JP5476536B2

JP5476536B2 - 乳癌の放射線治療による晩期副作用の発症を予測する方法

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Publication number: JP5476536B2
Application number: JP2007260213A
Authority: JP
Inventors: 高志今井; 眞由美岩川
Original assignee: National Institute of Radiological Sciences
Current assignee: National Institute of Radiological Sciences
Priority date: 2007-10-03
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2027-10-03
Also published as: JP2009089605A

Description

本発明は、乳癌の放射線治療による晩期副作用の発症を正確に予測する方法に関する。

現在、外科治療、化学療法及び放射線治療は癌の代表的な治療方法である。このうち、放射線治療は、放射線を患部へ定位照射することができかつ侵襲性が低い点で優れた治療法である。しかし、一部の患者では放射線治療後に副作用が発症してＱＯＬが低下することがあるので、治療開始前に副作用発症の危険性を予測できる方法の開発が求められていた。かかる要望に対して、本発明者等は、副作用発症の危険性を事前に予測できる種々の方法を開発してきた（特許文献１及び２参照）。

特開２００６−８７３７５号公報特開２００７−１１６９０５号公報

乳癌は、世界中の女性において高頻度で診断される癌であり、その患者数も増加してきている。放射線治療は乳癌治療においても有効な治療方法であり、一般的には乳房温存手術後に行われている。
しかし、一部の患者では放射線治療から長期間が経過した後に皮膚障害等の副作用（晩期の副作用）が発症することがあり、患者のＱＯＬの点で問題となっていたが、有効な予測方法が存在していなかった。

本発明者等は、患者を遺伝的に個別化することを可能にする一塩基多型（ＳＮＰ）に着目して鋭意探索したところ、１０個の遺伝子のそれぞれに存在する複数のＳＮＰが乳癌の放射線治療による晩期副作用の発症に関連していることを見いだした。本発明は、この知見に基づいてなされたものである。

すなわち、本発明は、
乳癌患者の放射線治療による晩期副作用の発症を予測する方法であって、
（１）乳癌患者からゲノムDNAサンプルを得る工程、
（２）得られたゲノムDNAサンプルにおいて、以下に示す塩基の組み合わせａ〜ｊの一以上を同定する工程：

（３）工程（２）で同定した組み合わせが、下記：

のいずれかに該当する場合、副作用発症の危険性が高いと予測し、
工程（２）で同定した組み合わせが、下記：

のいずれかに該当する場合、副作用発症の危険性が低いと予測する工程
を含むことを特徴とする方法
に関するものである。

本発明の方法は、後述する実施例で示されるように、乳癌患者のＱＯＬ低下につながる放射線治療による晩期副作用の発症リスクを正確に予測することができる。したがって、本発明の方法を用いることにより、個々の乳癌患者について放射線治療の適否を事前に予測して、当該患者に最適の治療方法を計画することが可能になる。

以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の乳癌患者の放射線治療による晩期副作用の発症を予測する方法は、下記の工程：
（１）乳癌患者からゲノムDNAサンプルを得る工程、
（２）得られたゲノムDNAサンプルにおいて、ゲノム配列の所定の位置に存在する塩基の組み合わせを同定する工程、及び
（３）工程（２）で得られた情報に基づいて、晩期副作用の発症の危険性を予測する工程
を含んでいる。

工程（１）
乳癌とは、乳房組織に発生する癌腫をいう。具体例としては、乳管癌及び小葉癌があげられる。本発明は、放射線治療が適用となる乳癌を対象とする。放射線治療が適用できる限り病期（ステージ）は問わない。ただし、浸潤癌、転移癌、再発癌は対象外であり、原発癌のみを対象とする。
乳癌患者とは、乳癌に罹患したヒトをいう。患者の性別は女性に限るが、年齢は問わない。
ゲノムDNAサンプルの採取は、後述する塩基の組み合わせ１０種類のいずれかを測定できる限り乳癌患者のあらゆる部位から行うことができる。具体例としては、血液、皮膚、口腔粘膜、毛髪、手術等によって切除された組織等があげられる。ゲノムDNAサンプルの調製しやすさの点で血液が好ましい。
ゲノムDNAサンプルは、当該技術分野で一般的に用いられている方法にしたがい、採取した組織等より抽出したゲノムDNAから調製することができる。調製方法としては、例えば、キアゲン社の血液DNA抽出キット（QIAGEN DNA Blood Mini Kit）等の使用があげられる。

工程（２）
同定対象となる塩基の組み合わせは下記表１に示すａ〜ｊの１０種類である。

上記表において、「ゲノムDNA配列」とはヒトゲノムDNAの塩基配列をいう。各組み合わせにおける塩基の位置は、「NC_」で始まるアクセッション番号でGenBankに登録されているゲノムDNA配列における位置である。例えば、組み合わせａは、アクセッション番号「NC_000007.12」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における7239965番目の塩基及び7249542番目を意味する。

組み合わせａにおいて、アクセッション番号「NC_000007.12」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における7239965番目の塩基及び7249542番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000007.12の7239965番目の塩基について、当該7239965番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１に示す。

（配列番号１）
GGGCATGGGTGTGTTCAAATAAAACTCTATTTACAAAAACAGGTAGCAGGCCAGGTTTGGTCCATGGGTCCTCAAACTGTGCTGACCCTAGTCCTCCACAAGCTACAAGTGTTTTTTTAC
「A/G」
TTTATAAAGGATTGTTTAAGAAGAAGATGCAACAGAAACCACATGAGACCCAAAAAGCCAAAAATATTTTATTTCTAGTTCTTTACAGAAAGGGTTTGCTAACTTTTGGGTTGGAGAAGG

