α]25 D-53.3(c=0.43,CHCl3);
実施例９５２Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロ酢酸塩（ＦＴＩ−２１０３）
メタノール（６ｍＬ）中の前記化合物（３５８ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に氷浴中の１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムおよび水の間に分配し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して遊離酸（３１７ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＴＦＡおよびジクロロメタンの１：１溶液の５ｍｌに酸（３０６ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加した。３時間後、反応混合物を高真空中で徹底的に蒸発させた。残渣を無水エーテルでトリチュレートし、白色固体を濾過によって収集して６（２５４ｍｇ、７２％）を得た：ＨＰＬＣ９０％（純度）；
HPLC90%(purity);mp 127(sub.),154-157℃(dec.);
実施例９５９
Ｎ−［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−チオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例９５９Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中のＮ−［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（２３８ｍｇ、０．６６ミリモル）および（２Ｒ，３Ｒ（−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（１５８ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に酢酸（０．５ｍＬ）、続いてシホノホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウムで分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの７：３溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（２８４ｍｇ、８８％）を白色固体で得た。
実施例９５９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例９５９Ａで調製した化合物（９８ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に１Ｍ ＴＢＡＦ−ＴＨＦ（０．１８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの３：１溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（６０ｍｇ、７６．８％）を白色固体として得た：mp 67℃;[α]25 D+6.32(c=0.19,CHCl3);
実施例９５９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アセチルチオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例９５９Ｂで調製した化合物（３００ｍｇ、０．
５３ミリモル）の溶液にＴＰＰ（２７８ｍｇ、１．０６ミリモル）、続いてＤＩＡＤ（２０８μＬ、１．０６ミリモル）をアルゴン下にて０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、チオール酢酸（７６μＬ、１．０６ミリモル）を同温度でこの混合物に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に氷浴を消費する。溶液を濃縮した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの１：１溶液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して所望の化合物（２１１ｍｇ、６４％）を得た：
実施例９５９Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルチオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン臭化水素酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例９５９Ｃで調製した化合物（１０６ｍｇ、０．１７ミリモル）の化合物の溶液にアルゴン下で０℃で１Ｍ三臭化訪ソージクロロメタン（２．５８ｍＬ）を添加した。混合物を同温度で１時間撹拌した。加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（５ｍＬ）の滴下によってクエンチした。溶媒を除去して粗製残渣を得た。残渣を水およびＴＨＦの１：１溶液（１ｍＬ）で取り、分取用ＨＰＬＣによって精製して所望の１１（８３ｍｇ、７３．７％）を白色粉末として得た：
実施例９５９Ｅ
Ｎ−［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−チオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の実施例９５９Ｄに記載した化合物（８０ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液にアルゴン下にて０℃で酢酸水銀（０．３８ｇ、１．２ミリモル）を添加した。反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。この溶液を蒸発させ、得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させた。ガス状龍か水素を反応混合物に１５分間通気した。黒色沈殿を濾過によって除去した。メタノールを除去した後、残渣を水およびＴＨＦの１：１溶液（１ｍＬ）に取り、分取用ＨＰＬＣによって精製して所望の１２（７．７ｍｇ、１０．３％）を白色粉末として得た：
実施例９６０
Ｎ−［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−チオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン
実施例９６０Ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−ベンゾイルオキシピロリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン（１．５２ｇ、４．５９ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＰＰ（２．４１ｇ、９．２ミリモル）、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．８２ｍＬ、９．２ミリモル）を添加した。混合物を４０分間放置し、安息香酸（１．１２ｇ、９．２ミリモル）を同温度でこの混合物に滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に、氷浴を消費する。溶媒を除去し、ヘキサンおよび酢酸エチルの３：１溶液を得られた残渣に導入して不溶性副生成物を沈殿させる。副生成物を除去した後、溶液を濃縮する。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの９：１溶液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１４（１．３ｇ、６５％）をフォーム状固体として得た：
実施例９６０Ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−ヒドロキシピロリジン
メタノール（５ｍＬ）中の実施例９６０Ａで調製した化合物（１．２５ｇ、２．８６ミリモル）の溶液に氷浴中の１Ｎ ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を同温度で１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２−３に調整し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンおよび水で分配し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの３：１溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物（２７５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た：mp 118℃;[α]22 D-46.7(c=0.47,CHCl3);
実施例９６０Ｃ
（２Ｒ，３Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例９６０Ｂで調製した化合物（１９８ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１１０ｍｇ、０．７１ミリモル）およびイミダゾール（１０２ｍｇ、１．５ミリモル）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をプライン、１Ｍ ＨＣｌおよび５％炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの９：１溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（２３５ｍｇ、８８％）を得た：
実施例９６０Ｄ
（２Ｒ，３Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例９６０Ｃで調製した化合物（２２９ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液に水（２ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この時点後、反応混合物を減圧下で濃縮した。過剰の水をトルエンての共沸によって除去した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの９：１溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（９６ｍｇ、５６．８％）を得た：
実施例９６０Ｅ
Ｎ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）１−Ｂｏｃ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２−イルメチル］アミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４２μＬ、０．５８ミリモル）の溶液に。アルゴンのわずかな気流下、−７８℃にて、シリンジを介して無水トリフルオロ酢酸を添加した。１０分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例９６０Ｄで調製した化合物（９６ｍｇ、０．２９ミリモル）を同温度でこの混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン（１２２μｌ、０．８７ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間放置し、ゆっくりと室温まで加温し、濃縮した。メタノール（５ｍＬ）中のＮ−［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ、０．２９ミリモル）およびアルデヒドの溶液に酢酸（０．５ｍＬ）、続いてシアリホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩反応させた。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルおよび５％炭酸水素ナトリウムで分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの１：１溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（１４２ｍｇ、７３％）を油状残渣として得た：
実施例９６０Ｆ
Ｎ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−２−イルメチル）アミノョ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例９６０Ｅ（１４０ｍｇ，０．０２ミリモル）で調製した化合物の溶液に１Ｍ ＴＢＡＦ−ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：１溶液を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物（８５ｍｇ、７６％）を油状残渣として得た：
実施例９６０Ｇ
Ｎ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）１−Ｂｏｃ−３−アセチルチオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例９６０Ｆで調製した化合物（８５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、アルゴン下で０℃にて、ＴＰＰ（８０ｍｇ、０．３０ミリモル）、続いてＤＩＡＤ（６０μＬ、０．３０ミリモル）を添加した。混合物を３０分間放置し、チオール酢酸（２２μＬ、０．３１ミリモル）を同温度でこの混合物に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その間に氷浴を消費した。溶液を濃縮した。粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチルの１：１溶液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して所望の化合物（８０ｍｇ、８６．６％）を油状残渣として得た：
実施例９６０Ｈ
Ｎ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）３−チオピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２− フェニルベンゾイル］メチオニン臭化水素酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例９６０Ｇで調製した化合物（７８ｍｇ、０．１２ミリモル）の化合物の溶液に１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン（１．
２ｍＬ）をアルゴン下にて０℃で添加した。混合物を同温度で１時間撹拌した。
加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（５ｍＬ）の滴下によってクエンチした。溶媒を除去して粗製残渣を得た。精製することなく、粗製チオアセテートをＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に酢酸水銀（０．１ｇ、０．３１ミリモル）をアルゴン下にて０℃で添加した。反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。この溶液を蒸発させ、得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させた。ガス状硫化水素を反応混合物に５分間通気した。黒色沈殿を濾過によって除去した。メタノールを除去した後、残渣を水およびＴＨＦの１：１溶液（１ｍＬ）に取り、分取用ＨＰＬＣによって精製して所望の化合物（１７ｍｇ、２３％）を白色固体として得た：
実施例９７９
Ｎ−［４−（Ｎ−２−クロロエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾ イル］メチオニン
実施例５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９８０
Ｎ−［４−（Ｎ−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９８２
Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９８３
Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９８６
Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−チアゾリル−５−イルメチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９９５
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−４−フェニルブタ−２−オキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５８の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９９６
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブタンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１５７の方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例９９７
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例９９７Ａ
ジクロロメタン中の４−アミノベンゾニトリル（２．４１ｇ、２０．０ミリモル）およびベンズアルデヒド（２．１４ｇ、２０．０ミリモル）の溶液をＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（６．６９ｇ、３０．０ミリモル）で処理した［注意−発熱］。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ＋２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）ですすぎ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮してコハク色油を得た。溶離剤として９０：１０ないし８０：２０の溶出グラジエントを用いるヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより９９７Ａの３．５６ｇを白色固体(８６％収率)として得た。
実施例９９７Ｂ
ジメチルホルムアミド溶媒（１０ｍＬ）中の１１７８Ｃ（２．５０ｇ、９．７５ミリモル）および塩化リチウム（０．５３７ｇ、１２．７ミリモル）の溶液をジメチルホルムアミド溶媒（５ｍＬ）中の塩化チオニル（１．７８ｇ、１４．６ミリモル）の溶液の滴下によって処理した。１５時間後、反応混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素水溶液（３×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で順次すすいだ。有機部分をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して無色油を得た。９６：４ないし９４：６の溶出グラジエントを用いるヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより９９７Ｂの２．６３ｇを無色油（９８％収率）として得た。
実施例９９７Ｃ
アセトニトリル溶媒（５ｍＬ）中の９９７Ａ（０．４４６ｇ、２．０ミリモル）、４−クロロメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル、９９７Ｂ（０．５５０ｇ、２．００ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．５５３ｇ、４．００ミリモル）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０７５４ｇ、０．２００ミリモル）の不均一混合物を７０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に戻し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒（５ｍＬ）で希釈し、固体ＬｉＯＨ（０．５１４ｇ、１２．０ミリモル）で処理し、次いで、１０時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで戻し、さらにＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン塩酸塩（１．４０ｇ、１０．０ミリモル）、続いてメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．８０７ｇ、４．００ミリモル）−３−ヒドロキシ−１，２−３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ）（１．６６ｇ、１０．０ミリモル）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．９６ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。混合物を１８時間で６０℃まで加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、２：１：１の水：飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：ブライン（５０ｍＬ＋２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）を添加した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、１：１のヘキサン：酢酸エチルすすぎでシリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮してコハク色油を得た。８０：２０ないし５０：５０の溶出グラジエントを用いヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するラジアルクロマトグラフィーにより９９７Ｃの０．０３６５ｇを無色油（３．２％収率）として得た。
実施例９９７Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
メタノール溶媒（０．３ｍＬ）中の９９７Ｃ（０．０３７５ｇ、０．０６４９ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液の０．０７８ｍＬ、０．０７８ミリモル）で処理して曇った白色混合物が得られ、これは徐々に清澄で無色となった。８時間後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１ｍＬ）で抽出した。水性相を凍結乾燥して９９７Ｄの０．０３３２ｇを白色固体(９０％収率)として得た。
実施例９９８
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボアミドフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例９９８Ａ
９９７Ａと同様にて化合物９９８Ａを調製した（６９％収率）。
実施例９９８Ｂ
９９７Ｃと同様にて化合物９９８Ｂを調製した（５．７％収率）。
実施例９９８Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシアミドフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にて化合物９９８Ｃを調製した（１００％収率）。
実施例９９９
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例９９９Ａ
９９７Ａと同様にして化合物９９９Ａを調製した（５１％収率）。
実施例９９９Ｂ
９９７Ｃと同様にして化合物９９９Ｂを調製した（１．３％収率）。
実施例９９９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物９９９Ｃを調製した（９０％収率）。
実施例１０００
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−Ｎ−ベンゾイルスルホンアミドフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０００Ａ
９９７Ａと同様にして化合物１０００Ａを調製した（８１％収率）。
実施例１０００Ｂ
９９７Ｃと同様にして化合物１０００Ｂを調製した（５．６％収率）。
実施例１０００Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−Ｎ−ベンゾイルスルホンアミドフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１０００Ｃを調製した（７７％収率）。
実施例１００１
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−プロピオニルフェニル）アミノメチル２ −（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００１Ａ
９９７Ａと同様にして化合物１００１Ａを調製した（８９％収率）。
実施例１００１Ｂ
９９７Ｃと同様にして化合物１００１Ｂを調製した（４９％収率）。
実施例１００１Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−プロピオニルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００１Ｃを調製した（９８％収率）。
実施例１００２
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１００２Ａ
９９７Ａと同様にして化合物１００２Ａを調製した（６３％収率）。
実施例１００２Ｂ
９９７Ｃと同様にして化合物１００２Ｂを調製した（３０％収率）。
実施例１００２Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００２Ｃを調製した（８６％収率）。
実施例１００３
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（６−メチルベンズチアゾール−２−イル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００３Ａ
実施例１００３Ｂ
９９７Ｃと同様にして化合物１００３Ｂを調製した（１６％収率）。
実施例１００３Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（６−メチルベンズチアゾール−２−イル）フェニル］アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００３Ｃを調製した（９３％収率）。
実施例１００４
Ｎ−［４−Ｎ−２，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００４Ａ
アセトニトリル溶媒（５ｍＬ）中の４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例１１７８Ｄ）（０．６３８ｇ、２．００ミリモル）、４−アミノベンゾニトリル（０．２４１ｇ、２．０ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．１１ｇ、８．００ミリモル）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０７５４ｇ、０．２００ミリモル）の不均一混合物を１８時間で７０℃まで加熱した。次ぎに、臭化２，５−ジフルオロベンジル（０．５０７ｇ、２．４０ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃まで戻した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、さらにＤＭＦ溶媒（５ｍＬ）で希釈し、固体ＬｉＯＨ（０．５１４ｇ、１２．０ミリモル）で処理し、次いで、１４時間で９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、さらにＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン塩酸塩（１．４０ｇ、１０．０ミリモル）、続いてメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．８０７ｇ、４．００ミリモル）−３−ヒドロキシ−１，２−３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ）（１．６６ｇ、１０．０ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．９６ｇ、１０．０ミリモル）、および最後にトリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。混合物を８時間で６０℃まで加熱し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、２：１：１水：飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：ブライン（５０ｍＬ＋２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、１：１ヘキサン：酢酸エチルすすぎにてシリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮してコハク色油を得た。７０：３０ないし５０：５０の溶出グラジエントを用いるヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するラジアルクロマトグラフィーにより１００４Ａの０．１４２ｇを無色油として得た（１２％収率）。
実施例１００４Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−２，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００４Ｂを調製した（９３％収率）。
実施例１００５
Ｎ−［４−Ｎ−２，４−ジフルエロベジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００５Ａ
１００４Ａと同様にして４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例１１７８Ｄ）から出発して化合物１００５Ａを調製した（１４％収率）。
実施例１００５Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−２，４−ジフルエロベジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００５Ｂを調製した（８０％収率）。
実施例１００６
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベナゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００６Ａ
１００４Ａと同様にして４−ブロモ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例１１７８Ｄ）で出発して化合物１００６Ａを調製した（２８％収率）。
実施例１００６Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００６Ｂを調製した（８２％収率）。
実施例１００７
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−ビニルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００７Ａ
１００４Ａと同様にして４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例１１７８Ｄ）で出発して化合物１００７Ａを調製した（１１％収率）。
実施例１００７Ｂ
１：１テトラヒドロフラン：メタノール溶媒（２ｍＬ）中の１００７Ａ（０．
１４７ｇ、０．２３３ミリモル）の溶液をＮａＢＨ4（０．０３１５ｇ、０．８１５ミリモル）で処理した。１時間後、混合物を水（２ｍＬ）、続いて３Ｍ ＨＣｌの数滴の添加によってクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１ｍＬ）ですすぎ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、酢酸エチルすすぎでシリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮してコハク色油を得た。６０：４０ないし３０：７０の溶出グラジエントを用いヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するラジアルクロマトグラフィーにより１００７Ｂの０．００９７ｇを無色油（６．８％収率）を得た。
実施例１００７Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−ビニルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様に化合物１００７Ｃを調製した（７２％収率）。
実施例１００８
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様に化合物１００８を調製した（８６％収率）。
実施例１００９
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１００９Ａ
１００４Ａと同様にして４−クロロメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例９９７Ｂ）で出発して化合物１００９Ａを調製した（１７％収率）。
実施例１００９Ｂ
１００７Ｂと同様にして化合物１００９Ｂを調製した（１０％収率）。
実施例１００９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１００９Ｃを調製した（７６％収率）。
実施例１０１０
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０１０Ａ
１００４Ａと同様にして４−クロロメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例９９７Ｂ）で出発して化合物１０１０Ａを調製した（５．４％収率）。
実施例１０１０Ｂ
１００７Ｂと同様にして化合物１０１０Ｂを調製した（６．５％収率）。
実施例１０１０Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１０１０Ｃを調製した（１００％収率）。
実施例１０１１
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０１２
９９７Ａと同様にして化合物１００３Ａを調製した（３８％収率）。
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０１１Ａおよび実施例１０１２Ａ
１００４Ａと同様にして４−クロロメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル、９９７Ｂで出発して化合物１０１２Ａを調製した（４．１％収率）。化合物１０１１Ａは副生成物として粗製反応混合物から単離した（１５％収率）。
実施例１０１１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１０１１Ｂを調製した（７６％収率）。
（２５８４７３）実施例１０１２Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１０１２Ｂを調製した（６４％収率）。
実施例１０１３
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１０１３Ａ
１００４Ａと同様にして４−ブロモ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例１１７８Ｄ）で出発して化合物１０１３Ａを調製した（１０％収率）。
実施例１０１３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル−Ｎ−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
９９７Ｄと同様にして化合物１０１３Ｂを調製した（７６％収率）。
実施例１０１４
Ｎ−［４−（２−Ｎ−ピペリジン−１−イルアミノエテニル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０１４Ａ
テトラヒドロフラン溶媒（３５ｍＬ）中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１５．６ｇ、４５．６ミリモル）の溶液をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液の４５ｍＬ、４５ミリモル）で処理し、得られた赤赤色溶液を４−ホルミル−２−(２−メチルフェニル)安息香酸、メチルエステル、１３３２Ａ（７．３０ｇ、２８．７ミリモル）で処理した。１８時間後、反応混合物をジエチルエーテル溶媒（１００ｍＬ）で希釈し、さらなるジエチルエーテルすすぎにてシリカゲルを通して濾過した。９８：２ないし９４：６の溶出グラジエントを用いるヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１０１４Ａの６．６２ｇを白色固体として得た（８２％収率）。
実施例１０１４Ｂ
飽和メタノール性ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）中の１０１４Ａ（２．４２ｇ、８．５７ミリモル）の溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を水（９０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水性層を激しく撹拌しつつ０℃まで冷却し、ゆっくりかつ注意深く中和し、次いで、３Ｍ ＨＣｌの添加によってｐＨ４に酸性化した。曇った溶液をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して１０１４Ｂの１．８１ｇを白色フォームとして得た（７９％収率）。
実施例１０１４Ｃ
ＤＭＦ溶媒（４０ｍＬ）中の１０１４Ｂ（１．８１ｇ、６．７５ミリモル）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（２．７２ｇ、１３．５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（４．５６ｇ、３３．８ミリモル）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（６．６０ｇ、３３．８ミリモル）の不均一混合物をトリエチルアミン（３．４５ｇ、３３．８ミリモル）で処理した。混合物を６０時間で５０℃まで加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２：１：１：水：飽和ＮａＨＣＯ3：ブライン（２００ｍＬ＋２×１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮してコハク色油を得た。８０：２０ないし７０：３０の溶出グラジエントを用いるヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１０１４Ｃの２．５５ｇを無色油として得た（９１％収率）。
実施例１０１４Ｄ
１０１４Ｃ（０．１Ｍジオキサン溶液の８．０ｍＬ、０．８００ミリモル）および水（１．６ｍＬ）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０３０９ｇ、０．１６０ミリモル）で処理した。１７時間後、混合物をさらに水（１２ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ＋３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）ですすぎ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得た。該油をベンゼン溶媒（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ2ＳＯ4（０．４５４ｇ、３．２０ミリモル）、続いて１−アミノピペリジン（０．０９９１ｇ、０．９６０ミリモル）で処理し、その結果、鮮やかな黄色溶液を得た、１８時間後、反応混合物を酢酸エチルすすぎにてシリカゲルを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した、７０：３０ないし３０：７０の溶出グラジエントを用いるヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより０．０３４２ｇの１０１４Ｄを無色油として得た（８．９％収率）。
実施例１０１４Ｅ
Ｎ−［４−（２−Ｎ−ピペリジン−１−イルアミノエテニル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１０１４Ｅを調製した（３９％収率）。
実施例１０１５
Ｎ−［４−（２−Ｎ−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルアミノエテニル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０１５Ａ
１０１４Ｄと同様にして化合物１０１５Ａを調製した（１１％収率）。
実施例１０１５Ｂ
ＢＮ−［４−（２−Ｎ−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
９９７Ｄと同様にして化合物１０１５Ｂを調製した（５０％収率）。
実施例１０１７
Ｎ−［４−Ｎ−（４−トランス−ペンタフルオロフェノキシシクロヘキシル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３．０３ｇ、２０．０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍＬ、４２．０ミリモル）の溶液を５分間にわたって二炭酸ｔ−ブチル（４．３７ｇ、２０．０ミリモル）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄してほとんど定量的収率にてＢｏｃ−アミンを得た。この生成物の一部（２１５ｍｇ、１．０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のヘキサフルオロベンゼン（２２３ｍｇ、１．２ミリモル）および１５−クラウン−５（４４ｍｇ、０．２ミリモル）と室温にて合わせた。ＮａＨ（油中６０％、４．４ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。標準的水性仕上げ処理により１４９ｍｇの保護されたペンタフルオロフェニルエーテルが得られ、これを塩化メチレン中の過剰のＴＦＡで処理し、ストリップ乾固し、還元的にアルキル化し、前記したようにケン化して１６０ｍｇの標記化合物を得た。
実施例１０１８
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］グルタミントリフルオロ酢酸塩
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸およびＬ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕの標準的なアミノ酸カップリング、続いてＴＦＡでの処理によって該化合物を作成した。
実施例１０１９
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ホモシステイン、リチウム塩
Ｌ−ホモシステインチオラクトンを用い、得られたチオラクトンを１当量のＬｉＯＨで
実施例１０２０
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ヒスチジントリフルオロ酢酸塩
Ｌ−Ｈｉｓ（ｔｒｔ）−ＯＭｅ・ＨＣｌを用い、ＬｉＯＨでメチルエステルを除去し、ＴＦＡ／トリエチルシランでｉｍ−トリチル基を除去し実施例１０１８と同様にして調製した。
実施例１０２１
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
Ｎ−［４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル（８４ｍｇ、０．１７ミリモル）をメタノール中のＬｉＯＨ（１Ｍ、８５μＬ）で処理した標記化合物を得た。
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル）アミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル メチオニンメチルエステル
ＴＬＣによると出発物質が残らなくなるまで、６０℃にて、４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル塩酸塩（１．３３ｇ、３．３１ミリモル）を５０ｍｌのメタノール中の飽和ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、６．９５ミリモル）で処理した。溶液を蒸発乾固し、２５ｍＬのＤＭＦ中のＭｅｔ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．９９ｇ、４．９６ミリモル）、ＥＤＡＣ（１．２６ｇ、６．６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．５ｇ、９．９ミリモル）およびＴＥＡ（ｐＨ６−７まで）で処理した。標準的水性仕上げ処理、続いてのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により１．５ｇの標記化合物を得た。
４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
４−（プロパン−３−アール）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル（５．０ｇ、１８．６ミリモル）およびシクロヘキシルメチルアミン（２．３２ｇ、１０．５ミリモル）を２５０ｍＬのメタノール中の１％酢酸に溶解させた。１０分後、シアノホウ水素化ナトリウム（１．７６ｇ、２８ミリモル）を添加した。混合物を室温で比し判撹拌し、しかる後、蒸発乾固した。残渣をエーテルに溶解させ、５％ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、無水ＨＣｌで処理した。油状生成物をメタノールおよびエーテルから結晶化させた。
４−（プロパン−３−アール）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
４−（プロパ−２−エニル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メタル（５．２３ｇ、１９．６ミリモル）、五酸化オスミウム（０．０２ミリモル／ｍＬ ｔ−ＢｕＯＨ、２９．５ｍＬ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（１０．５ｇ、４９．１ミリモル）を５０ｍＬの水を含む２００ｍＬのアセトン中で合わせた。雰囲気温度で１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して所望の生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
４−（プロパ−２−エニル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
４−ヨード−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル（１０．０ｇ、２８．４ミリモル）、アルキルブチルスズ（１１．３ｇ、３４．１ミリモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．４２ミリミル）を５０ｍＬのトルエンおよび２０ｍＬのＮＭＰ中で合わせ、１２５℃で１８時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）に付して７４％収率で標記化合物を得た。
実施例１０２２
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ−（シクロヘキシルメチル）アミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
Ｎ−［４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）およびシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１４０ｍｇ、１．２１ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中の１％酢酸に溶解させ、シアノホウ水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．２１ミリモル）で処理した。標準的仕上げ処理、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により３２０ｍｇが得られ、これを引き続いてＬｉＯＨでケン化して標記化合物を得た。
実施例１０２３
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
Ｎ−［４−（Ｎ−（シクロヘキシルメチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル（７５ｍｇ、０．１１ミリモル）、塩化フォナセチル（２６ｍｇ、０．１７ミリモル）、およびトリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１５ミリモル）を雰囲気温度にてＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で１８時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3、身がおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標記化合物のメタルエステル６６ｍｇを得た。これを引き続いて定量的収量にてＬｉＯＨでケン化して標記化合物を得た。
実施例１０２４
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−１−アダマンタノイルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
塩化１−アダマンタンカルボニルを用い、実施例１０２３と同様にして該化合物を調製した。
実施例１０２５
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエ チル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
二炭酸ジ−ｔ−ブチルを用い、実施例１０２３と同様にして該化合物を調製した。
実施例１０２６
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−２−エチルヘキシルオキシカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
クロロギ酸２−エチルヘキシルを用い、実施例１０２３と同様にして該化合物を調製した。
実施例１０２７
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０２８
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０２９
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−アダマンチルオキシオキシカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０３０
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０３１
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０３２
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−アダマンタ−１−アミノカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
アダマンチルイソシアネートを用い実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０３３
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−アダマンタ−１−アミノチオカルボニルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、 リチウム塩
アダマンチルイソチオシアネートを用い実施例１０２３と同様にして本化合物を調製した。
実施例１０４１
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］グルタミンニトリル、リチウム塩
Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（２．０ｇ、８．１１ミリモル）および無水酢酸（０．９２ｍＬ、９．７ミリモル）を乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸の間に分配した。有機層を１０％クエン酸、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、過剰）で処理した。混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）に付して０．９２ｇのＢｏｃ−グルタミンニトリルメチルエステルを得た。該ニトリル（０．２４ｇ、１ミリモル）を塩化メチレン中の過剰の５０％トリフルオロ酢酸で処理し、蒸発させ、標準的な技術を介して４−（２−シクロヘキシルＮ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸にカップリングさせ、続いて標準的に水酸化リチウムケン化により標記化合物を得た。
実施例１０４７
Ｎ−［４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１０４７Ａ
Ｎ−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−メチル−ｐ−トルエンスルホンアミド（２０３ｍｇ）および４−ヒドロキシメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（実施例１１７８Ｃ、２５５ｍｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍＬ）を添加した。反応を加温し、雰囲気温度で３０時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を無色油として単離した（１７０ｍｇ、４０％）。
実施例１０４７Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルを実施例６０８ＣおよびＤにおける手法に従って標記化合物に変換した。
実施例１０４７Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
Ｎ−［４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチルエステルを実施例６０８Ｅにおける手法に従って標記化合物に変換した。生成物は白色粉末として単離された。
実施例１０４８
Ｎ−［４−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−２−メチル−２−フェニルプロピルアセトアミド］アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０４８Ａ
Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノアセトアミド
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散の１０ｇ）のスラリーに滴下漏斗によってベンジルシアニド（１０ｇ）を添加した。ヨウ化メチル（１３ｍｌ）の注意深い添加は迅速なガス発生および温度上昇を引き起こし、これは氷浴で緩和する。雰囲気温度で１２時間撹拌した後、反応を水（１００ｍＬ）で注意深くクエンチする。混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離する。エーテル層を少量のＮａ2ＳＯ3を含有する水（１００ｍＬ）で洗浄してヨウ素の色を除去し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して油を得た。この物質をエーテル（１００ｍＬ）中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ4（８５ｍＬ、ＴＨＦ）の溶液に純物添加した。要すれば、少量の出発物質をヒートガンで加温することによって添加した後に還元を開始した。次いで、出発物質を温和な還流が維持される速度で添加した。添加が完了した後、反応を１時間加熱または冷却することなく撹拌した。水（３．２ｍＬ）
、１５％ＮａＯＨ（３．２ｍＬ）、およびより多くの水（１０ｍＬ）の添加によって激しく撹拌しつつ、反応を注意深くクエンチした。懸濁液をラセイトを通して濾過し、これをエーテルですすいだ。濾液を濃縮して油（約２０ｇ）が得られ、これは水素化ナトリウム分散からの鉱油を含有していた。この物質の一部（３．３ｇ）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３．５ｇ）と共にＤＭＦ（６７ｍＬ）に溶解させ、続いてＮ−メチルモルホリン（３．３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０ｇ）および１−エトル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．０ｇ）を添加した。雰囲気温度で１５時間撹拌した後、反応をエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ、水（２×１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）
、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して残渣が得られ、これは部分的に固化した。該残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過して４．５ｇの標記化合物を得た。
実施例１０４８Ｂ
Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジ ル）−２−アミノアセトアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノアセトアミド（４．５ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。雰囲気温度で１．５時間撹拌した後、反応を濃縮し、次いで、残渣をトルエンから上記つさせて淡黄褐色固体（４．４ｇ）を得た。この物質を１：１ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（３．２７ｇ）と共に撹拌した。ブロモクレゾールグリーン（１ｍｇ）を添加し、反応を１５％ＮａＯＨでｐＨ＝３に調整した。反応を軽く加温還流して出発物質を完全に溶解させ、次いで、雰囲気温度に冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム（１５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ）を添加し、反応色を２：１エタノール：ＨＣｌ；混合液の添加によって明るい緑色に維持した。出発アルデヒドが消費された（ＴＬＣ）のた、反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、有意量の二重アルキル化精製物と共に標記化合物（１．９６ｇ）が得られた。
実施例１０４８Ｃ
４−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−２−メチル−２−フェニルプロピルアセトアミド）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンをＮ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−アミノアセトアミドで置き換え、実施例６０８Ｂにおける手法によって標記化合物を調製した。
実施例１０４８Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−２−メチル−２−フェニルプロピルアセトアミド）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤにおける手法に従い、４−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピルアミノ）アセチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルを標記化合物に変換した。
実施例１０４８Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−２−メチル−２−フェニルプロピルアセトアミド）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅにおける手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピルアミノ）アセチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルを標記化合物に変換した。生成物は白色粉末として単離された。
実施例１０５６
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０５６Ａ
Ｎ−メチル−２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン（４．０ｇ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ（７．７ｇ）を添加した。ガスの発生が止んだ後（約２時間）、反応を濃縮した。残渣（２ｇ）の一部をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、続いてＬｉＡｌＨ4（１０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ）を添加し、これは発熱を引き起こした。３時間後、より多くのＬｉＡｌＨ4溶液を添加し（４ｍＬ）、反応を加温還流した。１時間後、反応を冷却し、水（０．５７ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）およびより多くの水（１．５ｍＬ）の添加によって激しく撹拌しつつ注意深くクエンチした。懸濁液をセライトを通して濾過し、これを水およびエーテルで洗浄した。有機溶液を濃縮して所望の生成物を揮発性油（０．８ｇ）として得た。
実施例１０５６Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例６０８Ｂの手法に従い、Ｎ−メチル−２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンから標記化合物を調製した。
実施例１０５６Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘクセニルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤにおける手法に次第、４−（Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルから標記化合物を調製した。
実施例１０５６Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル：メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅの手法によって、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離された。
実施例１０５７
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０５７Ａ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−フェニル安息香酸、メチルエステル
４−ブロモメチル−２−(２−メチルフェニル)安息香酸メチルエステルを４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル（実施例２２８Ｂ）で置き換え、実施例６０８Ｂの手法に従って標記化合物を調製した。
実施例１０５７Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤの手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステルから標記化合物を調製した。
実施例１０５７Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅにおける手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０５８
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、リチウム塩
実施例１０５８Ａ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタン酸、メチルエステル
雰囲気温度にてジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（実施例６０８Ｄ、１００ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０２３ｍｌ）を添加し、塩溶液を０℃まで冷却した。
過酸化水素（３０％、０．０５０ｍＬ）を激しく撹拌しつつ添加した。雰囲気温度での４２時間後、反応を濃縮し、残渣を２．５％−５．０％−１０．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２つの生成物が得られ、これは共に無色油であった。より移動性の生成物は（２Ｓ）２−Ｎ−[４−(Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル]アミノ−４−メチルスルホニルブタン酸メチルエステル（３５ｍｇ、３３％）である。
移動度の小さいほうの生成物が標題の化合物である（５０ｍｇ，４８％）。
実施例１０５８Ｂ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、リチウム塩
ジエチルエーテルでの濃い反応残渣のトリチュレーションおよび真空下での乾燥後に生成物を白色粉末として単離した以外は、実施例６０８Ｅにおける手法に従って（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタン酸メチルエステルを標記化合物に変換した。
実施例１０５９
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルホニルブタノエート、リチウム塩
ジエチルエーテルでの濃い反応残渣のトリチュレーションおよび真空下での乾燥後に生成物を白色粉末として単離した以外は、実施例６０８Ｅにおける手法に従って（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルホニルブタン酸メチルエステル（実施例１０５８Ａ）を標記化合物に変換した。
実施例１０６０
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ノルロイシン、リチウム塩
実施例１０６０Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ノルロイシンメチルエステル
Ｌ−メチオニルメチルエステル・ＨＣｌの代わりにＬ−ノルロイシンメチルエステルＨＬＣで置き換え、実施例６０８Ｄの手法に従って標記化合物を調製した。
実施例１０６０Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ノルロイシン、リチウム塩
実施例６０８Ｅにおける手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ノルロイシンメチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０６１
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、内部塩
実施例１０６１Ａ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−シクロヘキシルエチルアミン
実施例１０５６Ａの手法に従い、Ｎ−メチルシクロヘキシルエチルアミン（実施例６０８Ａ）から標記化合物を調製した。
実施例１０６１Ｂ
４−ヨードメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
トリフェニルホスフィン（５．１６ｇ）およびイモダゾール（１．３４ｇ）を３：１エーテル：アセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、反応を０℃まで冷却した。ヨウ素（５．０ｇ）を激しく撹拌しつつ添加し、反応を雰囲気温度まで加温した。１時間後、反応を再度０℃まで冷却し、４−ヒドロキメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（実施例１１７８Ｃ、４．６ｇ）をエーテル（２０ｍＬ）中の溶液として添加した。雰囲気温度での４時間後、反応をヘキサン／エーテル（１：１、２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を無色となるまでＮａ2ＳＯ3の希薄溶液で洗浄し、次いで、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって生成して淡黄色油（４．７ｇ）が得られ、これはフリーザー中でゆっくりと結晶化する。
実施例１０６１Ｃ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル、ヨウ化物
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ヨードメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−２−シクロヘキシルアミン（０．２３３ｍｇ）を添加し、反応を雰囲気温度で２時間撹拌した。反応を濃縮して淡黄色フォーム（７６０ｍｇ、１００％）を得た。
実施例１０６１Ｄ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾエート、内部塩
メタノール（３ｍＬ）中の４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル、ヨウ化物（７００ｍｇ）の溶液に５Ｍ ＬｉＯＨ（０．５４ｍＬ）を添加した。反応を１時間還流し、次いで、雰囲気温度で一晩撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、メタノール／水／ＴＦＡ（０．１％）のグラジエントで溶出する、分取用逆相中圧クロマトグラフィーによって精製して黄褐色シロップ（７１１ｍｇ）を得た。
実施例１０６１Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル、トリフレート
雰囲気温度のジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾエート内部塩（７７１ｍｇ）の溶液に塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中の２Ｍ溶液の５ｍＬ）を添加した。ガス発生が示すように、ＤＭＦ（５滴）を添加した。雰囲気温度で２０分間撹拌した後、反応を２時間加温還流し、次いで冷却し、溶媒を乾燥窒素気流下で除去して黄褐色固体を得た。０℃の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解された酸塩化物の溶液にトリエチルアミン（０．４７ｍＬ）およびＬ−メチオニンメチルエステル・ＨＣｌ（３２０ｍｇ）を添加した。雰囲気温度で一晩撹拌した後、反応を濃縮し、１：１メタノール／水（３０ｍＬ）に溶解させ、メタノール／水／ＴＦＡ（０．１％）のグラジエントで溶出する、分取用逆相中圧クロマトグラフィーによって精製して黄褐色フォーム（３３０ｍｇ）を得た。
実施例１０６１Ｆ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、内部塩
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルトリフレート（３３０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ ＬｉＯＨ（０．２１ｍＬ、２当量）を添加した。雰囲気温度で一晩撹拌した後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、メタノール／水／ＴＦＡ（０．１％）のグラジエントで溶出する、分取用逆相中圧クロマトグラフィーによって精製して黄褐色粉末（１６８ｍｇ）をアセトニトリル−水からの凍結乾燥の後に得た。
実施例１０６２
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、リチウム塩
実施例１０６２Ａ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、メチルエステル
０℃のジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（実施例１１７８Ｉ、９０ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．０２３ｍＬ）、次いで３０％過酸化水素（０．０５ｍＬ）を添加した。２時間後、反応を亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）の添加によってクエンチした。反応を濾過し、濃縮し、２．５％−５．０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を無色油（７５ｍｇ、７９％）
として得た。
実施例１０６２Ｂ（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、リチウム塩
ジクロロメタンでのトリチュレーションおよび減圧下での溶媒の除去の後に精製物を無色フォームとして単離して以外は、実施例６０８Ｅの手法に従い、（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、メチルエステルを標記化合物に変換した。
実施例１０６３
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０６３Ａ
２−シクロヘキシルエチルアミン
フェネチルアミン（５０ｇ）を圧力容器中の１０００ｍＬの氷酢酸に溶解させ、続いて酸化パラジウム（１５ｇ）を添加した。４気圧の水素下で４８時間震盪した後、反応を水（１０００ｍＬ）中に取り、５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、エーテル（５×２５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して淡黄色油が得られ、これを大気圧で分別蒸留によって精製した（沸点１８５℃、４９．５ｇ、９４％）。
実施例１０６３Ｂ
Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−トルエンスルホンアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）の溶液に２−シクロヘキシルエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ミリモル）を添加した。６時間後、反応を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して無色結晶性固体（３００ｍｇ）を得た。
実施例１０６３Ｃ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−トルエンスルホンアミド（３００ｍｇ）の溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％分散の５６ｍｇ）を添加した。ガス発生が止んだ後、４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（実施例１１７８Ｄ、２６６ｍｇ）を添加した。雰囲気温度で１．５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を無色油（２５０ｍｇ、７０％）として得た。
実施例１０６３Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６３Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０６４
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｍ−トルエンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０６４Ａ
Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｍ−トルエンスルホンアミド
塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化ｍ−トルエンスルホニルで置き換え、実施例１０６３Ｂに従って標記化合物を調製して無色油を得た。
実施例１０６４Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｍ−トルエンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１０６３Ｃにおける手法に従い、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｍ−トルエンスルホンアミドを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６４Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｍ−トルエンスルホニル アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｍ−トルエンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６４Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｍ−トルエンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｍ−トルエンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に本館し、白色粉末として単離した。
実施例１０６５
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０６５Ａ
Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルゼンゼンスルホニルで置き換え、実施例１０６３Ｂに従って標記化合物を調製した。
実施例１０６５Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１０６３Ｃにおける手法に従い、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）を標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６５Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノメチル）
−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６５Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０６６
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０６６Ａ
Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミド
塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニルで置き換え、実施例１０６３Ｂに従って標記化合物を調製して白色結晶性固体を得た。
実施例１０６６Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１０６３Ｃにおける手法に従い、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）を標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６６Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６６Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、 リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０６７
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０６７Ａ
Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−メトキシベンゼンスルホンアミド
塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化ｐ−メトキシベンゼンスルホニルで置き換え、実施例１０６３Ｂに従って標記化合物を調製して無色油を得た。
実施例１０６７Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１０６３Ｃにおける手法に従い、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−メトキシベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）を標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６７Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６７Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０６８
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、 リチウム塩
実施例１０６８Ａ
Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−ニトロベンゼンスルホンアミド
塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルで置き換え、実施例１０６３Ｂに従って標記化合物を調製して無色油を得た。
実施例１０６８Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１０６３Ｃにおける手法に従い、Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−ｐ−ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）を標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６８Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０６８Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０６９
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０６９Ａ
Ｎ−メチル−２−シクロヘキシル２−メチルプロピルアミン
実施例１０５６Ａに従って２−フェニル−２−メチルプロピルアミン（実施例１０４８Ａ、５ｇ）を炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−２−メチルプロピルアミン（１０ｇ粗製）を無色油として得た。メタノール（１００ｍＬ）中のこの物質の一部（５ｇ）に酸化白金（１ｇ）を添加し、反応を水素ガス（４気圧）下で２４時間震盪した。反応を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して無色油（１．０ｇ）を得た。実施例１０５６Ａに記載された手法に従いこの物質をＬｉＡｌＨ4で還元して標記化合物（０．８ｇ）を無色油として得た。
実施例１０６９Ｂ
４−（Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
Ｎ−メチルシクロヘキシルエチルアミンの代わりにＮ−メチル−２−シクロヘキシル２−メチルプロピルアミンで置き換え、実施例６０８Ｂにおける手法に従い、標記化合物を調製した。
実施例１０６９Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルから標記化合物を調製し、無色油として単離した。
実施例１０６９Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム 塩
実施例６０８Ｅにおける手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルから標記化合物を調製し、白色粉末として単離した。
実施例１０７０
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−メトキシプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０７０Ａ
（Ｓ）−３−シクロヘキシル１−メトキシ−２−プロピルアミン
エタノール（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−フェニル−１−メトキシ−２−プロピルアミン塩酸塩（０．５ｇ）の溶液に濃塩酸（０．３２ｍＬ）を添加し、反応を水素ガス（４気圧）下で１８時間震盪した。反応を濾過し、濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎ機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して無色油を得た。