配列番号１の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000007.12の7239965番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000007.12の7249542番目の塩基について、当該7249542番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２に示す。

（配列番号２）
AGAGAATATTGTTTCATTTAAAAATACTTTCCACAGTTTCACTTGGTTTCACCAATTTCAATTGGTTTTAAATCATTAGGATGTCTAAGTAAACTATTGATTTCTTCCACAGGTCTAGTA
「C/T」
ATTAGGTTCCTCTGCTTTACCTTGCCATCTTTAATGTTTGTATTCTTTTAAAATTAGCTGGTCCTTTATAAGTATGTAAATATTGTAGCTAGCAATGTGCTGTTTATTAACAATACCTGT

配列番号２の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000007.12の7249542番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000007.12における7239965番目の塩基及び7249542番目の塩基は、C1GALT1遺伝子に存在している。C1GALT1遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座7p14-p13に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｂにおいて、アクセッション番号「NC_000003.10」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における30661418番目及び30707825番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000003.10の30661418番目の塩基について、当該30661418番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号３に示す。

（配列番号３）
GTGTAAATTTTGTGATGTGAGATTTTCCACCTGTGACAACCAGAAATCCTGCATGAGCAACTGCAGCATCACCTCCATCTGTGAGAAGCCACAGGAAGTCTGTGTGGCTGTATGGTAAGC
「A/G」
AGCCTTTTAAGAAGTTATTCTTTCTTTTCCCCTTTTTACATAATGTATTCTCATAGTACACACAGTCAGTGTATCTCTGTCTCCTAAATGTAAACACCTGTTCCATTTCCCTTTCCTTTA

配列番号３の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号３の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000003.10の30661418番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000003.10の30707825番目の塩基について、当該30707825番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号４に示す。

（配列番号４）
AGCACAGCTGCCACCAGCACAAACCCCCCACCACCCTTTCCACATGGAACTGGCTGGCCTGCAGCAGCAGGCACTCAGTCAGCACATGTTAAATGCACAGGCACTTTTGGACCCTGCTTG
「A/C」
ACTCACTATAGCAACAAGGTCAGCAGGCCACCTTGCCTTCCGCGGAGCCCACCAACTCATGGTGCCCTTTGGATCTCTTTCCCGCTACAGGGCATCCAGATGGTGTGTGAGACGTTGACT

配列番号４の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号４の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000003.10の30707825番目の塩基に該当する。「A/C」とは、当該位置における塩基がＡ又はＣであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000003.10における30661418番目及び30707825番目の塩基は、TGFBR2遺伝子に存在している。TGFBR2遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座3p22に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｃにおいて、アクセッション番号「NC_000005.8」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における135424917番目及び135434557番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8の135424917番目の塩基について、当該135424917番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号５に示す。

（配列番号５）
GCTGTCCGCGCGATTCCCAGCACTCCTCTTACAGCATCTCACCTCAGTGTATGTTCCTTGCCTCCAGTGCAGTTGAACCTCAGTCCTGCCTCTCCTCATGTGTGCATTCACCTTTCTTGG
「C/T」
GCTCTCTCCCCATGGGCCAAGTTCTACCATGAGTTATGAAACATTATGGAGAAAACATGTCTTTGGAAATGTGAGCCAGAAAGCCCACCAGTGCCCCTCAGTCACGGTTGTTATGAATGA

配列番号５の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号５の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000005.8の135424917番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8の135434557番目の塩基について、当該135434557番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号６に示す。

（配列番号６）
TGCTTCATCTTTAGCAGGTGACTCCACCCTCTAACCCTTCTGGGGAGGAAGTTTCATGCTTGGAGGGTTTTTCCCCATTCCCAGGATCCTAATTCTATTAGAAGAAAGTCTGAGATTTGG
「A/G」
AGTAGCAGAGACAGAGGGGAAAGACTTATGATTAAATGTCCTCATTTGGGCGGAAATGAGTTTTTGAGTGAACAGATGGAAAACTACTCTCTTCTCCTGTCAGTGGGGCGGGTGAGTCCC

配列番号６の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号６の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000005.8の135434557番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8における135424917番目の塩基及び135434557番目の塩基は、TGFBI遺伝子に存在している。TGFBI遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座5q31に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｄにおいて、アクセッション番号「NC_000011.8」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における35145821番目、35155484番目及び35207894番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000011.8の35145821番目の塩基について、当該35145821番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号７に示す。

（配列番号７）
ATAAACACTGTAAAAATAAAAAATTTGGAGAGCTTACCAGTGCTTCTGGCTGCCCAAGTGGTTTGTGTGTGGTTGACTCCCAGGAGCTCAATCACTTTGGGTGCAGTCCACCCAGAGAGC
「C/T」
ATGTTCCAGCTACATCAACCTGGAGCCTTAGCTTGGTCAGTCTAGATTTTTGGGTTTGGCTGCAGACATCTCGTAATGTCACAAGGACAGCCTGTGTCCTTGGTGACCCAACCCTGGGCC

配列番号７の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号７の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000011.8の35145821番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000011.8の35155484番目の塩基について、当該35155484番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号８に示す。

（配列番号８）
GAAAGTTATTAAGCTATATTATATTAAGATATATTATTTTTGGGAGCCCTGAGAGGGCTCCTACCAGTTATTCTAGAGCTGCATAGAGCCTTCCTCAAACTATGGCTCCAAGCAAGATAA
「A/T」
CACAACAAGCAAGGACTTTATTTTTTGAATTTCCAATGGCCTTGCGGTAAGCGGTGCACAAGAAGAGCAAGCCACGGTGGCAATCACAGTGAATTGTTGTGGTTCGATTTGTTTTCACTA