実施例１０７０Ｂ
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−メトキシプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例４０３Ｈに記載された手法に従い、（Ｓ）−３−シクロヘキシル１−メトキシ−２−プロピルアミンから標記化合物を調製して無色油を得た。
実施例１０７０Ｃ
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−メトキシプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル１−メトキシプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０７１
Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０７１Ａ
４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（実施例１１７８Ｃ、１．０ｇ）の溶液に滴虫土（２ｇ）を添加し、次いで０℃において、クロロクロム酸ピリジニウム（１．
７ｇ）を添加した。１０分後、反応を雰囲気温度まで加温した。１時間後、反応をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、滴虫土を通して濾過した。残渣を濃縮し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を無色油（０．８４２ｇ、８５％）として得た。
実施例１０７１Ｂ
４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
Ｎ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルの代わりに４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで置き換え、実施例４０３Ｈに従って標記化合物を調製して無色油を７０％収率で得た。
実施例１０７１Ｃ
４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（４９７ｍｇ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）を添加した。雰囲気温度での１６時間後、反応を濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を無色油（６０５ｍｇ）として得た。
実施例１０７１Ｄ
４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
−７８℃のジクロロメタン(５ｍＬ)中の４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２８０ｍｇ、７５％）を添加した。１．５時間後、反応を０℃に加温し、３０分後、反応を希薄亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に抽出し、炭酸水素ナトリウム（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を生成して白色フォーム（４６０ｍｇ、７５％）を得た。
実施例１０７１Ｅ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−(１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル)−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルから標記化合物を調製して無色油が得られ、これを５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
実施例１０７１Ｆ
Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
その融点まで冷却したジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル（２００ｍｇ）の溶液にＨＣｌ（０．７５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。１時間後、反応を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。溶液を濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を無色油（７２ｍｇ、４２％）として得た。
実施例１０７１Ｇ
Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換した。
実施例１０７２
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ− ４−メチルスルフェニル］ブタノエート、リチウム塩
実施例１０７２Ａ
（２Ｓ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニル］ブタノエート、メチルエステル
−７８℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（実施例１０７１Ｅ、３２０ｍｇ）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１２０ｍｇ、７５％）を添加した。１．５時間後、反応を−５０℃まで加温し、３０分後、反応を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。精製物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に抽出し、炭酸水素ナトリウム（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して白色フォーム（３１１ｍｇ、９５％）を得た。
実施例１０７２Ｂ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ− ４−メチルスルフェニルブタノエート、メチルエステル
実施例１０７１Ｆの手法に従い、（２Ｓ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｎ−［４−(１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル)−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニル］ブタノエート、メチルエステルから標記化合物を５８％収率で調製した。精製物を５％−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して白色フォームを単離した。
実施例１０７２Ｃ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ− ４−メチルスルフェニルブタノエート、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルスルフェニル−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０７３
Ｎ−［４−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０７３Ａ
Ｎ−３−シクロヘキシルプロピルベンゼンスルホンアミド
（フェネチルアミンを３−フェニルプロピルアミンで置き換え）実施例１０６３Ａに従い、塩化ｐ−トルエンスルホニルを塩化ベンゼンスルホニルで置き換え実施例１０６３Ｂに従い、標記化合物を調製して無色油を得た。
実施例１０７３Ｂ
４−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１０６３Ｃにおける手法に従い、Ｎ−３−シクロヘキシルプロピルベンゼンスルホンアミドを標記化合物に変換して無色油を得た。
実施例１０７３Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例６０８ＣおよびＤに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステルを標記化合物に変換し、無色油を得た。
実施例１０７３Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、４−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−ベンゼンスルホニルアミアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）メチオニン、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０７４
Ｎ−［４−（Ｎ−グルコサミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０７４Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−グルコサミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１Ｍ ＮａＯＨ（４７ｍＬ）中にグルコサミン・ＨＣｌ（１０ｇ）を溶解させることによって、グルコサミンの１Ｍ溶液を調製した。この溶液（０．３１１ｍＬ）を、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（実施例４０３Ｇ、１００ｍｇ）に添加した。一旦溶解が完了すると、反応を脱気し、炭素上の１０％パラジウム（３３０ｍｇ）を添加し、続いて反応を水素雰囲気（１気圧）でブランケットした。４時間後、反応を濾過し、濃縮し、２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲリルクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を無色シロップ（５０ｍｇ、３５％）として得た。
実施例１０７４Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−グルコサミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、Ｎ−［４−（Ｎ−グルコサミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステルから標記化合物を調製し、ふわふわした白色粉末として単離した。
実施例１０７９
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−ジフルオロメチルチオブタノエート、リチウム塩
実施例１０７９Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモシステインチオラクトン
ジオキサン（１０ｍｌ）中のＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩（５６０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．６ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７４ｍｇ）を添加した。２０時間後、反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）
で希釈し、水（２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および再度水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して白色結晶性固体を得た。
実施例１０７９Ｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ジフルオロメチルホモシステイン
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモシステインチオラクトン塩酸塩（４００ｍｇ）の溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加した。２０分間撹Ｌ）に添加した。容器をシールし、１４時間で６０℃まで加温した。反応を−７８℃まで冷却し、開き、雰囲気温度まで加温した。水溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して標記化合物をシロップ（４９０ｍｇ）として得た。
実施例１０７９Ｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ジフルオロメチルホモシステイン、メチルエステル
わずかな黄色が消えなくなるまで、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ジフルオロメチルホモシステインの溶液にエーテル中のジアゾメタンの溶液を添加した。氷酢酸の添加によって過剰の試薬をクエンチし、反応を濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲリルクロマトグラフィーによって残渣を精製することによって無色油に（４００ｍｇ）を得た。
実施例１０７９Ｄ
Ｓ−ジフルオロメチルホモシステイン、メチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ジフルオロメチルホモシステイン、メチルエステル（４００ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。雰囲気温度で１８時間撹拌し、反応を濃縮し、反応をトルエンでトリチュレートし、蒸発させて標記化合物を黄褐色固体（５１５ｍｇ）として得た。
実施例１０７９Ｅ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−ジフルオロメチルチオブタノエート、メチルエステル
Ｌ−メチオニンメチルエステル・ＨＣｌをＳ−ジフルオロメチメホモシステインメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩で置き換え、実施例６０８Ｄにおける手法に従い標記化合物を調製し、無色油として単離した。
実施例１０７９Ｆ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−ジフルオロメチルチオブタノエート、リチウム塩
以下の例外を除き、実施例６０８Ｅに記載された手法に従い、（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−ジフルオロメチルチオブタノエート、メチルエステルから標記化合物を調製した：粗製リチウム塩は分析ＨＰＬＣによると実質的に不順であると判明し、従って、メタノール／水／０．１％ＴＦＡのグラジエントで溶出する分取用逆相中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶に抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。遊離アミノ酸を水に溶解し、５Ｍ ＬｉＯＨの１当量の添加によってリチウム塩を調製し、溶液を凍結し（−７８℃）、凍結乾燥して標記化合物を淡黄色粉末として得た。
実施例１０８０
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチメアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−５−メトキシペンタ ノエート、リチウム塩
実施例１０８０Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−２−カルボベンジルオキシアミノ−５−ヒドロキシペンタン酸メチル
０℃の３．５ｍＬのＴＨＦ中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸１−メチルエステル（市販、１．０ｇ）の溶液に１Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ（６．７ｍＬ）を添加した。１時間後、１Ｍ二硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、濃縮した。反応を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲリルクロマトグラフィーによって残渣を生成して無色油（５００ｍｇ）を得た。
実施例１０８０Ｂ
（２Ｓ）−Ｎ−２−カルボベンジルオキシアミノ−５−メトキシペンタン酸メチル
（２Ｓ）−Ｎ−２−カルボベンジルオキシアミノ−５−ヒドロキシペンタン酸メチル（５００ｍｇ）をエーテル（１０ｍＬ）に溶解させ、続いてシリカゲル（２ｇ）を添加した。ｍＬ）。反応を濾過し、濃縮し、前記手法を反復した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して無色油（２３６ｍｇ、４５％）を得た。収率は反応の貧弱な変換を反映する。
実施例１０８０Ｃ
（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシペンタン酸メチル
（２Ｓ）−Ｎ−２−カルボベンジルオキシアミノ−５−メトキシペンタン酸メチル（２３０ｍｇ）を雰囲気温度のメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、続いて、ギ酸アンモニウム（１９６ｍｇ）、および炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。反応を３０分間還流し、次いで、冷却し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンおよび希薄ＮａＯＨの間に残渣を分配した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して標記化合物（９９ｍｇ、７８％）を淡黄色シロップとして得た。
実施例１０８０Ｄ
（２Ｓ）−２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−５−メトキシペンタノエート、メチルエステル
Ｌ−メチオニンメチルエステル・ＨＣｌを（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシペンタン酸メチルで置き換え、実施例６０８Ｄに従って標記化合物を調製し、無色油として単離した。
実施例１０８０Ｅ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−５−メトキシペンタノエート、リチウム塩
実施例６０８Ｅにおける手法に従い、（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−５−メトキシペンタノエート、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０８１
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノペンタ−４−イノエート、リチウム塩
実施例１０８１Ａ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノペンタ−４−イノエート、メチルエステル
Ｌ−メチオニンメチルエステル・ＨＣｌをＬ−プロパルグルアラニンメチルエステル・ＨＣｌで置き換え、実施例６０８Ｄに従って標記化合物を調製し、無色油として単離した。
実施例１０８１Ｂ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノペンタ−４−イノエート、リチウム塩
実施例６０８Ｅにおける手法に従い、（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノペンタ−４−イノエート、メチルエステルを標記化合物に変換し、白色粉末として単離した。
実施例１０８２
２−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］オキシ−４−メチルチオブタノエート、リチウム塩
実施例１０８２Ａ
ＤＬ．２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸、メチルエステル
０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中のＤＬ．２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸カルシウム塩（２．２ｇ）の溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで十分に抽出し、これを乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）を、黄色が３０分間消えなくなるまで添加した。氷酢酸の添加によって反応をクエンチし、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を淡黄色油（１．３７ｇ）として得た。
実施例１０８２Ｂ
２−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］オキシ−４−メチルチオブタノエート、メチルエステル
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のＤＬ．２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸メチルエステル（７２ｍｇ）およびＮ−［４−（Ｎ−（−２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸（実施例６０８Ｃ、１５０ｍｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７５ｍＬ）を添加した。６時間後、反応を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を無色油に（９０ｍｇ、４３％）として得た。
実施例１０８２Ｃ
２−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］オキシ−４−メチルチオブタノエート、リチウム塩
２−［４−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］オキシ−４−メチルチオブタノエート、メチルエステル（１８０ｍｇ）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８８ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加して反応を均一化した。４時間後、さらに５Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８８ｍＬ）を添加した。１．５時間後、反応を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解させた。水性溶液をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、酸性化し、生成物をクロロホルム（３×２０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して油状フォーム（１２３ｍｇ）を得た。この残渣を１：１アセトニトリル／水（３０ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ ＬｉＯＨ（０．０５ｍＬ）を添加した。溶液を凍結し（−７８℃）、凍結乾燥して標記化合物を非常な吸湿性の白色粉末（１０４ｍｇ）として得た。
実施例１０８５
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−ブロモ−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８５Ａ
５−（４−クロロフェニル）−２−フロ酸、メチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−２−フロ酸（５．０ｇ、２２ミリモル）の溶液に濃硫酸（４滴）を添加し、得られた溶液を４日間で５０℃まで加熱した。反応を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１）によって残渣を精製してクリーム色の粉末３．８ｇ（７２％）を得た。
実施例１０８５Ｂ
５−（４−クロロフェニル）−４−ブロモ−２−フロ酸、メチルエステル
ＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）中の該エステル（３．５３ｇ、１４．９ミリモル）の撹拌溶液にＣＨＣｌ3（４．３ｍＬ、１７．９ミリモル）中のＢｒ2の４．２Ｍ溶液を添加し、得られた溶液を一晩５０℃まで加熱した。反応を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンＥｔＯＡｃ １９：１）によって残渣を精製して３．０ｇ（６４％）の白色粉末を得た。
実施例１０８５Ｃ
該エステル（１．３７ｇ、４．３４ミリモル）を実施例１０８４Ｄにおけるように加水分解し（室温にて１時間）、実施例１０８４Ｄにおけるようにイソプロピルアミンにカップリングさせて１．３１ｇ（８８％）のベージュ色粉末を得た。
実施例１０８５Ｃ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の該アミド（１．１２ｇ、３．２７ミリモル）の撹拌溶液にホウ水素化テトラブチルアンモニウム（２．５ｇ、９．８ミリモル）を添加し、得られた溶液を一晩で５０℃まで加熱した。反応を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、水（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）によって残渣を精製して０．４９ｇ（４６％）の淡黄色油を得た。
実施例１０８５Ｄ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の該アミン（０．４８５ｇ、１．４８ミリモル）の撹拌溶液に該コア臭化ベンジル（実施例１１７８Ｄ参照）（０．４７２ｇ、１．４８ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０５５ｇ、０．１５ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（０．４１ｇ、３．０ミリモル）を添加し、得られた溶液を一晩で７０℃まで加熱した。反応を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１）によって残渣を精製して０．６３ｇ（７５％）の淡黄色油を得た。
実施例１０８５Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−ブロモ−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
該エステル（０．６１ｇ、１．１ミリモル）を実施例１０８４Ｄにおけるごとに加水分解し、実施例１０８４ＤにおけるようにＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩にカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により０．５７ｇ（７７％）のオレンジ色油を得た。
実施例１０８５Ｆ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−ブロモ−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロプロアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
該エステル（５４ｍｇ、０．０７７ミリモル）を実施例１０８４Ｅにおけるように加水分解して５３ｍｇのベージュ色粉末を得た。
実施例１０８６
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−フェニル−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８６Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−フェニル−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の該ブロモエステル（６０ｍｇ、０．０８６ミリモル）の溶液にベンゼンボロニック酸（２１ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＣｓＦ（３９ｍｇ、０．２６ミリモル）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）（７ｍｇ、０．００９ミリモル）を添加し、得られた混合物を一晩で８０℃まで加熱した。反応を冷却し、反応をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでベッドを洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して３１ｍｇ（５２％）の黄色油を得た。
実施例１０８６Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−フェニル−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８４Ｅにおけるように該エステル（３０ｍｇ、０．０４ミリモル）
を加水分解して３０ｍｇのクリーム色粉末を得た。
実施例１０８７
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８７Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１０８６Ａにおけるように該ブロモエステル（６２ｍｇ、０．０８８ミリモル）をｍ−メトキシベンゼンボロニック酸にカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により３８ｍｇ（５５％）の油を得た。
実施例１０８７Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−（４−クロロフェニル）フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８４Ｅにおけるように該エステル（３８ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加水分解させて３８ｍｇのベージュ色粉末を得た。
実施例１０８８
Ｎ−［４−（Ｎ−（４，５−ジ（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８８Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（４，５−ジ（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１０８６Ａにおけるように該ブロモエステル（８０ｍｇ、０．１１ミリモル）をｐ−クロロベンゼンンボロニック酸にカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により３８ｍｇ（４６％）の油を得た。
実施例１０８８Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（４，５−ジ（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８４Ｅにおけるように該エステル（３１ｍｇ、０．０４２ミリモル）を加水分解させて３１ｍｇのクリーム色端末を得た。
実施例１０８９
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−チエン−３−イル（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８９Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−チエン−３−イル（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１０８６Ａにおけるように該ブロモエステル（５６ｍｇ、０．０８４ミリモル）を２０チオフェンボロニック酸にカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)により４１ｍｇ（７３％）の油を得た。
実施例１０８９Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（５−チエン−３−イル−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１０８４Ｅにおけるように該エステル（３８ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加水分解させて３７ｍｇの黄色粉末を得た。
実施例１０９４
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−フルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１０９４Ａ
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
実施例１１７８Ｅの手法に従い、２−フルオロエチルアミン・ＨＣｌ（１．００ｇ、１０．００ミリモル）は１．５８ｇ（８４％）の標記化合物を供した。
実施例１０９４Ｂ
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−２−シクロヘキシルエチルアミン
実施例１１７８Ｆの手法に従い、実施例１０９４Ａ（１．５４ｇ、８．２ミリモル）は１．３０ｇ（９２％）の標記化合物を供した。
実施例１０９４Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−フルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１７８Ｇの手法に従い、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにリン酸カリウムで置き換え、６０℃で６０時間加熱して、実施例１０９４Ｂ（１８８ｍｇ、１．１０ミリモル）は２８８ｍｇ（７０％）の標記化合物を供した。
実施例１０９４Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−フルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１７８Ｈの手法に従い、実施例１０９４Ｃ（０．２８ｇ、０．６８ミリモル）は０．２５ｇ（９３％）の標記化合物を供した。
実施例１０９４Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−フルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１７８Ｉの手法に従い、実施例１０９４Ｄ（２４５ｍｇ、０．６２ミリモル）は２５７ｍｇ（７７％）の標記化合物を供した。
実施例１０９４Ｆ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−フルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０４Ｄの手法に従い、実施例１０９４Ｅ（２５０ｍｇ、０．４６ミリモル）は２４０ｍｇの標記化合物を供した。
実施例１１０３
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１１０３Ａ
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−シクロヘキシルエチルアミド
シクロヘキシルエチルアミン（１．２７ｇ、１０ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、ピリジン（１．８ｍＬ、１５．０モル）を添加し、混合物を氷／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。溶液を塩化メチレン５ｍＬ中の無水トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、１２．０ミリモル）で滴下処理した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を１００ｍｌのエーテルで希釈し、水、１Ｍリン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体（２．０７ｇ、９２％）を得た。
実施例１１０３Ｂ
Ｎ−２−トリフルオロエチル−２−シクロヘキシルエチルアミン
水素化リチウロアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の９ｍＬ、９ミリモル）を実施例１１０３Ａの溶液（０．６７ｇ、３．０ミリモル）に添加し、混合物を２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。実施例１１７８Ｆにおけるのと同一手法によって反応をクエンチして０．５８ｇ（９２％）の標記化合物を得た。
実施例１１０３Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン メチルエステル
３ｍＬの１，２ジクロロエタン中の実施例１１０３Ｂ（２１０ｍｇ、１．０ミリモル）および実施例４０３Ｇからのアルデヒトデ（１９２ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を酢酸（０．１４ｍＬ、２．５ミリモル）で処理し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０ミリモル）で処理し、混合物を一晩撹拌した。仕上げ処理は実施例１１３４Ｅと同一であった。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２０ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して９６ｍｇ（３３％）の標記化合物を得た。
実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１１０４
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−メトキシエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０４Ａ
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
１０ｍＬの塩化メチレン中の実施例１１７８Ｅからの酸塩化物（１．６０ｇ、１０ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレン中の２−メトキシエチルアミン（１．３ｍＬ、１．５ミリモル）およびピリジン（１．９ｍＬ、２２ミリモル）の冷（０℃）溶液に滴下し、混合物を一晩撹拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、水、１Ｍ リン酸水溶液、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して１．７０ｇ（８５％）の標記化合物を白色固体として得た。
実施例１１０４Ｂ
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−２−シクロヘキシルエチルアミン
実施例１１７８Ｆの手法を用い、実施例１１０４Ａ（１．７０ｇ、８，５４ミリモル）は標記化合物（１．５６ｇ、１００％）を供した。
実施例１１０４Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−メトキシエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１０３Ｃの手法に従い、実施例１１０４Ｂ（１８６ｍｇ、１．０ミリモル）および実施例４０３Ｇ（１９２ｍｇ、０．５ミリモル）を合わせて７８ｍｇ（２８％）の標記化合物を得た。
実施例１１０４Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−メトキシエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
２ｍＬの３：１ＴＨＦ／メタノール中の実施例１１０４Ｃ（７３ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液の０．２６ｍＬ、０．２６ミリモル）で処理し、混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮した。固体を水で希釈し、１Ｍリン酸水溶液でｐＨを４．５に調整し、次いで、酢酸エチルの３回分で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥濾過し、濃縮した。残渣を凍結乾燥して７０ｍｇの標記化合物を得た。
実施例１１０５
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−メチルチオエチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０５Ａ
Ｎ−（２−メチルチオエチル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
実施例１１０４Ａの手法に従い、２−メチルチオメチルアミン（１．０ｇ、１１ミリモル）を標記化合物（１．７７ｇ、８９％）に変換した。
実施例１１０５Ｂ
Ｎ−（２−メチルチオエチル）−２−シクロヘキシルエチルアミン
実施例１１７８Ｆの手法を用い、実施例１１０５Ａ（１．７５ｇ、８．４４ミリモル）は標記化合物（１．６３ｇ、１００％）に変換した。
実施例１１０５Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−メチルチオエチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１０３Ｃの手法を用い、実施例１１０５Ｂ（２０１ｍｇ、１．０ミリモル）および実施例４０３Ｇ（１９２ｍｇ、０．５ミリモル）を合わせて１５１ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。
実施例１１０５Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−メチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
２ｍＬの３：１ＴＨＦ／メタノール中の実施例１１０５Ｃ（１４５ｍｇ、０．
２５ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液の０．５ｍＬ、０．５ミリモル）で処理し、混合物を一晩撹拌した。溶液を濃縮乾固し、水で希釈し、１Ｍリン酸水溶液でｐＨを４．５に調整した。固体を濾過によって収集し、空気中で乾燥して１３０ｍｇ（９３％）の標記化合物を得た。
実施例１１０６
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−１−メチル−２（Ｓ）−メチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０６Ａ
２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−オール
２０ｍＬの塩化メチレン中の２（Ｓ）−アミノ−１−プロパノール（１．０ｇ、１３．３ミリモル）の撹拌溶液を５ｍＬの塩化メチレン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（３．１９ｇ、１４．６ミリモル）で処理し、次いで、溶液を１０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で処理し、２時間撹拌した。二相混合物を水で希釈し、層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して２．３５ｇ（１０５％）の標記化合物を得た。