配列番号８の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号８の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000011.8の35155484番目の塩基に該当する。「A/T」とは、当該位置における塩基がＡ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000011.8の35207894番目の塩基について、当該35207894番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号９に示す。

（配列番号９）
TGATCGCCAACCTTTCCCCCACCAGCTAAGGACATTTCCCAGGGTTAATAGGGCCTGGTCCCTGGGAGGAAATTTGAATGGGTCCATTTTGCCCTTCCATAGCCTAATCCCTGGGCATTG
「C/T」
TTTCCACTGAGGTTGGGGGTTGGGGTGTACTAGTTACACATCTTCAACAGACCCCCTCTAGAAATTTTTCAGATGCTTCTGGGAGACACCCAAAGGGTGAAGCTATTTATCTGTAGTAAA

配列番号９の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号９の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000011.8の35207894番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000011.8における35145821番目の塩基、35155484番目の塩基及び35207894番目の塩基は、CD44遺伝子に存在している。CD44遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座11p13に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｅにおいて、アクセッション番号「NC_000019.8」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における46521446番目、46526339番目、46552136番目及び46556349番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8の46521446番目の塩基について、当該46521446番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１０に示す。

（配列番号１０）
CTTGAGTGTAGAGGGAGGGGGGACTCTACCCTTCTCAGCCCCACCAGCCCCCCTCTGCCCAACCACAATTTTCCCTTCCTCCGCCTTCCTCTCCCTCTCCTGTTTACACTCCCCAAATGC
「A/G」
CACAGGCTGTTATCATGGGTCCTGAGTCATCCCACACACAGCCTGCCCCAGCGTCCCTGCCCCCAGCTGGCCGCAGGGCCCGCCCCATGGAGCCCCCTGCCGCCCTGGGCTAATGGGAGC

配列番号１０の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１０の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000019.8の46521446番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8の46526339番目の塩基について、当該46526339番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１１に示す。

（配列番号１１）
GGCTCCGAGGCTGGGTGGTGTTTACGTGATGGGCTGACACTTTCTCTATTTGTATCTGTGTATATGTGGGCTGCAGCTGCTGCCAAATGACACAGCCCATGTGTTACGGGCCCTGCAGGA
「A/G」
TCTCTGTGTGTCCACGGCGGCTCTGAGAGGTGAATATTTGTGTAGTGTGGGGCACCGTCCGTGTTTCCCGCCGTGTGAGTGTGTCTGCATGTGTACACGCACCACATCCTCATAGGGCTG

配列番号１１の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１１の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000019.8の46526339番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8の46552136番目の塩基について、当該46552136番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１２に示す。

（配列番号１２）
AGGAGGGGGACCCAGAACGGAAGGAGAGTCAGGCTGGGAAACAAGGTAGGAGAAGAGGGTCTGTCAACATGGGGGCCTCCGGAGGGTGTCAGTGGGAGGAGGGGGCAACAGGACACCTGA
「A/G」
GGATGGAAGGGTCAGGAGGCAGACACCTGTAAGAATTGCTCTCCTTTACTGAGCACCTCCCATGTGGCTAAGCAGCCTCCTGTCACTCAACACCCTGCGACCCCATACATTTACTGTCCC

配列番号１２の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１２の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000019.8の46552136番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8の46556349番目の塩基について、当該46556349番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１３に示す。

（配列番号１３）
CTTCCTCTCCCATGATAACCCACTAATCCATTAACCCATTAATCCATGAATGGGTAATGAGCATAGTGAGCACGGGATAAGTCTTCAATATCATTTTATTACGATTCTCACCCCATATTT
「A/T」
CAAGCCTAGTCCAAGGATTAAGATGGGGCCAAGGGTACCCTCCAGGAGCGCATCCTGAAACACACATAACAATTTCGATCCTACTGAGGGGTGATAATGATAGCTAAAATGCACTGAGTG

配列番号１３の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１３の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000019.8の46556349番目の塩基に該当する。「A/T」とは、当該位置における塩基がＡ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8における46521446番目の塩基、46526339番目の塩基、46552136番目の塩基及び46556349番目の塩基は、TGFB1遺伝子に存在している。TGFB1遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座19q13.1に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｆにおいて、アクセッション番号「NC_000009.10」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における115189788番目及び115192811番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000009.10の115189788番目の塩基について、当該115189788番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１４に示す。

（配列番号１４）
GCTGTATTCCCAGGACCCAGCACTGAACCTAGGAACAGAGCAGAGATTCTCAAAAAGTATCTCCTGAATAAAAAGTGTTTGTGGTGGTGGCACCTCTAGCAGTCAGGAACTCCCTCTTTG
「C/T」
CTCTGAGTTTTGATCCTCAGGCAGTATTTATGCTGGTTAATGAGTAATTCTTCTCTGGGTTTATGGTTCAGAGTAGAATAGGAGACCTCAGGCAGCCTGGCAACCTCTGGCCTCGTGGGA

配列番号１４の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１４の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000009.10の115189788番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000009.10の115192811番目の塩基について、当該115192811番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１５に示す。

（配列番号１５）
CACCTGCCTTGGCATACGCCAATGCCACCTCAGCCAGCCGCTGGCGGCTCTCCTCAGCCCGGAATGCTCCGTTTTCACTCAGGAGCCCTTCAGGACAGATGACTGGGTTTTGGGGAGCAC
「C/G」
TTGGGCCCTGGCCTGTCCCCACCCTGTTGAGAAGTGGGCAGTAGGAGTGTGGGTGGCAGCAGGGCTGGTGGGAGGGAGGGAACTCACCGCAGTGACCATGGGAGGTGTAGGGACACAGGC

配列番号１５の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１５の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000009.10の115192811番目の塩基に該当する。「C/G」とは、当該位置における塩基がＣ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000009.10における115189788番目の塩基及び115192811番目の塩基は、ALAD遺伝子に存在している。ALAD遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座9q33.1に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｇにおいて、アクセッション番号「NC_000001.9」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における216582933番目、216609934番目、216635452番目、216655820番目、216663084番目及び216671332番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9の216582933番目の塩基について、当該216582933番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１６に示す。

（配列番号１６）
AGAGACCCCGGCACATAAGACCTCCATTAAATATAGAGATGAAAAGGCATTATAAGAGCCATTTAATAGAAGAAATGATTCATTTACGGTTACCAGGGAGACAGCTCTAGCAATCTTGCC
「G/T」
GTTAGGTCTTCAAAGAACTGATCATTTGAGAGGTGGAAAGGGGCTCCTCCTCTCCTGCTATACTCACTTACTGCACTTACCCATTCCAGAAGCTTTTACCAATACCTCCCGTCTTACCCT

配列番号１６の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１６の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000001.9の216582933番目の塩基に該当する。「G/T」とは、当該位置における塩基がＧ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9の216609934番目の塩基について、当該216609934番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１７に示す。

（配列番号１７）
TGAAATGAGGTCATAAGCCAGAGAATTTGTAAAACTATGTCTCTTATCAGTCAAAAAGAATTTCTGTGGGACTGAAGTTTGCTTTCTAATTCTTAAGCTTTGAACAGGAAGACTTTACAC
「G/T」
GGGATGTTGGTGTTATTTCTTCATCCATCTGTACAAGAAACATGAGTTGAGCCTACTGTGTGCCAGGTGATAGGTGTAAGAAAACTGCATAGATCCTGTCCTCAGGGAGCCTGCACTTAG

配列番号１７の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１７の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000001.9の216609934番目の塩基に該当する。「G/T」とは、当該位置における塩基がＧ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9の216635452番目の塩基について、当該216635452番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１８に示す。

（配列番号１８）
CTTATCTCTAGTGGAGGAGGAGCTGCTGCCTTGTTATTTTATTTGTATTTTGTTGCCACCACGCTCCATTGCATGTGTTGGTGTTTCTGCCTGGCGTGGTAGTCATACCTTCAACTCAGG
「A/G」
CTCCTTTGCACAGAAGGCAGGATATTATACTGAAAAGCTTTGGATTCAAAGGCTAGCCTCACTTCGACTTTAGCCCAAAGTTATTTTACTTTCCTCACTCTTGATTTATTTTCTTTTCTT

配列番号１８の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１８の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000001.9の216635452番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9の216655820番目の塩基について、当該216655820番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号１９に示す。

（配列番号１９）
AGCATATCAGAGTGGGAAAGGAGGAGACCTTTGCAGCCAGTCAGCCCTTTCTCTGAACCTCAGTTTTTCATCTGAAACTGGAGATAACATTTCTTGCCTAATGAGTTCCTGTGAGGAGAA
「C/T」
GCCTAGGTTAAGTGTCTGGCACACAAGATGCGGAAGGAGTAGGTTACTGTCAGGATTTTTCTTGTCATCTTGAACATGGTTCATATTTCCCCTAAGGTTGGCTTGTGATTCTAAAACCAC

配列番号１９の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号１９の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000001.9の216655820番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9の216663084番目の塩基について、当該216663084番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２０に示す。

（配列番号２０）
CTTTGAATGAGGGTAAAAGGCTCCTCCAAAGCCAATGAAAGCCTTCCAGAGTATGGATGTGGGAGTGATGTGTTGGAGAATCATTTGTTCCTGCTGTAGGTAAGCCAAGAAATGCTCACA
「A/G」
GAGTGTGTTCTCTGTGCCTGTCTGCCTGAGAGAAAATCTTGGTCTTTAATAACACGGTTTTGACCTAGAGAGTCAGATTTCTCCAAAATTAATCAATGAATATGTATTCTACCAGTGTCA

配列番号２０の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２０の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000001.9の216663084番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9の216671332番目の塩基について、当該216671332番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２１に示す。

（配列番号２１）
AGTGCTCTGTGGTTGAGGAAGCTCTTATCGTAGTTCTCCTAGTAGGATTTAAAAGAGAAAAAGCTTCAGAGTCTCTTTGCTGCTCTTTGGACTCTTTCCAAGTAAGATAATCTAAATGTA
「C/T」
TCCTTTTCTATAAGGTGGAAGATTTATATAGATTTGGCATTATGTGTCTTTTCTGCTTATTTGGTCGATATGGCCATAATTTTTAAAAATTCTGTGTCTTTAGTGAAACTGGACATATAT

配列番号２１の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２１の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000001.9の216671332番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000001.9における216582933番目の塩基、216609934番目の塩基、216635452番目の塩基、216655820番目の塩基、216663084番目の塩基及び216671332番目の塩基は、TGFB2遺伝子に存在している。TGFB2遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座1q41に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｈにおいて、アクセッション番号「NC_000017.9」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における7401241番目及び7403693番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000017.9の7401241番目の塩基について、当該7401241番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２２に示す。

（配列番号２２）
CCTGTTGTCCCCACCCCAGGTGCACTTTGATGAGGGGAAGGCTGTCTACCTGAAGCTGGACTTGCTGGTGGATGGTGTGCTGGCCCTGCGCTGCCTGGAGGAATTCTCAGCCACTGCGGC
「C/G」
AGTTCCCTCGGGCCCCAGCTCCGCCTCTGCCAGGTGTCTGGTCTGTTGGCCCTGCGGCCAGGGTCCTCCCTGCGGATCCGCACCCTCCCCTGGGCCCATCTCAAGGCTGCCCCCTTCCTC