実施例１１０６Ｂ
１−メチルチオ−２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン
６ｍＬ中の実施例１１０６Ａ（３５０ｍｇ、２．０ミリモル）の撹拌溶液を氷／アセトン浴中で冷却し、順次トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．１７ｍＬ、２．２ミリモル）で処理し、混合物を２時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水、１Ｍリン酸水溶液、ブラインで抽出し、乾燥濾過し、濃縮して黄色油が得られ、これを直接使用した。該メシレートを２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（２８０ｍｇ、４．０ミリモル）および５ｍＬのＤＭＦの混合物に添加し、混合物を２時間撹拌した。反応を水の添加によってクエンチし、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、混合物を酢酸エチルの２回分で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して３２８ｍｇ（８０％全部）の標記化合物を得た。
実施例１１０６Ｃ
１−メチルチオ−２（Ｓ）−アミノプロパン塩酸塩
実施例１１０６Ｂ（３２０ｍｇ、１．５６コリミル）を２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに溶解させ、１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過して１０３ｍｇ（５３％）の標記化合物を白色固体として得た。
実施例１１０６Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−１−メチル−２（Ｓ）−メチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
パート１ 実施例４０３Ｈの一般的手法に従い、実施例１１０６Ｃ（９８ｍｇ、０．６９ミリモル）、実施例４０３Ｇ（２４３ｍｇ、０．６３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ミリモル）および酢酸（０．１８ｍＬ、３．１４ミリミル）を４ｍＬの１，２−ジクロロメタン中で２時間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６３ｍｇ、１．２６ミリモル）で処理した。この手法により３３２ｍｇの物質が得られ、これを次の工程で用いた。
パート２ パート１で調製したアミンを２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（１５９ｍｇ、１．２６ミリモル）、酢酸（０．３６ｍＬ、６．３ミリモル）で処理し、２時間撹拌した。この溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６３ｍｇ、１．２６ミリモル）で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物をクエンチし、実施例４０３Ｈにおけるように仕上げ処理した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して２５ｍｇ（６１％全部）の標記化合物を得た。
実施例１１０６
Ｎ−（４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−１−メチル−２（Ｓ）−メチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０５Ｄの手法に従い、実施例１１０６Ｄ（２１０ｍｇ、０．３６ミリモル）は１１０ｍｇ（５３％）の標記化合物を供した。
実施例１１０７
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０７Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
パート１ 実施例１１０６Ｄ、パート１の手法に従い、実施例４０３Ｇ（５５０ｍｇ、１．４３ミリモル）および２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．８６ミリモル）および酢酸（０．８２ｍＬ、１４．３ミリモル）は対応する第二級アミン（６７３ｍｇ）を供した。
パート２ 実施例１１０６Ｄ、パート２の手法に従い、実施例１１０７Ａ、パート１で生じたアミン（６６０ｍｇ、１．４４ミリモル）および２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（３６４ｍｇ、２．８８ミリモル）は物質を生じ、これはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、酢酸エチル、次いで９０：１０／０．１ 酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水）によって精製して４９８ｍｇ（６０％全部）の標記化合物を供した。
実施例１１０７Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０４Ｄの手法に従い、実施例１１０７Ａ（４８５ｍｇ、０．８５ミリモル）は３８２ｍｇ（８１％）の標記化合物を白色凍結乾燥品として得た。
実施例１１０８
Ｎ−［４−（Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−２（Ｓ）−エチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０８Ａ
１−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパン
３０ｍＬのジメトキシエタン中のＮ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジルセリン（５．０ｇ、１６．９ミリモル）を４−メチルモルホリン（２．０ｍＬ、１８．６ミリモル）で処理し、０℃まで冷却した。溶液をクロロギ酸イソブチル（２．３ｍＬ、１７．８ミリモル）で処理し、得られた懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、濾過した。固体を収集し、ジメトキシエタンの２回分で洗浄し、洗液を有機濾液と合わせた。この物質を氷浴中に収集し、４０ｍＬの１／２飽和炭酸水素ナトリウム中のホウ水素化ナトリウム（１．９３ｇ、５０．８ミリモル）の冷溶液で処理し、反応を２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル３回分で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た。
実施例１１０８Ｂ
１−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチルチオプロパン
実施例１１０６Ｂの手法に従い（かつナトリウムチオメトキシドに代わりにカリウムチオエートキシドで置き換え）、実施例１１０８Ａ（３２２ｍｇ、１．５ミリモル）を３４２ｍｇ（７０％全部）の標記化合物に変換した。
実施例１１０８Ｂ
１−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−アミノ−３−エチルチオプロパン塩酸塩
実施例１１０６Ｃの手法に従い、実施例１１０８Ｂ（３４２ｍｇ、１．０５ミリモル）を２４４ｍｇ（８９％）の標記化合物に変換した。
実施例１１０８Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−２（Ｓ）−エチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１０６Ｄ、パート１に記載された手法に従い、実施例１１０８Ｃ（１４４ｍｇ、０．５５ミリモル）、実施例４０３Ｇ（１９２ｍｇ、０．５０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．５５ミリモル）および酢酸（０．１４ｍＬ、２．５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０ミリモル）は１９６ｍｇ（６６％）の標記化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）の後に供した。
実施例１１０８Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−２（Ｓ）−エチルチオエチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０４Ｄの手法に従い、実施例１１０８Ｃ（１８７ｍｇ、０．３１ミリモル）は１７５ｍｇの標記化合物を供した。
実施例１１１０
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］オルニチン、トリフルオロ酢酸塩
実施例１１１０Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］−Ｎ’−カルボベンジルオキシオルニ チン、メチルエステル
Ｌ−メチオニンメチルエステル・ＨＣｌをＬ−Ｎ’−カルボヘンジルオキシオルニチンメチルエステル・ＨＣｌで置き換え、実施例６０８Ｄにおける手法に従い標記化合物を調製し、無色油として単離した。
実施例１１１０Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］オルニチン、トリフルオロ酢酸塩
メタノール（１．４ｍＬ）中のＮ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］−Ｎ’−カルボベンジルオキシオルニチン、メチルエステル（２７０ｍｇ）の溶液に５Ｍ ＬｉＯＨ（０．１０３ｍＬ）を添加した。４時間後、反応を濃縮し、残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、続いて新鮮な蒸留シクロヘキサン（０．１ｍＬ）、次いで炭素上の１０％バラジウム（５０ｍｇ）を得た。反応容器をきつく密閉し、１時間で８０℃まで加温した。分析ＨＰＬＣは標記化合物への約３０％変換を示した。反応を濾過し、濃縮し、水素化プロトコルを２回反復した。反応を濾過し、濃縮し、残渣を最小の１０％メタノール／水に溶解させ、分取用逆相中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／水／０．１％ＴＦＡのグラジエントで溶出した。適当な画分の凍結乾燥により標記化合物を淡黄色粉末（３８ｍｇ）として得た。
実施例１１１２
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］チエン−２−イルアラニン
実施例１１１２Ａ
３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン、メチルエステル塩酸塩
３ｍＬのメタノール中の３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン（２００ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液をクロロトリメチルシラン（０．７３ｍＬ、５．８４ミリモル）で処理し、混合物を６０時間加熱還流した。次いで、溶液を濃縮して２５７ｍｇ（９９％）の化合物を得た。
実施例１１１２Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］チエン−２−イルアラニン
実施例６０８Ｄの手法に従い、実施例１１１２Ａ（１２２ｍｇ、０．５５ミリモル）および実施例６０８Ｃ（１８３ｍｇ、０．５ミリモル）を１５４ｍｇ（５８％）の標記化合物に変換した。
実施例１１１２Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−２−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］チエン−２−イルアラニン
実施例１１０５Ｄの手法に従い、実施例１１１２Ｃ（１５０ｍｇ、０．２８ミリモル）は１２４ｍｇ（８５％）の標記化合物を供した。
実施例１１３４
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１３４Ａ
２−（２−メチルフェニル）−５−フルオロテレフタル酸ジメチル
３０ｍｌ中の実施例３１９Ｂからの生成物（２．９９ｇ、１０．００リミモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、６．５ｍＬのテトラフルオロホウ酸の４８％水溶液を添加した。得られた溶液を、内部温度が１０℃を超えるようにｔ−ブチルニトリルで処理し、撹拌をさらに３０分間継続した。混合物をエーテル（〜２００ｍＬ）で注意深く希釈し、濾過によって固体を収集した。乾燥した固体を２０ｍＬのイソオクタンに懸濁させ、一晩加熱還流し、次いで、５ｍＬのジオキサンで希釈し、加熱をさらに１時間継続した。得られた暗色混合物を雰囲気温度まで冷却し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって残渣を精製して０．８７ｇ（２９％）の標記化合物を得た。
実施例１１３４Ｂ
２−（２−メチルフェニル）−４−カルボキシ−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
１０ｍＬの４：１ ＴＨＦ／メタノール中の実施例１１３４Ａ（０．８７ｇ、２．８８ミリモル）の溶液を３ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム水溶液で処理し、混合物を雰囲気温度で６０時間撹拌した。溶液を過剰の３Ｎ塩酸の添加によって酸性とし、次いで、酢酸エチル３回分で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して０．７７ｇ（９２％）の次ぎに工程で使用するのに十分に純粋な標記化合物が得られた。
実施例１１３４Ｃ
２−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
５ｍＬのジメトキシエタン中の実施例１１３４Ｂ（７６０ｍｇ、２．６４モル）の溶液を４−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ、２．９０ミリモル）で処理し、混合物を氷浴中で冷却した。次いで、清澄に溶液をクロロギ酸イソブチル（０．３６ｍＬ、２．７７ミリモル）で処理し、懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を撹拌し、固体をＴＨＦの２回分で洗浄し、合わせた濾液を氷浴中で再度冷却した。冷溶液を３ｍＬの１／２飽和炭酸水素ナトリウム中のホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．９２ミリモル）の混合物で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル３回分で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３５ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって残渣を精製して５２７ｍｇ（７３％）の標記化合物を得た。
実施例１１３４Ｄ
２−（２−メチルフェニル）−４−ホルミル−５−フルオロ安息香酸、メチルエステル
２ｍＬの塩化メチレン中の実施例１１３４Ｃ（５１５ｍｇ、１．７９ミリモル）の撹拌溶液をＫＢｒ（２１ｍｇ、０．１８ミリモル）、２ｍＬの水および炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）で処理し、次いで、氷浴中で冷却した。混合物をＴＥＭＰＯ（３ｍｇ、０．０２ミリモル）で処理し、次いで市販の脱色剤（Chlorox、３．１ｍＬ）を温度が５℃を超えないように添加した。混合物を１０分間撹拌し、その時点で、さらに１．５ｍＬのChloroxを添加した。さらに１０分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、層を分離した。水性層を１回分の塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を５％重亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮して４７８ｍｇ（９３％）の標記化合物とした。
実施例１１３４Ｅ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１３４Ｄ（１４３ｍｇ、０．５ミリモル）を２ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させ、実施例４０３Ｄからのアミン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．７５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ミリモル）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．５０ミリモル）を順次添加した。混合物を雰囲気温度で４時間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０ミリモル）で処理し、混合物を一晩撹拌した。２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムの添加によって反応をクエンチし、混合物を２時間激しく撹拌し、次いで、水および塩化メチレンで希釈した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により１６５ｍｇ（７２％）の標記化合物が供された。
実施例１１３４Ｆ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１３４Ｅ（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル）を１．５ｍＬのエタノールに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を添加し（４Ｎ溶液の１．７５ｍＬ）、混合物を３時間加熱還流した。冷却した溶液を濃縮乾固し、水に溶解させ、１Ｍリン酸水溶液でｐＨを〜４に調整した。混合物を酢酸エチル３回分で抽出し、合わせて有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１６４ｍｇ（１０５％）の標記化合物を得た。
実施例１１３４Ｇ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１７８Ｉに記載された手法に従い、実施例１１３４Ｆ（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル）は１４０ｍｇ（６８％）の標記化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー精製（２０ｇ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）後に供した。
実施例１１３４Ｈ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０５Ｄの手法に従い、実施例１１３４Ｇ（１３０ｍｇ、０．２２ミリモル）により９４ｍｇ（７５％）の標記化合物が供された。
実施例１１３６
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−４−シクロヘキシルベンジルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１３６Ａ
４−［Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１１７８Ｂ（１．０ｇ、３．７１ミリモル）の０℃溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、３．７ｍＬ）およびＤＭＦの液滴を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、０℃まで冷却した。それにブチルアミン（０．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、シリカゲル（１０ｇ）通して撹拌し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、それにボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５時間還流した。メタノール（０．５ｍＬ）をゆっくりと反応に滴下し、続いて濃塩酸（１ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、炭酸ナトリウム（水中２，０Ｍ）で反応混合物をｐＨ約１２−１４に調整した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）
および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体アミンを得た。該アミンをさらに精製することなく使用した。
実施例１１３６Ｂ
４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジルカルボニル）アミノメチル］−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−シクロヘキシル安息香酸（２０４ｍｇ、１．０ミリモル）の０℃溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）およびＤＭＦの液滴を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、０℃まで冷却した。それにゆっくりと中間体１１３６Ａ（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、シリカゲル（１０ｇ）を通して濾過し、エーテルですすぎ、濃縮した。２０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（１６５ｍｇ、６６％）を得た。
実施例１１３６Ｃ
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジルアミノメチル）−２−（ メチルフェニル）安息香酸メチル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１１３６Ｂ（９３ｍｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５時間還流した。メタノール（０．
５ｍＬ）を反応に滴下し、続いて濃塩酸（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で１時間加熱した、次いで、それを室温まで冷却し、炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ）でｐＨ約１２−１４に調整した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記アミン（８８ｍｇ、９４％）を得た。
実施例１１３６Ｄ
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて前記中間体１１３６Ｃ（８５ｍｇ）を標記メチルエステル１１３６Ｄ（７３ｍｇ、６８％）に変換した。
実施例１１３６Ｅ
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−４−シクロヘキシルベンジルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１３６Ｄ（６４ｍｇ）を標記リチウム塩（６４ｍｇ、１００％）に変換した。
実施例１１３７
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−４−シクロヘキシルベンゾイルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１３７Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−４−シクロヘキシルベンゾイルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用い、中間体１１３６Ｂ（６３ｍｇ）を標記メチルエステル１１３７Ａ（７２ｍｇ、９０％）に変換した。
実施例１１３７Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−４−シクロヘキシルベンゾイルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１３７Ｂ（６８ｍｇ）を標記リチウム塩（６７ｍｇ、１００％）に変換した。
実施例１１３９
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例１１３９Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、中間体１１４４Ｃ（１２７ｍｇ）を標記メチルエステル（１４１ｍｇ、８３％）に変換した。
実施例１１３９Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、リチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１３９Ａ（１３４ｍｇ）
をリチウム塩（１２１ｍｇ、９３％）に変換した。
実施例１１４０
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４０Ａ
４−（エートキシカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
メタノール（１ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１１７８Ｄ（３９７ｇ、１．２４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ）、１−３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の溶液を一酸化炭素バルーン下、８０℃にて４時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２ラ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（２３３ｍｇ、５８％）を得た。
実施例１１４０Ｂ
４−（カルボキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
メタノール（３ｍＬ）中の中間体１１４０Ａ（２１３ｍｇ、０．６８２ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（水中の０．９７９Ｍ、０．６７９ミリモル）を添加した。２時間後、反応混合物をＨＣｌ（１，０Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２ラ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。
実施例１１４０Ｃ
Ｎ−ブチルシクロヘキシルメチルアミン
実施例１１７８Ｅおよび１１７８Ｆに記載された手法を用いて、塩化シクロヘキシルアセチル（１．４７ｇ、１０．０ミリモル）およびブチルアミンを８５％収率にて標記アミンに変換した。
実施例１１４０Ｄ
４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
実施例１１４４Ｃに記載された手法を用い、中間体１１４０Ｂ（３１１ｍｇ、１．１０ミリモル）および中間体１１４０Ｃ（２０５ｍｇ）を組み合わせて標記化合物（２４７ｍｇ、５２％）を得た。
実施例１１４０Ｅ
４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
ＴＨＦ中の中間体１１４０Ｄ（１１８ｍｇ、０．２７１ミリモル）およびボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５４ｍＬ）の溶液を１５時間還流した。メタノール（０．５ｍＬ）を反応に滴下し、続いて濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。
それを室温まで冷却した。反応混合物を炭酸ナトリウム（水中で２．０Ｍ）でｐＨ約１２−１４に調整した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体アミン１１４０Ｅを得た。該アミンをさらに精製することなく使用した。
実施例１１４０Ｆ
４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、前記中間体１１４０Ｅを標記メチルエステル（１１３ｍｇ、７６％、１１４０Ｄから３工程）変換した。
実施例１１４０Ｇ
４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉの手法を用いて、中間体１１４０Ｆ（１０７ｍｇ）を標記リチウム塩（９１ｍｇ、８７％）に変換した。
実施例１１４１
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４１Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、中間体１１４０Ｄ（１０１ｍｇ）を標記メチルエステル（１２７ｍｇ、９７％）に変換した。
実施例１１４１Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された法を用いて、中間体１１４１Ａ（１１９ｍｇ）を標記リチウム塩（１０２ｍｇ、８６％）に変換した。
実施例１１４２
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロホキサノイル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４２Ａ
４−（Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息 香酸メチル
実施例１１４４Ｃに記載された手法を用いて、中間体１１４０Ｂ（２００ｍｇ、０．７０ミリモル）およびブチルアミンを組み合わせて標記化合物（１７１ｍｇ、６９％）を得た。
実施例１１４２Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキサノイル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
実施例１１４３Ｂに記載された手法を用いて、１１４２Ａ（１０２ｍｇ、０．
３６ミリモル）を標記化合物（１３７ｍｇ、８７％）に変換した。
実施例１１４２Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキサノイル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、前記中間体１１４２Ｂ（１３０ｍｇ）を標記メチルエステル（１１２ｍｇ、６６％）に変換した。
実施例１１４２Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキサノイル−Ｎ−ブチルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１４２Ｃ（１０３ｍｇ）
を標記リチウム塩（９９ｍｇ、９７％）に変換した。
実施例１１４３
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブタノイルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４３Ａ
４−（Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
実施例１１４４Ｃに記載された手法を用いて、中間体１１４０Ｂ（３０１ｍｇ、１．０５ミリモル）およびシクロヘキシルメチルアミンを組み合わせて標記化合物（２６６ｍｇ、６７％）を得た。
実施例１１４３Ｂ
４−（Ｎ−シクロヘキシメチル−Ｎ−ブタノイルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１１４３Ａ（１０８ｍｇ、０．２８５ミリモル）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を反応に滴下し、続いて濃塩酸（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ）でｐＨ約１２−１４に調整した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。依然として分液漏斗にある間は、塩化ブチリル（０．５ｍＬ）を有機層に添加し、続いて炭酸水素ナトリウム（水中に飽和、５ｍＬ）を添加し、混合物を十分震盪した。混合物をＮａＯＨ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）、水（２ラ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルにてのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（１１３ｍｇ、９１％）を得た。
実施例１１４３Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブタノイルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、前記中間体１１４３Ｂ（１３０ｍｇ、０．３００ミリモル）を標記メチルエステル（１１２ｍｇ、６６％）に変換した。
実施例１１４３Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ブタノイルアミノエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１４３Ｃ（１０４ｍｇ）
を標記リチウム塩（９５ｍｇ、１００％）に変換した。
実施例１１４４
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４４Ａ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の臭化（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（１０．９８ｇ、２４．０ミリモル）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４ｍＬ）を５分間にわたって添加した。２時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１１７１Ａからのアルデヒド（２０ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加し、反応をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、得られた泥状混合物をシリカゲル（２００ｇ）を通して濾過し、エーテルですすぎ、濃縮して中間体オレフィンをを得た。
その中間体をエタノール（３０ｍＬ）中の炭素上のパラジウム（１０％、２．
０ｇ）と混合し、水素バルーン下で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトTM（５ｇ）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）に再溶解させ、溶液をシリカゲル（３０ｇ）を通して濾過した。濾液の濃縮により標記化合物（７．２７ｇ、２工程で９９％）を得た。
実施例１１４４Ｂ
４−（２−カルボキシエチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および硫化メチル（３ｍＬ）中の中間体１１４４Ａ（５．００ｇ）の溶液を室温で７時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて灰色がかった白色固体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
実施例１１４４Ｃ
４−（２−シクロヘキシルカルボモイルエチル）−２−（２−メチルフェニル） 安息香酸メチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１１４４Ｂ（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、０．５ｍＬ）の溶液に小滴のＤＭＦを添加した。室温での２時間後、反応を濃縮乾固し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解させた。それにシクロヘキシルアミン（９９ｍｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、１ミリモル）を添加した。１５分後、ＨＣｌ（エーテル中１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それをシリカゲル（５ｇ）を通して濾過した。濾液の濃縮後に残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルにてのカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（１５２ｍｇ、８０％）を得た。
実施例１１４４Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１１４４Ｃ（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）およびボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍＬ）の溶液を１．５時間還流した。メタノール（０．５ｍＬ）を反応に滴下し、続いて濃塩酸（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ）でｐＨ約１２−１４に調整した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体アミンを得た。該アミンをさらに精製することなく使用した。
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、前記中間体アミンを標記メルチエステル（５８％、３工程）に変換した。
実施例１１４４
ＥＮ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて中間体１１４４Ｄ（１２１ｍｇ）を標記リチウム塩（１０７ｍｇ、１００％）に変換した。
実施例１１４５
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−プロバノイルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
ＴＨＦ（１ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）中の１１４４Ｅ（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）の撹拌溶液に塩化プロピオニル（０．１０ｍＬ）を添加した。１０分後、反応混合物をｐＨ４−５に調整し、次いで、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を高真空下で６０℃にて５時間加熱して標記化合物（５９ｍｇ、７８％）を得た。
実施例１１４６
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘシル−Ｎ−ブチルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４６Ａ
Ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン
実施例１１７８Ｅおよび１１７８Ｆに記載された手法を用いて、塩化ブチリックおよびシクロヘキシルアミンを８６％収率で標記アミンに変換した。
実施例１１４６Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−ブチルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチル
実施例１１４４Ｃに記載された手法を用いて、中間体１１４４Ｂ（２９８ｍｇ）およびＮ−ブチルシクロヘキシルアミン（中間体１１４６Ａ、３１０ｍｇ、２．０ミリモル）を標記メチルエステル（２３３ｍｇ、５４％）に変換した。
実施例１１４６Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−ブチルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１４４Ｃに記載された手法を用いて中間体１１４６Ｂ（２３０ｍｇ）
を標記メチルエステル（１８４ｍｇ、６３％）に変換した。
実施例１１４６Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−ブチルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用い、中間体１１４６Ｃ（１７９ｍｇ）を標記リチウム塩（１５３ｍｇ、８１％）に変換した。
実施例１１４７
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−メチルアミノカルボニルヘキシル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ａ
［４−（２−トリメチルシリルエートキシカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の中間体１１４４Ａ（８７５ｍｇ、２．３８ミリモル）およびＬｉＯＨ（水中５．３Ｍ、２．０ｍＬ）の溶液を１５時間撹拌した。次いで、混合物を濃塩酸（１ｍＬ）でｐＨ＜３に酸性化した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。それに２−トリメチルシリルエタノール（０．３５７ｍＬ、２．４９ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５４５ｍｇ、２．８４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。２時間後、トリエチルアミン（８０９ｍｇ、８．０ミリモル）、Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（７２５ｍｇ、３．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４００ｍｇ、３．０ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５７７ｍｇ、３．０ミリモル）を添加した。室温での１５時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を水（３ラ１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（８５９ｍｇ、６８％）を得た。
実施例１１４７Ｂ
［４−（２−カルボキシエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１１４７Ａ（８４１ｍｇ、１．５７ミリモル）、フッ化テトラブチルアンモニウム（８２０ｍｇ、３．１４ミリモル）の溶液を一晩撹拌した。次いで、反応混合物をｐＨ３−５に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２ラ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上て乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
実施例１１４７Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−メチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１１４７Ｂ（５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）、トリエチルアミン（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０．２３ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４４ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（２６ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（３ラ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（４４ｍｇ、６８％）を得た。
実施例１１４７Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−メチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
中間体１１４７Ｃ（４０ｍｇ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、１．０ｍＬ）と共に室温にて１５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、１．１当量のＬｉＯＨ（水中１．０Ｍ、０．０７８ｍＬ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物（３７ｍｇ、１００％）を得た。
実施例１１４８
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−ブチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４８Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−ブチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、中間体１１４６Ｂ（１０２ｍｇ）を標記メチルエステル（１１７ｍｇ、９０％）に変換した。
実施例１１４８Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−ブチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用い、中間体１１４８Ａ（１０８ｍｇ）を標記リチウム塩（９１ｍｇ、８３％）に変換した。
実施例１１４９
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（３０ｍｇ、４５％、２工程）に変換した。
実施例１１５０
Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンタ−１−イルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（４０ｍｇ、６２％、２工程）に変換した。
実施例１１５１
Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンタ−２−イルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（４１ｍｇ、６４％、２工程）に変換した。
実施例１１５４
Ｎ−［４−（Ｎ−アダマンタ−１−イルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（４７ｍｇ、７２％、２工程）に変換した。
実施例１１５５
Ｎ−［４−（Ｎ−ミタニルメチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（４５ｍｇ、７０％、２工程）に変換した。
実施例１１５７
Ｎ−［４−（Ｎ−シクロオクタニルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（３１ｍｇ、５１％、２工程）に変換した。
実施例１１５８
実施例１１５８Ａ
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−メチルチオ酪酸メチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メチルチオ酪酸メチル（１．４８ｇ、１０．０ミリモル）の−７８℃溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１ｍＬ）を添加した。３０分後、ブロモ酢酸ｔｅｔｔ−ブチル（２．４３ｇ、１２．０ミリモル）を反応に添加し、反応混合物を徐々に室温まで６時間にわたって加温する。次いで、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ヘキサン中の５％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（１．２１ｇ、４６％）を得た。
実施例１１５８Ｂ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例６０８Ｃからの酸（５３０ｍｇ、１．３２ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１．５ｍＬ）、続いて小滴のＤＭＦを添加する。室温での２時間後、溶媒を除去し、残渣を高真空下（１ｍｍＨｇ）で１時間さらに乾燥する。固体（酸塩化物）をＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解させる。
別のフラスコ中のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１５８Ａ（１．２１ｇ、４．６１ミリモル）の−７８℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．２８ｍＬ）を添加した。３０分後、酸塩化物溶液をカニューレを介して反応混合物にゆっくり添加した。１時間後、反応混合物を−７８℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。それが室温に到達した後、次いで、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（水中に飽和、１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（４３０ｍｇ、５３％）を得た。
実施例１１５８Ｃ
メチル３−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチル］−４−メチルチオ酪酸メチル
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）中の１１５８Ｂ（４２０ｍｇ、０．６９ミリモル）の溶液を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解させた。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム（水中に飽和、２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（１２１ｍｇ、３４％）を得た。
実施例１１５８Ｄ
３−［４−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチル］−４−メチルチオ酪酸 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水酸化リチウム（水中１．０Ｍ、０．７ｍＬ）中の中間体１１５８Ｃ（１１２ｍｇ）を５０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物をＫＨ2ＰＯ4（水中に飽和）でｐＨ４−５に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物（１１０ｍｇ、１００％）を得た。
実施例１１５９
実施例１１５９Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、中間体１１４２Ａ（６１ｍｇ、０．１８ミリモル）を標記メチルエステル（７０ｍｇ、８３％）に変換した。
実施例１１５９Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１５９Ａ（６３ｍｇ）を標記リチウム塩（６２ｍｇ、１００％）に変換した。
実施例１１６０
Ｎ−［４−（Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチルブチルアミノ）カルボニルエ チル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１４７Ｃおよび１１４７Ｄに記載された手法を用いて、１１４７Ｂ（５０ｍｇ）を標記リチウム塩（５０ｍｇ、８１％、２工程）に変換した。
実施例１１６１
実施例１１６１Ａ
メチル４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニルエチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル
実施例１１４４Ｃに記載された手法を用いて、中間体１１４４Ｂ（１５０ｍｇ、０．５ミリモル）およびジブチルアミン（１２９ｍｇ、１ミリモル）を標記メチルエステル（２０３ｍｇ、９９％）に変換した。
実施例１１６１Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｅおよび４０３Ｆに記載された手法を用いて、前記中間体１１６１Ａ（１９５ｍｇ、０．４８ミリモル）を標記メチルエステル（１６５ｍｇ、６６％）に変換した。
実施例１１６１Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノプロピル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例４０３Ｉに記載された手法を用いて、中間体１１６１Ｂ（１５６ｍｇ）
を標記リチウム塩（１５１ｍｇ、９８％）に変換した。
実施例１１６４
実施例１１６４Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−エチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇに記載された化合物および２−エチルアニリンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１６４Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−エチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１６４Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１６５
実施例１１６５Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−プロピルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇに記載された化合物および２−プロピルアニリンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１６５Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−プロピルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１６５Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１６６
実施例１１６６Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇに記載された化合物および２−ブチルアニリンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１６６Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１６６Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１６７
実施例１１６７Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇに記載された化合物および４−ブチルアニリンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１６６７Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１６７Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１６８
実施例１１６８Ａ
４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
２−ブチルアニリン、臭化３，５−ジフルオロベンジル、および実施例１１７８Ａ−Ｄで調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１６９Ａに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１６８
Ｂ４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１６８Ａからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１６８Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１６８Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１６８Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１６８Ｃからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１６９
実施例１１６９Ａ
４−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）、２，６−ジエチルアニリン（０．０６２ｍＬ、０．３８ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４７０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４７０ミリモル）およびα−ブロモ−３，５−ジフルオロトルエン（０．１００ｍＬ、０．７６０ミリモル）を添加し、反応を８０℃で３日間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の化合物を黄色油（７２ｍｇ、４５％）として得た。
実施例１１６９Ｂ
４−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１６９Ａからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１６９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１６９Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１６９Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１６９Ｃからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７０
実施例１１７０Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１６６Ａに記載された化合物およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１７０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１７０Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７１
実施例１１７１Ａ
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘキシル酢酸（５００ｍｇ、３．５２ミリモル）および３−メチルアニリン（０．４５ｍＬ、４．２２ミリモル）の雰囲気温度の撹拌溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８０９ｍｇ、４．２２ミリモル）を添加した。反応を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3（２×）、１Ｎ Ｈ3ＰＯ4（２×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこの残渣のＮ2の雰囲気温度の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（７．００ｍＬ、７ミリモル）を添加した。反応を一晩還流した。反応を０℃まで冷却し、順次水（０．２７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２７ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）
の添加でクエンチした。混合物を雰囲気温度で３０分間撹拌し、固体をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して無色油を得た。
実施例１１７１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇおよび実施例１１７１Ａに記載された化合物で出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１７１Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１７１Ｂで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７２
実施例１１７２Ａ
Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミン
シクロヘキシル酢酸および２−ブチルアニリンで出発し、実施例１１７１Ａに記載された方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１１７２Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇおよび実施例１１７２Ａに記載された化合物で出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１７２Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１７２Ｂで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７３
実施例１１７３Ａ
Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロ）フェニルエチル）アミン
３，５−ジフルオロフェニル酢酸およびブチルアミンで出発し、実施例１１７１Ａに記載された方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１１７３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロ）フェニルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇおよび実施例１１７３Ａに記載された化合物で出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１７３Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロ）フェニルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１７３Ｂで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７４
実施例１１７４Ａ
Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のフェネチルアミン（２００ｍｇ、１．６５ミリモル）の雰囲気温度の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４８ミリモル）および塩化ブタンスルホニル（０．２４ｍＬ、１．８２ミリモル）を添加した。雰囲気温度で４時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
実施例１１７４Ｂ
４−（Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
鉱油（３０ｍｇ、０．７５２）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液のＮ2下での室温の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に実施例１１７４Ａで調製したＮ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン（１８１ｍｇ、０．７５２ミリモル）を添加した。反応を２０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１１７８Ａ−Ｄで調製した、４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６２７ミリモル）
の溶液を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製して所望の生成物を淡黄色油（２９３ｍｇ、９８％）として得た。
実施例１１７４Ｃ
４−（Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１７４Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１７４Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１７４Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１７４Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１７４Ｄで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７５
Ｎ−［４−Ｎ―ベンジルオキシ−Ｎ−ブチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１７５Ａ
Ｎ―ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン
ＴＨＦ中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩の０℃の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２当量）を添加した。反応を０℃で１時間撹拌し、雰囲気温度で一晩撹拌した。反応を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、水、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3、１Ｎ Ｈ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
実施例１１７５Ｂ
Ｎ―ｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−ブチル−Ｏ−ベンジルヒドキシルアミン
無水ＴＨＦ中の実施例１１７５Ａにおけるように調製したＮ―ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドキシルアミンの０℃の撹拌溶液に鉱油中の水素化ナトリウム（１．２当量）の６０％分散を少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１−ヨウ素ブタン（１．２当量）を滴下した。反応を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、水、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ3、１Ｎ Ｈ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
実施例１１７５Ｃ
Ｎ−ブチル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
実施例１１７５Ｂで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｄに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１７５Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ―ベジルオキシ−Ｎ−ブチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１７５Ｃで調製した化合物および実施例４０３Ｇで調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望のエステルを調製した。
実施例１１７５Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ―ベジルオキシ−Ｎ−ブチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１７５Ｄにおける化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１７７
実施例１１７７
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］３−アミノテトラヒドロフラン−２−オン
実施例６０８Ｃで調製した４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸およびα−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩で出発し、実施例４０３Ｆの方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１７８
Ｎ−［４−（Ｎ−（−２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１７８Ａ
ジメチル−（２−メチルフェニル）テレフタレート
２．２Ｌのトルエンおよび２．２Ｌの２Ｍ炭酸ナトリウム中のジメチルヨードテレフタレート（２７８ｇ、０．８７モル）、２−メチルフェニルボロニック酸（１４１ｇ、１．０４モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９５ｇ、０．００８７モル）およびトリフェニルホスフィン（９．１ｇ、０．０３５モル）の混合物を窒素で脱気し、１．５時間で８０℃まで加熱し、雰囲気温度に冷却した。層を分離し、有機層を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１．２Ｌ）で予め湿潤化させたシリカゲル（６００ｇ）のプラグを通して濾過した。フリットを５ＬのＭＴＢＥで洗浄した。次いで、混合物を濃縮して２３７ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
実施例１１７８Ｂ
２−（２−メチルフェニル）−４−カルボキシ安息香酸メチルエステル
２：１ＴＨＦ／メタノール（〜０．３Ｍ）中の実施例１１７８Ａ（１９４ｇ、０．６８モル）の溶液を０℃まで冷却し、水酸化リチウム（２．２Ｍ水溶液の０．３８Ｌ、０．８２モル）を、反応温度が１０℃未満のままであるように添加した。冷却浴を取り除き、混合物を一晩で１１℃まで加温し、次いで、４時間にわたって〜２０℃まで加温した。混合物を〜１．２Ｌの容量まで濃縮し、次いで、水で５．６Ｌまで希釈した。混合物をヘキサンで抽出し、水性層をセライト（〜２００ｇ）を通して濾過し、セライトパッドを水で洗浄した。混合物を酢酸エチル（６Ｌ）で希釈し、水性相のｐＨを３Ｍ塩酸（〜２５０ｍＬ）の添加によって５．５に調整した。有機相を取り出し、濃縮して１７１ｇ（９３％）の標記化合物を得た。該物質は〜８７％純度であった。分析試料は水性エタノールからの再結晶によって得られた。
実施例１１７８Ｃ
４−ヒドロキシメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
３５ｍＬのＴＨＦ中の実施例１１７８Ｂ（４．６７ｇ、１７．３ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、内部温度が１０℃未満のままであるように、ボラン（ＴＨＦ中０．８８Ｍ、３９ｍＬ、３４．６ミリモル）で処理した。冷却浴を取り除き、溶液を３時間撹拌し、次いで、冷却浴中で冷却した。８ｍＬの水の注意深い添加によって反応をクエンチし（水素ガスの激しいガス発生）、温度を１０℃未満に維持する。さらに８ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム間に分配した。層を分離し、有機層を水で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して３．９０ｇ（８８％）の標記化合物を得た。
実施例１１７８Ｄ
４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の実施例１１７８Ｃおよび１３．４ｇ（１５４ミリモル）の臭化リチウムの溶液３６ｇ（１４０ミリモル）を氷浴中で冷却し、次いで、４０．３ｇ（１４．０ｍＬ、１４９ミリモル）の三臭化リンを添加し、続いてより多くのＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。１５分後、反応を水（１２００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（６００ｍＬ）の間に分配した。水性層をＥｔ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせたＥｔ2Ｏ層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。濾過および濃縮後、４４．５ｇ（９７．５％）の２重量％のＤＭＦであるわずかに曇ったほとんど無色の油が回収された（ＮＭＲによって測定）。
実施例１１７８Ｅ
Ｎ−ブチル−Ｎ−２−シクロヘキシルアセトアミド
２−シクロヘキシル酢酸（４２．６６ｇ、０．３０モル）を８５ｍＬの塩化チオニルに溶解させ、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、黄色溶液を濃縮した。トルエンを添加し、溶液を再度濃縮し、酸塩化物を直接使用した。酸塩化物を１００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、この溶液を、１００ｍＬの塩化メチレンおよび２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）中のブチルアミン（６０ｍＬ、０．６０モル）の二相混合物に添加し、混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。さらに３０ｍＬのブチルアミンを添加し、撹拌を２時間継続し、次いで、混合物を分液漏斗に注いだ。層を分離し、水性相を１回分の塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して灰色がかった白色固体を得た。この物質を４００ｍＬの１：１エーテル／ヘキサンに懸濁させ、濾過した。
固体をさらに２回分の１：１エーテル／ヘキサンで洗浄した。濾液を３回分の塩酸で抽出し、乾燥し、濾過し、〜２００ｍＬの容量まで濃縮した。形成された固体を濾過によって収集し、前の固体物質と合わせ、真空下で乾燥して標記化合物（４９．５０ｇ、８８％）を得た。
実施例１１７８Ｆ
Ｎ−ブチル−Ｎ−２−シクロヘキシルエチルアミン
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２３．７４ｇ、０．６３モル）の撹拌懸濁液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の実施例１１７８Ｅ（４９．５０ｇ、０．２６モル）の溶液で処理した。氷浴を取り除き、混合物を加熱して２０時間温和に還流させた。溶液を氷浴中で冷却し、１００ｍＬのＴＨＦ中の２４ｍＬの水、続いて２４ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、続いてさらに７２ｍＬの水の注意深い添加によってクエンチした。濃厚なスラリーを激しく１５分間撹拌し、その時点で、６００ｍＬの塩化メチレンおよび過剰の硫酸ナトリウムを順次に添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。セライトパッドを塩化メチレンで十分に洗浄し、濾液を濃縮して標記化合物（４７．８０ｇ、１００％）が得られ、これは次の工程で十分に純粋であった。
実施例１１７８Ｇ
４−（Ｎ−（−２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
１００ｍＬのアセトニトリル中の実施例１１７８Ｄ（２２．２ｇ、０．０７０モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍＬ、０．０９０モル）の溶液をＮ−ブチル−Ｎ−２−シクロヘキシルアミン（１５．３ｇ、０．０８４モル）で処理した。曇った混合物を２時間撹拌し、次いで、軽く〜４５℃まで加温した。雰囲気温度まで冷却した後、混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで、４００ｍＬの水で希釈した。混合物のｐＨを固体リン酸カリウムで＞１０とし、エチルエーテル３回分で抽出した。合わせたエーテル抽出物を１回分の水および２回分のブラインで抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣（３４．４ｇ、１１７％）を直接使用した。分析試料はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）によって得られ、純粋な物質を得た。
実施例１１７８Ｈ
Ｎ−［４−（Ｎ−（−２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
２１０ｍＬのエタノール中の１１７８Ｇ（３４．３５ｇ、０．０８１モル）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、７０ｍＬ、０．２８モル）で処理し、混合物を、分析によって完了したと判断されるまで加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた固体を水の添加によって部分的に溶解させ、混合物をエチルエーテルで抽出した。次いで、エーテル層を水、次いで１Ｍリン酸水溶液で洗浄し、これにより油状沈殿物が得られた。沈殿を３回分の酢酸エチルで抽出することによって溶解させ、合わせた酢酸エチル層を水、０．５Ｍリン酸水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮して２４．５ｇ（２工程で８６％収率）をクリーム色の有色固体として得た。
実施例１１７８Ｉ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
１３．２ｇ（６６．１ミリモル）のＬ−メチオニンメチルエステル、塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）の間に分配した。有機層を以下の溶液に添加した：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２４．５ｇ（６０．２ミリモル）の実施例１１７８Ｈからの酸、１０．０ｇ（６５．３ミリモル）のＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏおよび１２．６ｇ（６５．７ミリモル）のＥＤＣＩ・ＨＣｌ。室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）の間に反応を分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮の後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１を用いるクロマトグラフィーによって精製された３０ｇのオレンジ色の油が回収された。２２．９ｇ（６９％）の標記化合物が回収された。
実施例１１７８Ｊ
Ｎ−［４−（Ｎ−（−２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチリチウム塩
２００ｍＬの３：１ＴＨＦメタノール中の実施例１１７８Ｉ（２２．９ｇ、０．０４１モル）の溶液を氷浴中で冷却し、次いで、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、８３ｍＬ、０．０８３モル）で滴下処理した。氷浴を取り除き、混合物を２０時間撹拌した。溶液を濃縮して有機物を除去し、得られた濃厚なスラリーを、清澄な溶液（〜１．２Ｌ）が得られるまで水で希釈した。溶液のｐＨを１Ｍリン酸水溶液でｐＨ〜５に注意深く調整し、１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、五酸化リン上で真空下で乾燥して１９．９３ｇのクリーム色の有色固体を得た。この物質を２００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、７５ｍＬの水中の１．５５ｇ（０．０３７モル）の水酸化リチウムの溶液で処理した。混合物を１５分間撹拌し、ロータリーエバポレーターにて真空下でＴＨＦを除去した。混合物を５００ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥して２０．１０ｇ（全８９％）の標記化合物を得た。
実施例１１７９
実施例１１７９
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン４−メチルフェニルスルホンアミド
実施例１１７８におけるように調製したＮ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン（５００ｍｇ、０．９２９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホンアミド（４２９ｍｇ、２．５１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ、０．４６５ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２１４ｍｇ、１．１２ミリモル）を室温でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させ、一晩撹拌した。反応を水およびＣＨＣｌ3で希釈し、層を分離した。水性層をＣＨＣｌ3（２×）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。３００：１ＥｔＯＡｃ／２５：１：１ＥｔＯＡｃ、Ｈ2Ｏ、ＡｃＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の化合物を白色固体（２８４ｍｇ、４４％）
として得た。
実施例１１８０
実施例１１８０Ａ
Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）アミン
５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１．００ｇ、５．５４ミリモル）、ブチルアミン（０．５４７ｍＬ、５．５４ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、８．３１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を白色固体（６２５ｍｇ、５２％）として得た。
実施例１１８０Ｂ
４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル、および実施例１１８０Ａからの化合物で出発し、実施例１１７４Ｂの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８０Ｃ
４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１８０Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１８０Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８０Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１８０Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１８０Ｄからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８１
実施例１１８１Ａ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミン
シクロヘキシル酢酸およびｔ−ブチルアミンで出発し、実施例１１７１Ａに記載された方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１１８１Ｂ
４−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８１Ａにおけるように調製したＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミン、および実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７８Ｇに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１８１Ｃ
４−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１８１Ｂで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１８１Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８１Ｃにおいて調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８１Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１８１Ｄにおいて調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８２
実施例１１８２Ａ
（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
Ｌ−ノルバリンで出発し、実施例１１８３Ａに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８２Ｂ
（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチルチオペンタン
実施例１１８２Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｂおよび４０３Ｃに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８２Ｃ