配列番号２２の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２２の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000017.9の7401241番目の塩基に該当する。「C/G」とは、当該位置における塩基がＣ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000017.9の7403693番目の塩基について、当該7403693番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２３に示す。

（配列番号２３）
TGAGGCATCTCGGGGGCAGGGGAGGGCTGGGAAGGCAGGCTGGCTGGGACCCTCGCATCTTAACCTAACCTTGACCCTCTTTCCATGAGCAGAGTTCCGATGCCCTGGAAGCCTGGGAGA
「A/G」
TGGGGAGAGATCCCGGAAAAGGAGAGCAGTGCTCACCCAAAAACAGAAGAGTGAGGCTTCCAGGGTGCAGCAGGGGTGGGAGGTGATCAAGCAGCGTGGGGATTGTAAGCCCGAGTCAGG

配列番号２３の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２３の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000017.9の7403693番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000017.9における7401241番目の塩基及び7403693番目の塩基は、TNFSF13遺伝子に存在している。TNFSF13遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座17p13.1に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｉにおいて、アクセッション番号「NC_000019.8」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における55573981番目及び55613084番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8の55573981番目の塩基について、当該55573981番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２４に示す。

（配列番号２４）
TCACGGTACTGCCCCCTCCACAACCTTGAGTGTGACGGTCCCAATGGGGTAGAGCCAGCTGGGCCATCACCCAGGGTGTGGGAGAATGAGGCTCCAGAGGGCAGGGGCTTTGGGAAGAGG
「A/G」
TCCCCCAGGGTGCAGGCTTGGCCTCAAGGTGGCCACCCAGACTTAGGCTCACAAAGACCTGGGAGTGACCCTGGTCTCCTGTGTCCCAGCCCTGGCCCCTGGGCGCAGACCCCCAGTCCC

配列番号２４の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２４の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000019.8の55573981番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8の55613084番目の塩基について、当該55613084番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２５に示す。

（配列番号２５）
ACCAGGAGCAGCTCCTGCGGCGCTTCGGACCCCCTGGACCTGAGGCCTGGTGACCTTGCAAGCATCCCATGGGGCGGGGGCGGGACCAGGGAGAATTAATAAAGTTCTGGACTTTTGCTA
「C/T」
ATGGTGCTTTGTGGTCTCTGGGGGACACTGTCTGGTTTCATAAGCCCTGGCCTTGGCTGGGACCCTCCTGAGGCCCGCACCGCCCCTCATCCTCAGCAAAAGCCCCCGGACTCCCACCTG

配列番号２５の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２５の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000019.8の55613084番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000019.8における55573981番目の塩基及び55613084番目の塩基は、POLD1遺伝子に存在している。POLD1遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座19q13.3に位置することが知られている遺伝子である。

組み合わせｊにおいて、アクセッション番号「NC_000005.8」としてGenBankに登録されているゲノムDNA配列における159779450番目、159781045番目及び159784323番目の塩基を同定する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8の159779450番目の塩基について、当該159779450番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２６に示す。

（配列番号２６）
GTAGAATTTCTTGTGATTTTTTTTTTTCTTTGTGCTTTCTATTCTGGTTGTTCTCCCCCTCCCCCCCATAACGTGTATCCTTTTTGAATGTAAAAGTAAAAGTAGCTACCATTCCTGCCT
「C/T」
AATAAAATAGCCCAACATAATAGAATCTATTTTTTTCGTATTAAGAATTTGCAATACCTGGAGTTTAGGAACATAAATATTAATTTTGCTTTTACAGGGCAGTAGATGAAGAAACAGTGT

配列番号２６の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２６の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000005.8の159779450番目の塩基に該当する。「C/T」とは、当該位置における塩基がＣ又はＴであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8の159781045番目の塩基について、当該159781045番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２７に示す。

（配列番号２７）
GTCCTAAGATTAGGGAACGATCAGTTCGTTCTTAATCATAAGCATAAGAGAATGACTCAAACGCTGCTGTTTGATCTACCTGTACTTACATTTCTTCTTAATTTTAAATTCTTCTCTGCT
「A/C」
GTATTCTTTAGACCCAACATTGGTTGTTTCCCCTATTTCTTCAATATTTCTATTTATTTTCCATCCTTTTTACAGGGTCATCTAAATAAAAATATCTTAAAGCAATAAACCATTGTTATT

配列番号２７の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２７の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000005.8の159781045番目の塩基に該当する。「A/C」とは、当該位置における塩基がＡ又はＣであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8の159784323番目の塩基について、当該159784323番目の塩基とその前後240bpの塩基配列を以下の配列番号２８に示す。

（配列番号２８）
TGGACAGTCTTTCTCACAAGGCTTTTAGAAGTGAGCTTTATGTCAAGTTGAGCAATGCCTGAGAGTAATTTGGTAGGATTATTTCTTTGGTTTGAAAAATCTACATAAGACAGTGAAGAC
「A/G」
TGTTTTTCAAATTTCTTCAACCTGCTACATGTATCTGAAGTATTTTCTGTTTTGGAAACAGCTTTTCAAGCTTTAATTTACTCAACCATTTCAGGAGAAGCTACTGTGTGTCAGGCATCC

配列番号２８の配列において「」で囲まれた塩基（配列番号２８の１２１番目の塩基）が、ゲノムDNA配列NC_000005.8の159784323番目の塩基に該当する。「A/G」とは、当該位置における塩基がＡ又はＧであることを意味する。