（２Ｒ）−アミノペンタン塩酸塩
実施例１１８２Ｂで調製された化合物で出発し、実施例１１８３Ｃに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８２Ｄ
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミン
シクロヘキシル酢酸および実施例１１８２Ｃからの化合物で出発し、トリエチルアミンを添加する以外は実施例１１７１Ａに記載された方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１１８２Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミノエチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８２Ｄで調製した化合物および実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８２Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１８２Ｅで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８３
実施例１１８３Ａ
（２Ｒ）−ｔ−ブチルカルボニルアミノペカタン−１−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤ−ノルバリン（５．００ｇ、４２．７ミリモル）の雰囲気温度の撹拌溶液に４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ、８４ミリモル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．２ｇ、５１．２ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ）を添加した。二相溶液を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応を３Ｎ塩酸でｐＨ６に中和し、ＣＨＣｌ3（３×）で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して無色油を得た。無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の粗製残渣のＮ2下０℃の撹拌溶液に追加漏斗を介してＴＨＦ中の１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体（１００ｍＬ、１００ミリモル）を滴下した。雰囲気温度で一晩撹拌した後、反応を０℃まで冷却して戻し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製してアルコールを淡黄色油（３．８７ｇ、４５％）として得た。
実施例１１８３Ｂ
（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチルチオペンタン
実施例１１８３Ａで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｂおよび４０３Ｃに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８３Ｃ
（２Ｓ）−アミノペンタン塩酸塩
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例１１８３Ｂにおけるように調製した（２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチルチオペンタン（６５５ｍｇ、２．６５ミリモル）の雰囲気温度の撹拌溶液に水中のラネーニッケル（２．６５ｇ）の５０％スラリーを添加した。混合物を８０℃で２日間激しく撹拌した。反応をセライトを通して濾過し、セライトおよび触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して無色液体を得た。ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液に残渣を取り、反応を雰囲気温度で一晩撹拌した。固体が沈殿するまでエーテルを添加した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して所望の化合物を白色固体（１６７ｍｇ、５９％）として得た。
実施例１１８３Ｄ
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミン
シクロヘキシル酢酸および実施例１１８３Ｃからの化合物で出発し、トルエチルアミンを添加する以外は実施例１１７１Ａに記載された方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１１８３Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８３Ｄにおけるように調製したＮ−（２−シクロヘキシルエチル）
−Ｎ−（１−メチルブチル）アミン、および実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７８Ｇに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１８３Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１８３Ｅにおいて調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１８３Ｇ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８３Ｆにおいて調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８３Ｈ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（ペンタ−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１８３Ｇからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８４
実施例１１８４Ａ
Ｎ−プロポキシフタルアミド
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドおよび１−プロパノールで出発し、実施例１１７６Ａに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８４Ｂ
Ｏ−プロピル−２−シクロヘキシルアセトアルドキシム
実施例１１８４Ａからの化合物およびシクロヘキシルアセトアルデヒドで出発し、実施例１１７６Ｂに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８４Ｃ
Ｎ―（２−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピロオキシアミン
実施例１１８４Ｂからの化合物で出発し、実施例１１７６Ｃに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８４Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ―（２−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピロオキシアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８４Ｃからの化合物および実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８４Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ―（２−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピロオキシアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１８４Ｄからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８５
実施例１１８５Ａ
Ｎ−シクロヘキシルメトキシフタルイミド
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドおよびシクロヘキシルメタノールで出発し、実施例１１７６Ａに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８５Ｂ
Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）アミノメチリデン−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８５Ａからの化合物および実施例４０３Ｇの方法を用いかつ実施例１１７８Ｃで調製したアルコールで出発して調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７６Ｂに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８５Ｃ
Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８５Ｂにおける化合物で出発し、実施例１１７６Ｃに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８５Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８５Ｃにおける化合物で出発し、実施例１１７６Ｄに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８５Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ―ブチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１８５Ｄにおける化合物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８５Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８５Ｅにおける化合物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８５Ｇ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシ）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１８５Ｆにおける化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８７
実施例１１８７Ａ
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−プロパンスルホニルアミン
シクロヘキシルエチルアミンおよび塩化１−プロパンスルホニルで出発し、実施例１１７４Ａに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８７Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシル）−Ｎ−プロパンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８７Ａにおけるように調製したＮ−（２−シクロヘキシルエチル）
−Ｎ−プロパンスルホニルアミンおよび実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７４Ｂに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８７Ｃ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−プロパンスルホニルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１８７Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１８７Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−プロパンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８７Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１８７Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−プロパンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１８７Ｄで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８８
実施例１１８８Ａ
Ｎ−［ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｆにおけるように調製したＮ−［４−ヒドロキシメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（２００ｍｇ、０．５１７ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の四臭化炭素（１８９ｍｇ、０．５６８ミリモル）の窒素下−１０℃の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（１６３ｍｇ、０．６２０ミリモル）を添加した。反応を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で濃縮して無色ガラスを得た。残渣は貯蔵できず、そこで、実施例１１８８Ｂにおける反応で直接使用した。
実施例１１８８Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（３−クロロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８８Ａからの生成物および実施例１１７４Ａに記載された方法を用いて実施例１１８９Ａにおけるように調製したＮ−（３−クロロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミンで出発し、（−４０℃で行う反応以外は）実施例１１７４Ｂに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１８８Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（３−クロロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル エチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１８８Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１８９
実施例１１８９Ａ
Ｎ−（３−クロロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミン
シクロヘキシルエチルアミンおよび塩化３−クロロプロパンスルホニルで出発し、実施例１１７４Ａに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１８９Ｂ
４−Ｎ−（３−クロロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１８９Ａからの化合物および実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７４Ｂに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１８９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−エキシプロパンスルホニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１８９Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて該酸を調製した。塩化物はエートキシドイオンによって置き換えた。
実施例１１８９Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−エキシプロパンスルホニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１８９Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて該化合物を調製した。
実施例１１８９Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−エートキシプロパンスルホニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１８９Ｄからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９０
実施例１１９０Ａ
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルプロパンス ルホニル）アミン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタン（２．００ｇ、１０．５ミリモル）の窒素下０℃の撹拌溶液に無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔ−ブタンチオールナトリウム塩（１．２９ｇ、１１．５ミリモル）のスラリーを、温度が５℃未満に維持されるように滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を０℃の１：１水／ＥｔＯＨに溶解させ、これに塩素ガスを４５分間通気した。塩素添加後、緑色が消失するまで（３０分）窒素を暗い緑色混合物に通気した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2の添加によってより均一な溶液とし、これに２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液を、混合物が塩基性となるまで（ｐＨ１０）注意深く添加した。シクロヘキシルアミン（１．１４ｇ、９．００ミリモル）を添加し、この２相溶液を室温で一晩撹拌した。反応を水で希釈し、ＣＨＣｌ3（２×）で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を淡茶色油（１．０２ｇ、３２％）として得た。
実施例１１９０Ｂ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルプロパンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１９０Ａにおけるように調製したＮ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルプロパンスルホニル）アミン、および実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７４Ｂに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１１９０Ｃ
４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルプロパンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１９０Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１９０Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルプロパンスルホニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９０Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９０Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルプロパンスルホニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９０Ｄにおける化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９１
実施例１１９１Ａ
４−アジドメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６ミリモル）の窒素下０℃の撹拌溶液に無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（６．００ｇ、１８．８ミリモル）の溶液を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
実施例１１９１Ｂ
４−アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
炭素上の１０％パラジウム触媒（１．０ｇ）を含有する窒素下の雰囲気温度のフラスコにＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の実施例１１９１Ａにおけるように調製した４−アジドメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、１７．８ミリモル）の溶液を添加した。濃塩酸二滴を添加し、反応を水素雰囲気下で一晩激しく撹拌した。触媒をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に取った。水性溶液をＣＨＣｌ3（３×）で抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して所望の生成物（１．３７ｇ、３０％）を得た。
実施例１１９１Ｃ
４−Ｎ−ブタンスルホニルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸 メチルエステル
実施例１１９１Ｂにおけるように調製した４−アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルおよび塩化ブタンスルホニルで出発し、実施例１１７４Ａに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９１Ｄ
１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン
３−シクロヘキシル１−プパノールで出発し、実施例１１７８Ｄの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９１Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１９１Ｃおよび実施例１１９１Ｄからの化合物で出発し、実施例１１７４Ｂに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９１Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１９１Ｅからの化合物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて該酸を調製した。
実施例１１９１Ｇ
Ｎ−［４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９１Ｆからの化合物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて該
化合物を調製した。
実施例１１９１Ｈ
Ｎ−［４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１９１Ｇからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９３
実施例１１９３Ａ
（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシルブタン酸
室温でＣＨ2Ｃｌ2中のＢｏｃ−ホモフェニルアラニン（３．００ｇ、１０．８ミリモル）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ，８０ミリモル）中の４Ｎ ＨＣｌの溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた白色粉末を高圧下（４気圧、Ｈ2）で白金／ＨＣｌを用いて還元した。還元から得られた白色固体を室温にて４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）と混合し、これに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．５ｇ、１６ミリモル）を添加した。反応を７０℃で一晩加熱した。反応を０℃まで冷却し、３Ｎ塩酸水溶液をｐＨが６に達するまで添加した。生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して白色固体（３．２４ｇ、１０６％）を得た。
実施例１１９３Ｂ
（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシルブタン−１−オール
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例１１９３Ａにおけるように調製した（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシルブタン酸（３．２４ｇ、１０．８ミリモル）の窒素下−５℃の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体（３２．３ｍＬ、３２．３ミリモル）を滴下した。添加後、反応を室温で一晩攪拌した。反応を０℃まで冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。
室温で３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を無色油（６９６ｍｇ、２３％）として得た。
実施例１１９３Ｃ
（２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシル１−エチルチオブタン
実施例１１９３Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｂおよび４０３Ｃに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９３Ｄ
（２Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル１−エチルチオブタン塩酸塩
実施例１１９３Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｄに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９３Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（４−シクロヘキシル１−エチルチオブタン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９３Ｄからの生成物および実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９３Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−（４−シクロヘキシル１−エチルチオブタン−２−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９３Ｅからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９４
実施例１１９４Ａ
１−ブロモ−４−シクロヘキシルブタン
４−シクロヘキシル１−ブタノールで出発し、実施例１１７８Ｄの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９４Ｂ
４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１９１Ｃおよび実施例１１９４Ａからの化合物で出発し、実施例１１７４Ｂに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９４Ｃ
４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１９４Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて該酸を調製した。
実施例１１９４Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９４Ｃからの化合物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて該化合物を調製した。
実施例１１９４
ＥＮ−［４−Ｎ−（ブタンスルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１１９４Ｄからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９５
実施例１１９５Ａ
Ｎ−ブチル−Ｎ−キノリン−２−イルアミン
２−クロロキノリン（５００ｍｇ、３．０６ミリモル）、ブチルアミン（０．９０ｍＬ、９．１６ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．５８ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を２日間還流した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中て濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を淡黄色油（１８８ｍｇ、３１％）として得た。
実施例１１９５Ｂ
４−Ｎ−ブチル−Ｎ−キノリン−２−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルおよび実施例１１９５Ａからの化合物で出発し、実施例１１７４Ｂの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９５Ｃ
４−Ｎ−ブチル−Ｎ−キノリン−２−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１９５Ｂからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１１９５Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−キノリン−２−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９５Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９５Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−キノリン−２−イルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９５Ｄからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９６
実施例１１９６Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メフルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルおよび１−（２−アミノエチル）ピペリジンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９６Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９６Ａで調製した化合物およびブチルアルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９６Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９６Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９７
実施例１１９７Ａ
Ｎ−（１−モルホリノカルボニル）ブチルアミン塩酸塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−ノルバリン（５００ｍｇ、２．３０ミリモル）およびピペリジン（０．２７ｍＬ、２．７６ミリモル）の室温での撹拌溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５３０ｍｇ、２．７６ミリモル）を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮｓ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、室温にて一晩、ジオキサン中で４Ｎ 塩酸水溶液（１０ｍＬ、４０ミリモル）と混合した。溶媒を真空中で濃縮して所望の化合物（２２２ｍｇ、４４％）を得た。
実施例１１９７Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（（１−モルホリノカルボニル）ブチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルおよび実施例１１９７Ａにおいて調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９７Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（（１−モルホリノカルボニル）ブチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９７Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９８
実施例１１９８Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル、および４−（２−アミノエチル）モルホリンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９８Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９８Ａで調製した化合物およびブチルアルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９８Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９８Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１１９９
実施例１１９９Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（フルオレン−９−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル、および９−アミノフルオレン塩酸塩で出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（フルオレン−９−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１１９９Ａで調製した化合物およびブチルアルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１１９９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（フルオレン−９−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１９９Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２００
実施例１２００Ａ
Ｎ−（２−シクロヘキシル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミン シクロヘキシルエチメアミンおよび２−フロ酸で出発し、実施例１１７１Ａに記載された方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１２００Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルおよび実施例１２００Ａにおけるように調製したＮ−（２−シクロヘキシル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１２００Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−シクロヘキシル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１２００Ｂにおける化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０１
実施例１２０１Ａ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルメチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルおよび１−（２−アミノエチル）ピロリジンで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１２０１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノメチル −２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１２０１Ａで調製した化合物およびブチルアルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１２０１Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノメチル −２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１２０１Ｂからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０２
実施例１２０２Ａ
５−チアゾリンカルボキシアルデヒド
５−ヒドロキシメチルチアゾールで出発し、実施例４０３Ｇの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０２Ｂ
Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）アミン
２−ブチルアニリンおよび実施例１２０２Ａからの該アルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０２Ｃ
４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルおよび実施例１２０２Ｂからの化合物で出発し、実施例１１７４Ｂの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０２Ｄ
４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１２０２Ｃからの生成物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１２０２Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１２０２Ｄからの生成物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１２０２Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−（２−ブチルフェニル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１２０２Ｅからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０３
実施例１２０３Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（（２−エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
２−アミノ−５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール（４１９ｍｇ、２．６０ミリモル）および実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（１．００ｇ、２．６０ミリモル）をトルエン（４ｍＬ）と共に混合し、ディーンスタークトラップにて窒素下で一晩還流した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥した。窒素下の０℃のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のこの残渣の溶液にホウ水素化ナトリウム（９８ｍｇ、２．６０ミリモル）を添加し、混合物を雰囲気温度で３時間激しく撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を淡黄色油（３４７ｍｇ、２５％）として得た。
実施例１２０３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（（２−エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１２０３Ａからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２０４
実施例１２０４Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（（２−エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１２０３Ａにおけるように調製した化合物（メチルエステル）およびブチルアルデヒドで出発し、実施例４０３Ｈに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１２０４Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（（２−エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１２０４Ａからの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１２１６
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン ｐ−トリルスルホンアミド塩酸 塩
実施例１２１６Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチオニン ｐ−トリルスルホヘンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチオニン（９６０ｍｇ、３．８５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＥＤＣＩ・ＨＣＬ（１．１２ｇ、５．８５ミリモル）、ＤＭＡＰ（２８７ｍｇ、２．３５ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホンアミド（１．７１ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水、２Ｎ ＨＣＬ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥、濾過および濃縮の後、化合物を１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。６３５ｍｇ（４１％）を回収した。
実施例１２１６Ｂ
メチオニンｐ−トルエンスルホンアミド塩酸塩
実施例１２１６Ａに記載された化合物（６１０ｍｇ、１．５２ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、室温で４５分間撹拌し、次いで、Ｅｔ2Ｏで希釈した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して４６５ｍｇ（９０％）の白色固体を得た。
実施例１２１６Ｃ
Ｎ−ブチル−２−フェニルエチルアミン
２−フェネチルアミン（１２．５ｍＬ、１２．１ｇ、９９．５ミリモル）、ブチルアルデヒド（１３．２ｍＬ、１０．８ｇ、１５０ミリモル）、および３Åモレキュラーシーブを５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で５．５時間撹拌した。次いで、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトを通して濾過し、次いで、濃縮して油とした。その油を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、予め０℃まで冷却）に溶解させ、ＮａＢＨ4（５．７ｇ、１５０ミリモル）を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、濃縮し、水およびＥｔ2Ｏの間に分配し、次いで、有機層を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥、濾過および濃縮の後、６”ヴィゲラウクスカラム（９８−１００℃／９ミリ）を用いる真空蒸留によって該化合物を精製した。８．２ｇ（４６％）が回収された。
実施例１２１６Ｄ
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１７８Ｇの方法を用い、実施例１２１６Ｃに記載された化合物および実施例１１７８Ｄに記載されたブロミドから標記化合物を調製した。
実施例１２１６Ｅ
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１７８Ｈの方法を用い、実施例１２１６Ｄに記載された化合物から標記化合物を調製した。
実施例１２１６Ｆ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン ｐ−トリルスルホンアミド塩酸 塩 水性仕上げ処理の順序が飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｎ ＨＣｌ、ブラインであり、クロマトグラフィーが９８／２／０．５ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯ2Ｈを使用した以外は実施例１２１６Ｂおよび１２１６Ｅに記載された化合物を用いて実施例１２０５Ｄの方法に従って前記化合物を調製した。
実施例１２１７
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン ４−（アミノメチル）フェニルスルホンアミド二塩酸塩
実施例１２１７Ａ
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］フェニルスルホンアミド
４−（アミノメチル）フェニルスルホンアミド塩酸塩ヘミ水和物（１．０ｇ、４．３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、０．４８ｇ、４．８ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、４．３ミリモル）を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮後、１．３ｇの粘着性白色固体が回収された。
実施例１２１７Ｂ
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−メチオニン４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］フェニルスルホンイミド
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−メチオニンおよび実施例１２１７Ａに記載された化合物を用い、実施例１２１６Ａの方法によって標記化合物を調製した。
実施例１２１７Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］フェニルスルホンイミド
実施例１２１７Ｂに記載された化合物をＣＨ2Ｃｌ2中のピペリジンと反応させて遊離アミンが得られ、これは精製しなかったが、実施例１２１６Ｆの方法によって実施例１２１６Ｅに記載された化合物と直接的に反応させて標記化合物を得た。
実施例１２１７Ｄ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン ４−（アミノメチル）フェニルスルホンイミド二塩酸塩
実施例１２１７Ｃに記載された化合物で出発し、実施例１２１６Ｂの方法によって標記化合物を調製した。
実施例１２１８
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンイソプロピルスルホンイミド
実施例１２１８Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチオニンイソプロピルスルホンイミド
イソプロピルスルホンアミドを用い、実施例１２１６Ａの方法によって標記化合物を調製した。
実施例１２１８Ｂ
メチオニンイソプロピルスルホンイミド塩酸塩
実施例１２１８Ａに記載された化合物で出発し、生成物がジオキサンのストリップ除去後の黄褐色フォームとして単離された以外は、実施例１２１６Ｂの方法によって標記化合物を調製した。
実施例１２１８Ｃ
Ｎ−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンイソプロピルスルホンイミド
水性仕上げ処理の順序が飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｈ ＨＣｌ、ブラインであって、クロマトグラフィーが９８／２／０．５ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯ2Ｈを使用した以外は、実施例１２１８Ｂおよび１２１６Ｅに記載された化合物を用い、実施例１２０７Ｄの方法に従って前記化合物を調製した。
実施例１２２７
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２２７Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の塩化４−フルオロベンゾイル（０．０５３ｇ、０．３３ミリモル）、１２３６Ｃ（０．１０３ｇ、０．２２ミリモル）、および０．２ｍＬのピリジンの混合物を１２時間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌおよびブラインで各々洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより０．１３ｇの標記化合物（９９％）を得た。
実施例１２２７Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２２７Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２２８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−ブタンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２２８Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−ブタンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび塩化ブタンスルホニルの間の反応から実施例１２２９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２２８Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｎ−ブタンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２２８Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２２９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２２９Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の塩化３−ニトロフェニルスルホニル（０．０７６ｇ、０．３４ミリモル）、１２３６Ｃ（０．１０６ｇ、０．２３ミリモル）、および０．２ｍＬのピリジンの混合物を１２時間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌおよびブラインで各々洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより０．１２ｇの標記化合物（８０％）を得た。
実施例１２２９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２２９Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３０Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび塩化４−フルオロフェニルスルホニルの間の反応から実施例１２２９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３０Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３１Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび塩化４−エチルフェニルスルホニルの間の反応から実施例１２２９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−エチルベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３１Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３２
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３２Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび塩化４−ニトロフェニルスルホニルの間の反応から実施例１２２９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３２Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３２Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３３
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−３−ジクロロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３３Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−３−ジクロロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび塩化３，４−ジクロロフェニルスルホニルの間の反応から実施例１２２９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−３−ジクロロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３３Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３４
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３４Ａ
実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。アニリンを用いることに代えて、３，４−（メチレンジオキシ）アニリンを用いて標記化合物を作成した。
実施例１２３４Ｂ
１２３４Ａから実施例１１７８Ｈの手法に従って調製した。
実施例１２３４Ｃ
１２３４Ｂから実施例１１７８Ｉの手法に従って調製した。
実施例１２３４Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３５Ｃおよび臭化ベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３４Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３４Ｄから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３５
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３５Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３４Ｃおよび臭化４−フルオロベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３５Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３５Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３６
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３６Ａ
４−（Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
５０ｍＬ中のＤＭＦ中の４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル（６．１２ｇ、２０ミリモル）、アニリン（１．６８ｇ、２０ミリモル）、ＮａＨＣＯ3（１．６８ｇ、４０ミリモル）、およびＢｕ4Ｎ+Ｔ-（０．７４ｇ、２ミリモル）の混合物を７５℃で１２時間窒素下で加熱した。反応混合物を４００ｍＬの水の添加によってクエンチした。次いで、溶液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出し、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。８０：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより６．１ｇの純粋な生成物（９６％）を得た。
実施例１２３６Ｂ
４−（Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
１２３６Ａから実施例１１７８Ｈの手法に従って調製した。
実施例１２３６Ｃ
Ｎ−４−［（Ｎ−フェニル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｂから実施例１１７８Ｉの手法に従って調製した。
実施例１２３６Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化２−フルオロベンジルの間の反応から１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３６Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
リチウム塩を作成するために実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３７
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３７Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化３−フルオロベンジルの間の反応から１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３７Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３７Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３８Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−フルオロベンジルの間の反応から１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３８Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３８Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２３９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２３９Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−ブロモベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２３９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２３９Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−シアノベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４０Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−シアノベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−シアノベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−シアノベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４０Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４１Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−メトキシベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４１Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４２
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４２Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−トリフルオロメトキシベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４２Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４２Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４３
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４３Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−ニトロベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４３Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４４
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−カルボン酸ベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、二リチウム塩
実施例１２４４Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−カルボン酸ベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、ジメチルエステル
１２３６Ｃおよびメチル４−（ブロモメチル）ベンジオレートの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４４Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−カルボン酸ベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、二リチウム塩
１２４４Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４５
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４５Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化４−フェニルベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従った調製した。
実施例１２４５Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４５Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４６
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−Ｎ−カルボキシメチオニン）ベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン二リチウム塩
実施例１２４６Ａ
４−（クロロメチル）−ベンゾイルメチオニン、メチルエステル
５ｍＬのクロロホルム中の塩化４−（クロロメチル）−ベンゾイル（０．１８９ｇ、１ミリモル）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．１９９ｇ、１ミリモル）、および０．５ｍＬのピリジンの混合物を１２時間撹拌した。有機溶液を１０％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって０．２０ｇの所望の生成物（６４％）を得た。
実施例１２４６Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−Ｎ−カルボキシメチオニン）ベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、ジメチルエステル
１２３６Ｃおよび１２４６Ａの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４６Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−Ｎ−カルボキシメチオニン）ベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン二リチウム塩
１２４６Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４７
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ナフチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４７Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ナフチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび２−ブロモメチル−ナフタレンの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４７Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ナフチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４７Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（９−メチル−アントラセン−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４８Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（９−メチル−アントラセン−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび９−ブロモメチル−アントラセンの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４８Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（９−メチル−アントラセン−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４８Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２４９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メチル−アントラキノン−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２４９Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メチル−アントラキノン−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび２−ブロモメチル−アントラキノンの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２４９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メチル−アントラキノン−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２４９Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−３−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５０Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−３−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化２−３−ジフルオロベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−３−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２５０Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５１Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化２，４−ジフルオロベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２５１Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５５
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５５Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび塩化２−チオフェンスルヘニルの間の反応から実施例１２２９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５５Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−チオフェンスルホニル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩 １２５５Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５６
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メチル−４−メチレンチアゾリル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５６Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メチル−４−メチレンチアゾリル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび４−メチル−２−（ブロモメチル）−チアゾールの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５６Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−メチル−４−メチレンチアゾリル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２５６Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５７
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジフルオロフェニル−Ｎ−（５−チアゾリルメチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５７Ａ
３，５−ジフルオロアニリンおよび５−チアゾールカルボキシアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５７Ｂ
１２５７Ａおよび４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２８７Ｂの手法に従って調製した。
実施例１２５７Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−［Ｎ−３，５−ジフルオロフェニル−Ｎ−（５−チアゾリルメチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２５７Ｂから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２５７Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジフルオロフェニル−Ｎ−（５−チアゾリルメチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２５７Ｃから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（５−チアゾリルメチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５８Ａ
５０ｍＬの１，２−ジオキサン中の３，５−ジフルオロベンジルアミド（２．０ｇ、１４．２ミリモル）、４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（３．６ｇ、１４．２ミリモル）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．０ｇ、２８．８ミリモル）の混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する有機溶液の蒸発から残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより４．０１ｇの標記化合物（７４％）を得た。
実施例１２５８Ｂ
１２５８Ａおよび５−チアゾールアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５８Ｃ
３０ｍＬの１：１水／メタノール中の１２５８Ｂ（０．３０４ｇ、０．６３ミリモル）および水酸化リチウム（０．０７６ｇ、３．１５ミリモル）の混合物を１２時間還流した。室温で冷却した後、反応混合物を１．０Ｍ ＮａＨＳＯ4によって注意深くｐＨ＝５−６に中和した。中和からの沈殿を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに抽出した。次いで、有機溶液をブラインによって洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒の蒸発により対応する純粋な酸が得られ、これをメチオニンカップリング反応のために直接使用した。１５ｍＬの無水ＤＭＦ中の前記工程からの酸（０．３０ｇ、０．６３ミリモル）、Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．２５２ｇ、１．２６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４３ｇ、３．１５ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（０．６１ｇ、３．１５ミリモル）、およびトリエチルアミン塩酸塩（０．４３ｇ、３．１５ミリモル）の混合物を７５℃にて窒素下で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、２００ｍＬの水に注いだ。水性溶液をさらに５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄し、次いで、５０ｍＬのブラインで洗浄し、最後に無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。７０：３０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＥｔＯＡｃ溶液の蒸発から残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより０．２３５ｇの標記化合物（６１％）を得た。
実施例１２５８Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（５−チアゾリルメチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５８Ｃから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２５９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２５９Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化３，５−ジフルオロベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２５９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２５９Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−アセトニトリルフェニル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６０Ａ
臭化３，５−ジフルオロベンジル、４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル、および４−アミノベンジルシアニドの反応から、実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−アセトニトリルフェニル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１２６０Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６０Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−アセトニトリルフェニル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６０Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６１Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２３６Ｃおよび臭化３−メトキシ−５−ニトロベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−ニトロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６１Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６２
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−ニトロフェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６２Ａ
実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。アニリンの代わりに、４−ニトロアニリンを用いて標記化合物を作成した。
実施例１２６２Ｂ
１２６２Ａから実施例１１７８Ｈの手法に従って調製した。
実施例１２６２Ｃ
１２６２Ｂから実施例１１７８Ｉの手法に従って調製した。
実施例１２６２Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−ニトロフェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２６２Ｃおよび臭化４−メトキシベンジルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６２Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−ニトロフェニル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６２Ｄから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６３
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６３Ａ
１２５８Ａおよびブチルアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２６３Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６３Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６３Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６４
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６４Ａ
１２５８Ａおよび４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６４Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２６４Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６４Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル−Ｎ−（３，５−ジフ ルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン リチウム塩
１２６４Ｂから実施例１１７８Ｊ手法に従って調製した。
実施例１２６５
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６５Ａ
１２５８Ａおよびシクロヘキサノンの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６５Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２６５Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６５Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルＮ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６５Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６６
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−シクロヘキサノイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６６Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−シクロヘキサノイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
全ての１２６７Ｂが消失するまで、３５ｍｌのアセトン中の１２６７Ｂ（０．４２ｇ、０．６０４ミリモル）および１０ｍｌの１０％ＨＣｌの混合物を還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を２０ｍｌの２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3で処理し、次いで、５０ｍｌのＥｔＯＡｃによって抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗生成物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して０．２５ｇの標記化合物を得た。
実施例１２６６Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−シクロヘキサノイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６６Ａから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６７
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−（２，２−ジメチルトリメチレンケタール）−シクロヘキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６７Ａ
１２５８Ａおよび１，４−シクロヘキサンジオン モノ−２，２−ジメチルトリメチレンケタールの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従い調製した。
実施例１２６７Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−（２，２−ジメチルトリメチレンケタール）−シクロヘキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２６７Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６７Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−（２，２−ジメチルトリメチレンケタール）−シクロヘキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６７Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６８
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６８Ａ
２，４−ジフルオロベンジルアミンおよび４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６８Ｂ