ゲノムDNA配列NC_000005.8における159779450番目の塩基、159781045番目の塩基及び159784323番目の塩基は、PTTG1遺伝子に存在している。PTTG1遺伝子は、ヒト染色体上の遺伝子座5q35.1に位置することが知られている遺伝子である。

表１中、例えば、組み合わせａについては、ゲノムDNA配列NC_000007.12の7239965番目及び7249542番目に存在する塩基の種類を同定する。

本発明において、前記の組み合わせａ〜ｊの１つについて同定すれば発症予測を行うことができるが、予測精度をより高める点で1以上の組み合わせを同定することが好ましい。

これらの組み合わせの中では、発症予測の正確性の点で、組み合わせａ（C1GALT1遺伝子）、組み合わせｂ（TGFBR2遺伝子）、組み合わせｃ（TGFBI遺伝子）及び組み合わせｄ（CD44遺伝子）が好ましく、組み合わせａ（C1GALT1遺伝子）が特に好ましい。

塩基を同定する手法としては、ゲノムDNA配列の特定部位における塩基の種類を正確に同定することができるものであれば当該技術分野で一般的に用いられているものを特に制限なく使用することができる。具体例としては、プライマー伸長に基づく手法、ハイブリダイゼーションに基づく手法、ＤＮＡの切断に基づく手法やライゲーションに基づく手法等があげられる。

プライマー伸長に基づく手法としては、例えば、１塩基プライマー伸長法（Syvanen, A.C. et al., Genomics, 8, 684-692(1990)）や、これを用いたＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ法（Ross, P., et al. Nat Biotechnol, 16, 1347-1351(1998)；Buetow, K.H. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 98, 581-584(2001)；ＳＮＰ遺伝子多型の戦略、松原謙一・榊佳之、中山書店、１０６〜１１７頁）のほか、アレル特異的プライマーエクステンション法（Uggozzoli, L. et al., Genet Anal Tech Appl, 9, 107-112(1992)）、ＡＰＥＸ法（in the arrayed primer extension, Shumaker, J.M. et al., Hum Mutat, 7, 346-354(1996)）等があげられる。これらの中は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ法は、簡易かつ大量のサンプルの処理を同時に行うことができるので好ましい。
プライマー伸長に基づく手法の具体例としては、MassARRAY system (Sequenom社)があげられる。

ハイブリダイゼーションに基づく手法としては、例えば、ＴａｑＭａｎＰＣＲ法（Livak, K.J. et al., PCR Methods Appl., 4, 357-362(1995)；ＳＮＰ遺伝子多型の戦略、松原謙一・榊佳之、中山書店、94-105頁）や、アレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ：Allele Specific Oligonucleotide）ハイブリダイゼーション法（Baner, J. et al., Nucleic Acids Res, 26, 5073-5078(1998)）等があげられる。

ＤＮＡの切断に基づく手法としては、例えば、Ｉｎｖａｄｅｒ法（Lyamichev, V. et al., Nat Biotechnol, 17,292-296(1999)；ＳＮＰ遺伝子多型の戦略、松原謙一・榊佳之、中山書店、９４〜１０５頁）があげられる。

ライゲーションに基づく手法としては、例えば、ＲＣＡ（rolling circle amplification）法（Lizardi, P.M et al., Nat Genet, 19, 225-232(1998)；Magnus J., TECHNOLOGY DEVELOPMENT FOR GENOME AND POLYMORPHISM ANALYSIS, 23-24(2003), Karolinska University Press, Stockholm, Sweden；ＳＮＰ遺伝子多型の戦略、松原謙一・榊佳之、中山書店、１１８〜１２７頁）があげられる。

その他、ＰＣＲ−ＳＳＣＰ（single-strand conformation polymorphism；一本鎖高次構造多型）法（Genomics, 12, 139-146(1992)；Oncogene, 6, 1313-1318(1991)；PCR Methods Appl, 4, 275-282(1995)）、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ：Restriction Fragment Length Polymorphism）を利用した方法やＰＣＲ−ＲＦＬＰ法等があげられる。

工程（３）
本工程では、工程（２）で得られた塩基情報に基づいて、乳癌患者の放射線治療による晩期副作用の発症の危険性を予測する。
放射線治療は、一般的には、外科手術後に乳房組織に対して行う術後放射線治療であるが、術前放射線治療や、病状の緩和を目的とする放射線治療も本発明の対象とすることができる。
放射線の種類としてはＸ線、γ線、重粒子線、β線、α線、中性子線等があげられる。Ｘ線、γ線及び重粒子線が好ましい。
線量は、患者の状態に応じて適宜決定されるものであるが、一般的には50Gyである。
晩期副作用とは、放射線治療施行後3ヶ月経過後以降に発症する副作用をいう。副作用の具体的な症状としては、皮膚障害、白血球減少や全身疲労等があげられる。本発明は皮膚障害の発症をより正確に予測することができる。
皮膚障害とは、放射性皮膚炎や脱毛等があげられる。本発明は、放射性皮膚炎の発症をより正確に予測することができる。
乳癌患者の放射線治療による晩期副作用の発症の判定は、RTOG/EORTC遅発性放射線反応システム(RTOG/EORTC: Radiation Therapy Oncology Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer)にしたがって行うことができる。

副作用発症の予測は、具体的には下記の工程により行う。
工程（２）で同定した塩基の組み合わせが表１のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ又はｊである場合、同定された塩基の組み合わせが下記表２に示す塩基の組み合わせに該当するか否かを判定する。該当する場合は、乳癌の放射線治療による晩期副作用の発症の危険性が高いと予測する。