１２６８Ａおよびシクロヘキサンカルボキルアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６８Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル １２６８Ｂから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６８Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６７Ｃから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２６９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２６９Ａ
１２５８Ａおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２６９Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルフェニル
１２６９Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２６９Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２６９Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル（アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩］
実施例１２７０Ａ
１２５８Ａおよび４−シアノベンズアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル（アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）メチオニン、メチルエステル
１２７０Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７０Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベン ジル（アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７０Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−Ｎ−カルボキシメチオニン）ベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンジリチウム塩
実施例１２７１Ａ
１２５８Ａおよび４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２３６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−Ｎ−カルボキシメチオニン）ベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンジメチルエステル
１２７１Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７１Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−Ｎ−カルボキシメチオニン）ベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンジリチウム塩
１２７１Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７２
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２７２Ａ
３，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−シクロヘキシル１−アミノエタンの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従い調製した。
実施例１２７２Ｂ
１２７２Ａおよび４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２２６Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７２Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２７２Ｂから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７２Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７２Ｃから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７３
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（３−メチルチオプロピル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２７３Ａ
１２５８Ａおよび３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒドの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７３Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（３−メチルチオプロピル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２７３Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７３Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（３−メチルチオプロピル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７３Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７５
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２７５Ａ
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムの間の反応から実施例１２７９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７５Ｂ
実施例１２７５Ａから実施例１２７９Ｂの手法に従って調製した。
実施例１２７５Ｃ １２７５Ｂおよびシクロプロピルアミンの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７５Ｄ
実施例１２７５Ｃおよび４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７５Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２７５Ｄから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７５Ｆ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７５Ｅから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７６
［４−Ｎ−（Ｎ−２−メチルブチル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２７６Ａ
１２７５Ｂおよび３−メチルブチルアミンの間の反応から実施例１２７５Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７６Ｂ
実施例１２７６Ａおよび４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７６Ｃ
［４−Ｎ−（Ｎ−２−メチルブチル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２７６Ｂから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７６Ｄ
［４−Ｎ−（Ｎ−２−メチルブチル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン リチウム塩
１２７６Ｃから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２７７
［４−Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２７７Ａ
実施例１２７５Ｂおよびブチルアミンから実施例１２７５Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７７Ｂ
実施例１２７７Ａおよび４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７７Ｃ
［４−Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２７７Ｂから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７７Ｄ
［４−Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７７Ｃから実施例１１７８Ｉの手法に従って調製した。
実施例１２７９
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−メチルテトラヒドロフラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２７９Ａ
窒素下、０℃にて２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２５．７１ｇ、７５ミリモル）を１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（７５ｍｌ、７５ミリモル）で１０分間処理した。次いで、得られた深赤色溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。この溶液に、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中のテトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ミリモル）を添加した。０℃でさらに１時間撹拌した後、溶液を１２時間沸騰させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１：１エーテル／ヘキサン溶液で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、さらに２００ｍｌの１：１エーテル／ヘキサン溶液によって洗浄した。次いで、濾液を濃縮した、残渣の真空蒸留により３．９１ｇの標記化合物（６４％）を得た。
実施例１２７９Ｂ
１５ｍｌの８８％ギ酸＋５ｍｌの水中の１２７９Ａ（０．９ｇ、７ミリモル）を窒素下で３時間還流した。溶媒をロタベイパーによって除去し、３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して０．６０ｇの標記化合物（７５％）を得た。
実施例１２７９Ｃ
１２５８Ａおよび１２７９Ｂの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２７９Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−メチルテトラヒドロフラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７９Ｃから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２７９Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−メチルテトラヒドロフラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２７９Ｄから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２８０
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−メチルテトラヒドロチオピラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２８０Ａ
テトラヒドロチオピラン−４−オンから実施例１２７９Ａの手法に従って調製した。
実施例１２８０Ｂ
１２８０Ａから実施例１２７９Ｂの手法に従って調製した。
実施例１２８０Ｃ
１２５８Ａおよび１２８０Ｂの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２８０Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−メチルテトラヒドロチオピラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエスチル
１２８０Ｃから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２８０Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−メチルテトラヒドロチオピラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２８０Ｄから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１２８１
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−テトラヒドロフラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１２８１Ａ
１２５８Ａおよびテトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オンの間の反応から実施例１２５８Ａの手法に従って調製した。
実施例１２８１Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−テトラヒドロフラン−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
１２８１Ａから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２８１Ｃ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（４−テトラヒドロフラン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
１２８１Ｂから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１３１３
Ｎ−［４−（Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルス ルホニル］ブタノエートリチウム塩
実施例１３１３Ａ
２−アミノ−３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパン
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の実施例４０３Ｃからの生成物（２７４ｍｇ、０．９ミリモル）の溶液に雰囲気温度で添加した。３０分の撹拌の後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解させ、飽和Ｋ2ＣＯ3の溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ９０：１０）に付して清澄な油（１６２ｍｇ、７５％）を得た。
実施例１３１３Ｂ
メチル−Ｎ−［４−ヒドロキシメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］−２−アミノ−４−メチルスルホニル］ブタノエート
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の実施例１１７８Ｃからの生成物（１．０ｇ、４．１ミリモル）を飽和ＬｉＯＨの溶液（４．０ｍＬ）と合わせ、３．５時間加熱還流した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、次いで、Ｅｔ2Ｏで抽出した。相を分離し、濃塩酸を水性相に添加し、これをＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固して粗製酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の粗製酸、ＥＤＣＩ（９４０ｍｇ、４．５ミリモル）、Ｈｏｂｒ（１．１ｇ、８．２ミリモル）、（Ｌ）−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩（１．０ｍｇ、４．５ミリモル）およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２．３ミリモル）を実施例６０８Ｄに記載したのと同様に反応させた。粗製残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５：９５）に付して標記化合物（９６３ｍｇ、５６％）を得た。
実施例１３１３Ｃ
メチル−Ｎ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］−２−アミノ−４−メチルスルホニル］ブタノエート
ジメチルスルホキシド（３２５μＬ、４．６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中の塩化オキサリルの溶液（２００μＬ、２．５ミリモル）に−７８℃で添加した。５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中の実施例１３１３Ｂからの生成物（９５５ｍｇ、２．３ミリモル）を反応容器に添加した。１５分後、ＴＥＡ（９５０μＬ、６．８ｍＬ）を反応混合物に添加し、冷却浴を取り除いた。３０分間撹拌した後、２Ｎ塩酸を混合物に添加し、層を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、２：９８）に付して清澄な油（８６６ｍｇ、９１％）を得た。
実施例１３１３Ｄ
メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４− メチルスルホニルブタノエート
実施例１３１３Ａからの生成物（２８５ｍｇ、１．４ミリモル）、実施例１３１３Ｃからの生成物（６１８ｍｇ、１．５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４１５ｍｇ、２．０ミリモル）を雰囲気温度にて１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中で合わせ、１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3の溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、２：９８）に付して清澄な油（７５３ｍｇ、８９％）を得た。
実施例１３１３Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（３−シクロヘキシル１−エチルチオプロパ−２−イル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルス ルホニル］ブタノエートリチウム塩
実施例１３１３Ｄからの生成物（７４８ｍｇ、１．２ミリモル）を、実施例６０８Ｅに記載したのと同様にして、水酸化リチウム一水和物（５５ｍｇ、１．３ミリモル）と反応させた。
実施例１３１７
実施例１３１７
実施例１３１９
Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンｐ−トリルスルホンイミド
（ＥｔＯＡｃの代わりに）ＣＨＣｌ3で希釈することによって反応を仕上げ処理し、ＨＣＬ洗浄がなく、かつクロマトグラフィーをＥｔＯＡｃ／水／ＣＨ3ＣＯ2Ｈ １９／０．５／０．５、次いで１８／１／１で行った以外は、実施例１２１６Ａの方法によって、実施例６０８Ｅに記載された化合物およびｐ−トルエンスルホンアミドから前記化合物を調製した。
実施例１３３２
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１３３２Ａ
１００ｍｌのメタノール中の１，４−シクロヘキサンジオン モノ−２，２−ジメチルシリメチレンケタール（１．９８ｇ、１０ミリモル）、およびホウ水素化ナトリウム（０．７５７ｇ、２０ミリモル）の混合物を１２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、各々１０％ＮａＯＨおよびブラインによって洗浄し、無水ＭＳＧ上で乾燥した。収量：１．６０ｇ（８０％）。
実施例１３３２Ｂ
実施例１３３２Ａおよび臭化ベンジルの間の反応から実施例１２５２の手法に従って調製した。
実施例１３３２Ｃ
実施例１２３２ＢおよびＨＣｌの間の反応から実施例１２６６Ａの手法に従って調製した。
実施例１３３２Ｄ
実施例１２３２Ｃおよび塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムの間の反応から実施例１２７９Ａの手法に従って調製した。
実施例１３３２Ｅ
実施例１３３２Ｄを実施例１２７９Ｂに従ってギ酸中で加水分解して、対応するアルデヒドとし、これを用いて実施例１２５８Ａと反応させて２つの異性体を得た。１つは実施例１２３２Ｅであり、他方は実施例１２３３Ａである。
実施例１３３２Ｆ
２ｍｌの塩化メチレン中の１３３２Ｄ（０．０７ｇ、０．１２ミリモル）および０．１ｍｌのヨウ化トリメチルシリルの混合物を、ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示すまで撹拌した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより０．０４２ｇの標記化合物（７１％）を得た。
実施例１３３２Ｇ
１２３２Ｆから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１２３２Ｈ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１３３２Ｇから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１３３３
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロホキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１３３３Ａ
実施例１３３２Ｅの手法に従って調製した。
実施例１３３３Ｂ
１３３３Ｂおよびヨウ化トリメチルシリルの間の反応から実施例１３３２Ｆの手法に従って調製した。
実施例１３３３Ｃ
実施例１３３３Ｂから実施例１２５８Ｃの手法に従って調製した。
実施例１３３３Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−（Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンリチウム塩
実施例１３３３Ｃから実施例１１７８Ｊの手法に従って調製した。
実施例１３３４
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエートリチウム塩
実施例１３３４Ａ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルコブタノエート、メチルエステル
標記化合物は、実施例１０７１Ｄの手法に従ってＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（実施例４０３Ｇ）から調製した。
実施例１３３４Ｂ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、メチルエステル
標記化合物は、Ｎ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステルの代わりに（２Ｓ）２−Ｎ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエートメチルエステルで置き換え、実施例４０３Ｈの手法に従って調製した。
実施例１３３４Ｃ
（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、リチウム塩
標記化合物は、減圧下でメタノール溶媒を濃縮した後に生成物を淡黄色フォームとして単離した以外は、実施例６０８Ｅの手法に従い、（２Ｓ）２−Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ−４−メチルスルフェニルブタノエート、メチルエステルから調製した。
実施例１３３５
Ｎ−［４−（Ｎ−２−（１−３−ジオキサン−２−イルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１３３５Ａ
４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１３４Ｄの手法に従い、実施例１１７８Ｃ（３．３０ｇ、１１．８２ミリモル）により３．００ｇ、１００％）の標記化合物を得た。
実施例１３３５Ｂ
４−ｎ−ブチルアミノメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１１０６Ｄ、パート１の手法に従い、実施例１３３５Ａ（１．２７ｇ、５．００ミリモル）およびブチルアミン（０．９９ｍＬ、１０．００ミリモル）
により１．４５ｇ（９４％）の標記化合物を得た。
実施例１３３５Ｃ
４−（Ｎ−２−（１−３−ジオキサン−２−イルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
３ｍＬのＤＭＦ中の１３３５Ｂ（３５９ｍｇ、１．１５ミリモル）、２−ブロモエチル−１−３−ジオキサン（１６４μＬ、１．２ミリモル）、ＴＢＡＩ（４４３ｍｇ、１．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ミリモル）の溶液を７２時間で６０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、３回分のエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して３３０ｍｇ（７８％）の標記化合物を得た。
実施例１３３５Ｄ
４−（Ｎ−２−（１−３−ジオキサン−２−イルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１３０Ｄの手法に従い、実施例１３３５Ｃ（３１０ｍｇ、０．７２ミリモル）により２２２ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。
実施例１３３５Ｅ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−（１−３−ジオキサン−２−イルエチル）−Ｎ−ブチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１７８Ｉの手法に従い、実施例１３３５Ｄ（８５ｍｇ、０．２５ミリモル）により５７ｍｇ（５０％）の標記化合物を得た。
実施例１３３５Ｆ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−（１−３−ジオキサン−２−イルエチル）−Ｎ−ブチル アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０４Ｄの手法に従い、実施例１３３５Ｅ（５５ｍｇ、０．１０ミリモル）により３０ｍｇの標記化合物を得た。
実施例１３３６
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］チオグルタミンリチウム塩
標準的なＬｉＯＨ手法を用い、Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］チオグルタミンメチルエステル（１２ｍｇ、２２．９マイクロモル）をケン化し、蒸発させ、水から凍結乾燥して９．８ｍｇの標記化合物を得た。
実施例１３３６Ｂ
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンンゾイル］チオグルタミンメチルエステル
Ｎ−［４−（Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］グルタミンニトリルメチルエステル、実施例１０４１参照、（１３９ｍｇ、０．２８ミリモル）をＴＥＡ（０．５ｍＬ）を含む５ｍＬのピリジンに溶解させた。過剰のＨ2Ｓを溶液に通気し、次いで、こけを密封し、室温で１８時間撹拌した。反応を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１３ｍｇの該メチルエステルを得た。
実施例１３３７
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルタミノメチル）−５−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１３３７Ａ
２−（２−メチルフェニル）−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸、メチルエステル
２ｍＬのＤＭＦ中の１１３４Ｄ（１８０ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液をナトリウムメトキシド（１０２ｍｇ、１．８９ミリモル）で処理し、混合物を３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、３回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して４０ｇ（２２％）の標記化合物を得た。
実施例１３３７Ｂ
４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）− ５−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１１３４Ｅの手法を用い、実施例１３３７Ａにより標記化合物を得た。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）４７０（ＭＨ＋）；（ＥＳＩ−）：４６８（Ｍ−Ｈ）
実施例１３３７Ｃ
４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）− ５−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１３４Ｆの処方を用い、実施例１３３７Ｂにより標記化合物を得た。
実施例１３３７Ｄ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１７８Ｉの手法に従い、実施例１１３７Ｃ（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）により３９ｍｇ（５４％）の標記化合物を得た。
実施例１３３７
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルタミノメチル）−５−メトキシ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０５Ｄの手法に従い、実施例１１３７Ｄ（３９ｍｇ、０．０６５ミリモル）により標記化合物を得た。
実施例１３３８
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルメチルアミノメチル）−５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１３３８Ａ
２−（２−メチルフェニル）−４−ホルミル−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸、メチルエステル
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１１３４Ｄ（１４６ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液を２ｍＬの４０％ジメチルアミン水溶液で処理し、７０℃で２日間加熱した。
冷却した反応混合物を水で希釈し、混合物のｐＨを５に調整した。溶液を３回部課の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＴＬＣ分析がもはや酸の存在を示さないまでエーテル性ジアゾメタンで処理した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して１２４ｍｇ（８７％）の標記化合物を得た。
実施例１３３８Ｂ
４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸、メチルエステル
実施例１１３４Ｅの手法を用い、実施例１３３８Ａにより標記化合物を得た。
実施例１３３８Ｃ
４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１１３４Ｆの手法に従い、実施例１１３８Ｂにより標記化合物を得た。
実施例１３３８Ｄ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルアミノメチル）−５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン、メチルエステル
実施例１１７８Ｉの手法に従い、実施例１１３８Ｃ（９３ｍｇ、０．２０ミリモル）により６９ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。
実施例１３３８Ｅ
Ｎ−［４−（１−エチルチオ−３−シクロヘキシルプロパ−２−イルメチルアミノ）−５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１１０５Ｄの手法に従い、実施例１１３８Ｄ（６９ｍｇ、０．１１ミリモル）により標記化合物を得た。
実施例１３３９
実験データおよび他の情報を待つためのピッツバーグ実施例
実施例１３４０
実施例１３４０Ａ
Ｎ−［４−Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）アミノメチル２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例４０３Ｇにおけるように調製したＮ−［４−ホルミル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル、および２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾールで出発し、実施例１２０３Ａの手法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１３４０Ｂ
Ｎ−［４−Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）アミノメチル２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１３４０Ａの化合物で出発し、実施例４０３Ｉの手法に従って所望の化合物を調製した。
実施例１３４１
実施例１３４１Ａ
Ｎ−ブチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミン
２−フロ酸およびブチルアミンで出発し、実施例１１７１Ａの方法を用いて所望のアミンを調製した。
実施例１３４１Ｂ
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル
実施例１３４１Ａにおけるように調製したＮ−ブチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミン、および実施例１１７８Ａ−Ｄにおけるように調製した４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルで出発し、実施例１１７８Ｇに記載された方法を用いて所望の化合物を調製した。
実施例１３４１Ｃ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸
実施例１３４１Ｂで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｅに記載された方法を用いて所望の酸を調製した。
実施例１３４１Ｄ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル
実施例１３４１Ｃで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｆに記載された方法を用いて所望の生成物を調製した。
実施例１３４１Ｅ
Ｎ−［４−Ｎ−ブチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノメチル−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン
実施例１３４１Ｄで調製した化合物で出発し、実施例４０３Ｉの方法に従って所望の化合物を調製した。

Claims (8)

  1. 式１を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ここで、
    ・Ｒ1は、非置換または低級アルキルで置換されたフェニルであり；
    ・Ｒ2は、−Ｃ（Ｗ）Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり；
    ここで、
    ＷはＯまたはＳであり、
    Ｒは水素または低級アルキルであり、
    Ｒ ｖ は水素であり、
    Ｒ １４ は非置換のチオアルコキシアルキルであり、
    Ｒ １５ は水素または低級アルキルであり、
    ・Ｌ１は、Ｃ２アルケニレンまたはＬ４ＮＲ５Ｌ５であり、
    ここで
    Ｌ４は存在せず、
    Ｒ５は水素またはＳＯ２−Ａであり、ここでのＡはアリールであり、
    Ｌ５はＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、
    ・Ｚは、共有結合またはＮＲｚであり、ここでのＲｚは水素であり、
    ・Ｒ３は、ピロリジン−１−イルであり、ここでのピロリジニルは非置換であるか、または下記からなる群から独立に選択される１，２，３，４，若しくは５の置換基で置換される：
    (a) アルカノイル；
    (b) アルコキシ
    ここで、該アルコキシは非置換であるか、またはハロゲン、アリール、お
    よびシクロアルキルからなる群から独立に選択された１，２，３，４若し
    くは５の置換基で置換される；
    (c) アルコキシアルキル
    ここで、該アルコキシアルキルは非置換であるか、またはアリールおよび
    シクロアルキルからなる群から独立に選択された１，２，３，４若しくは
    ５の置換基で置換される；
    (d) アルコキシカルボニル
    ここで、該アルコキシカルボニルは非置換であるか、またはアリールおよび
    シクロアルキルからなる群から独立に選択される１，２，３，４，若しくは
    ５の置換基で置換される；
    (e) アルキルシリルオキシアルキル；
    (f) アリールアルキル；
    (g) アリール
    ここで、該アリールは非置換であるか、またはアルカノイル、アルコキシ
    からなる群から独立に選択された１，２，３，４，若しくは５の置換基で
    置換され、該アルコキシは非置換であるか、またはシクロアルキル、カル
    ボキシアルデヒド，ハロアルキル，ハロゲン，低級アルキル，ニトロ，
    −ＮＲＲ’，およびチオアルコキシからなる群から選択される１若しくは
    ２の置換基で置換される；
    (h) アリールアルキル；
    (i) アリールオキシ
    ここで、該アリールオキシは非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、
    および−ＮＲＲ’からなる群から独立に選択される１，２，３，４，若し
    くは５の置換基で置換される；
    (j) (アリール)オイル；
    (k) カルボキシアルデヒド；
    (l) カルボキシ
    (m) カルボキシアルキル；
    (n) −Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’’、
    ここで、Ｒは先に定義した通りであり、またＲ’’は水素、低級アルキル、
    およびカルボキシアルキルからなる群から選択される；
    (o) シアノ；
    (p) シアノアルキル；
    (q) シクロアルキル；
    (r) シクロアルキルアルキル；
    (s) シクロアルコキシアルキル；
    (t) ハロゲン；
    (u) ハロアルキル；
    ここで、該ハロアルキルは非置換であるか、または１，２，３，４，若し
    くは５のヒドロキシ置換基で置換されているが、二つのヒドロキシが同じ
    炭素に結合することはない；
    (v) ヘテロ環；
    (w) ヒドロキシ；
    (x) ヒドロキシアルキル；
    ここで、該ヒドロキシアルキルは非置換であるか、またはアリールからな
    る群から選択された置換基で置換される；
    (y) 低級アルキル
    ここで、該低級アルキルは非置換であるか、またはヘテロ環、ヒドロキシ
    （但し、同じ炭素に二つのヒドロキシが結合することはない）、および
    −ＮＲＲ３ＲＲ３’からなる群から選択された置換基で置換される；
    (z) ニトロ；
    (aa) −ＮＲＲ’；
    (bb) オキソ；
    (cc) −ＳＯ２ＮＲＡ’ＲＢ’
    ここで、ＮＲＡ’およびＲＢ’は、水素、(アリール)オイル、低級アルキル、
    およびヘテロ環（該ヘテロ環は非置換であるか、または低級アルキルから
    なる群から独立に選択された１，２，若しくは３の置換基で置換される）
    からなる群から独立に選択される；
    ・Ｒ４は、水素である：
    但し、前記置換基Ｒ 1 およびＲ 2 は相互にオルト位にあり、また前記置換基Ｒ 2 およびＲ ３ −Ｚ−Ｌ １ は相互にパラ位にある。
  2. 前記ピロリジン−１−イルが一置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ピロリジン−１−イルが二置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記ピロリジン−１−イルが三置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼを阻害するための組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物とを含有する組成物。
  6. 癌を治療するための医薬組成物であって、他の化学療法剤と組み合わされた請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能なキャリアとを含有する組成物。
  7. タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、またはこの両者による発癌性Rasタンパク質の翻訳後修飾を阻害するための組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた請求項１の化合物を含有する組成物。
  8. 哺乳動物における再狭窄を治療または予防するための組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた請求項１の化合物を含有する組成物。
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