表中の塩基の表示につき、Ａはアデニン、Ｔはチミン、Ｇはグアニン、Ｃはシトシンを意味する。

例えば、組み合わせａについて工程（２）を実施した場合、ゲノムDNA配列NC_000007.12の7239965番目に存在する塩基がＡであり、かつ、同配列の7249542番目に存在する塩基がＴである場合、副作用の発症の危険性が高いと予測する。
なお、工程（２）で同定したゲノムDNAサンプルが組み合わせｄであるときは、「ゲノムDNA配列NC_000011.8の35145821番目に存在する塩基がＴであり、35155484番目に存在する塩基がＴであり、かつ、35207894番目に存在する塩基がＴである」場合、又は、「ゲノムDNA配列NC_000011.8の35145821番目に存在する塩基がＣであり、35155484番目に存在する塩基がＴであり、かつ、35207894番目に存在する塩基がＣである」場合のいずれかに該当した場合、副作用の発症の危険性が高いと予測する。

ここで、「晩期副作用の発症の危険性が高い」とは、ゲノムDNAサンプルが由来する被験者が晩期副作用を発症する危険性が、乳癌患者で最も出現頻度が高い塩基種の組み合わせ（後述の表４〜表１３の最上段の塩基の組合せ）を有する患者と比較して統計学的に高い場合をいう。

工程（２）で同定した塩基の組み合わせが表１のｆ、ｇ又はｉである場合、同定された塩基の組み合わせが下記表３に示す塩基の組み合わせに該当するか否かを判定する。該当する場合は、乳癌の放射線治療による晩期副作用の発症の危険性が低い（「副作用を発症しにくい」又は「副作用発症に抵抗性がある」と解することもできる）と予測する。

表中の塩基の表示は表２と同じ。

ここで、「晩期副作用の発症の危険性が低い」とは、ゲノムDNAサンプルが由来する被験者が晩期副作用を発症する危険性が、乳癌患者で最も出現頻度が高い塩基種の組み合わせ（後述の表４〜表１３の最上段の塩基の組み合わせ）を有する患者と比較して統計学的に低い場合をいう。

本発明にしたがい得られた晩期副作用発症に関する予測結果は、期待される治療効果等と勘案することにより、乳癌患者における放射線治療の適否についての最終的判断、ひいては当該患者に最適な治療方法の策定に資することができる。

（実施例）
次に、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

本実施例では、乳癌患者に対して、表１に示す複数の特定部位（ＳＮＰ部位）における塩基種の組み合わせと放射線治療後の晩期副作用発症との関係を統計学的に評価した。本実施例は、当該評価に関するインフォームド・コンセントを取得した397名の放射線治療を受けたヒト乳癌患者（女性）より採取したゲノムDNAサンプルを用いて行った。
はじめに診療データの解析を行い、放射線治療施行後8ヶ月を経過した後6ヶ月以内に発症した放射性皮膚炎の有無を指標として放射線治療による晩期副作用発症について２群（発症ありと発症なし）に分類した。放射性皮膚炎の判定はRTOG/EORTC遅発性放射線反応システムに基づいて行った。
各群の患者について、表１に示す組み合わせａ〜ｊの塩基種を同定した。
DNAサンプルの調製は常法に基づいて行った。
塩基の同定は、質量分析法に基づく手法、具体的にはMassARRAY system (Sequenom社)により行った。

各組み合わせについての結果を、それぞれ表４〜表１３に示す。

表４〜表１３中のＡ欄からＦ欄は、以下の内容を示す。
Ａ欄：副作用発症予測の指標となるゲノム配列における特定部位（ＳＮＰ部位）の塩基の組み合わせを示す。
例えば表４において「A-C」とは、ゲノムDNA配列NC_000007.12における7239965番目の塩基がＡであり、かつ、7249542番目の塩基がＣであることを示す。例えば、表１０において「G-G-A-C-G-T」とは、ゲノムDNA配列NC_000001.9における216582933番目の塩基がＧであり、216609934番目の塩基がＧであり、216635452番目の塩基がＡであり、216655820番目の塩基がＣであり、216663084番目の塩基がＧであり、かつ、216671332番目の塩基がＴであることを示す。

Ｂ欄：副作用を発症しなかった患者における各塩基の組み合わせの割合（％）を示す。割合とは、副作用を発症しなかった患者の染色体の総数（ヒトは同一染色体を２本有しているので総染色体数は患者数の２倍となる）に対する、該当する塩基の組み合わせを有する染色体数の割合をいう。
例えば、表４では、副作用を発症しなかった患者が有する染色体の総数を１００％としたとき、組み合わせ「A-C」を有する染色体の割合が７３％、組み合わせ「A-T」を有する染色体の割合が２０％、組み合わせ「G-C」を有する染色体の割合が７％であることを意味する。

Ｃ欄：副作用を発症した患者における各塩基の組み合わせの割合（％）を示す。割合とは、副作用を発症した患者の染色体の総数に対する、該当する塩基の組み合わせを有する染色数の割合をいう。
例えば、表４では、副作用を発症した患者が有する染色体の総数を１００％としたとき、組み合わせ「A-C」を有する染色体の割合が６２％、組み合わせ「A-T」を有する染色体の割合が３４％、組み合わせ「G-C」を有する染色体の割合が４％であることを意味する。

Ｄ欄：permutation法によるｐ値を示す。ｐ値が０．０５以下である場合、それらには有意な差があるとして評価することができる。

Ｅ欄：オッズ比を表す。オッズ比は、要因を有する場合（指標となる塩基の組み合わせより、副作用を発症する危険性が高いと判定される場合）に副作用を発症する危険性を、要因を有さない場合（指標となる塩基の組み合わせより、副作用を発症する危険性が低いと判定される場合）に副作用を発症する危険性で除算した値である。オッズ比は、その値が高いほど副作用を発症する危険性が高いことを示す。一方、オッズ比が低いほど、副作用を発症する危険性が低いことを示す。本実施例では、各表の最上段の塩基の組み合わせを基準として、他の組み合わせのオッズ比を算出している。例えば、表４では、塩基の組み合わせ「A-C」を基準としている。

Ｆ欄：９５％信頼区間を示す。表中には、比較の基準としているため（各遺伝子について最上段の塩基種の組み合わせのデータ）、塩基の組み合わせの割合が「０」であるため（遺伝子TGFB2の塩基の組み合わせ「T-G-G-C-G-T」のデータ）、９５％信頼区間が求めることができないデータもある（各表において「−」で示す）。

表４〜表８、表１０、表１１及び表１３より、表１４に示す塩基の組み合わせのいずれかを有する乳癌患者は、オッズ比が基準となる塩基の組み合わせ（各表の最上段の塩基の組み合わせ）よりも有意に高く、放射線治療後に副作用を発症する危険性が他の組み合わせを有する患者よりも高いことが理解される。なお、組み合わせｇ（表１０）の塩基種の組み合わせ「T-G-G-C-G-T」についてオッズ比を計算していないのは、当該組み合わせを有する非発症者が存在しなかったためである。しかし、ｐ値は０．０５以下であるので、当該組み合わせによる副作用発症に有意な差があると理解される。

また、表９、表１０及び表１２より、表１５に示す塩基の組み合わせのいずれかを有する乳癌患者は、オッズ比が基準となる塩基の組み合わせ（各表の最上段の塩基の組み合わせ）よりも有意に低く、放射線治療後に副作用を発症する危険性が他の組み合わせを有する患者よりも低いことが理解される。

本発明は、乳癌の放射線治療施行前に晩期副作用の発症を予測することができる。したがって、本発明は、個々の乳癌患者に最適な治療方法の策定に利用することができる。
〔配列表〕
SEQUENCE LISTING

<110> National Institute of Radiological Sciences
<120> Method for predicting risk of late adverse effect caused by
radiotherapy for breast cancer

<130> Y1O-0697

<140> JP 2007-260213
<141> 2007-10-03

<160> 28

<170> PatentIn version 3.4

<210> 1
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 1
gggcatgggt gtgttcaaat aaaactctat ttacaaaaac aggtagcagg ccaggtttgg 60

tccatgggtc ctcaaactgt gctgacccta gtcctccaca agctacaagt gtttttttac 120

rtttataaag gattgtttaa gaagaagatg caacagaaac cacatgagac ccaaaaagcc 180

aaaaatattt tatttctagt tctttacaga aagggtttgc taacttttgg gttggagaag 240

g 241

<210> 2
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 2
agagaatatt gtttcattta aaaatacttt ccacagtttc acttggtttc accaatttca 60

attggtttta aatcattagg atgtctaagt aaactattga tttcttccac aggtctagta 120

yattaggttc ctctgcttta ccttgccatc tttaatgttt gtattctttt aaaattagct 180

ggtcctttat aagtatgtaa atattgtagc tagcaatgtg ctgtttatta acaatacctg 240

t 241

<210> 3
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 3
gtgtaaattt tgtgatgtga gattttccac ctgtgacaac cagaaatcct gcatgagcaa 60

ctgcagcatc acctccatct gtgagaagcc acaggaagtc tgtgtggctg tatggtaagc 120

ragcctttta agaagttatt ctttcttttc ccctttttac ataatgtatt ctcatagtac 180

acacagtcag tgtatctctg tctcctaaat gtaaacacct gttccatttc cctttccttt 240

a 241

<210> 4
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 4
agcacagctg ccaccagcac aaacccccca ccaccctttc cacatggaac tggctggcct 60

gcagcagcag gcactcagtc agcacatgtt aaatgcacag gcacttttgg accctgcttg 120

mactcactat agcaacaagg tcagcaggcc accttgcctt ccgcggagcc caccaactca 180

tggtgccctt tggatctctt tcccgctaca gggcatccag atggtgtgtg agacgttgac 240

t 241

<210> 5
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 5
gctgtccgcg cgattcccag cactcctctt acagcatctc acctcagtgt atgttccttg 60

cctccagtgc agttgaacct cagtcctgcc tctcctcatg tgtgcattca cctttcttgg 120

ygctctctcc ccatgggcca agttctacca tgagttatga aacattatgg agaaaacatg 180

tctttggaaa tgtgagccag aaagcccacc agtgcccctc agtcacggtt gttatgaatg 240

a 241

<210> 6
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 6
tgcttcatct ttagcaggtg actccaccct ctaacccttc tggggaggaa gtttcatgct 60

tggagggttt ttccccattc ccaggatcct aattctatta gaagaaagtc tgagatttgg 120

ragtagcaga gacagagggg aaagacttat gattaaatgt cctcatttgg gcggaaatga 180

gtttttgagt gaacagatgg aaaactactc tcttctcctg tcagtggggc gggtgagtcc 240

c 241

<210> 7
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 7
ataaacactg taaaaataaa aaatttggag agcttaccag tgcttctggc tgcccaagtg 60

gtttgtgtgt ggttgactcc caggagctca atcactttgg gtgcagtcca cccagagagc 120

yatgttccag ctacatcaac ctggagcctt agcttggtca gtctagattt ttgggtttgg 180

ctgcagacat ctcgtaatgt cacaaggaca gcctgtgtcc ttggtgaccc aaccctgggc 240

c 241

<210> 8
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 8
gaaagttatt aagctatatt atattaagat atattatttt tgggagccct gagagggctc 60

ctaccagtta ttctagagct gcatagagcc ttcctcaaac tatggctcca agcaagataa 120

wcacaacaag caaggacttt attttttgaa tttccaatgg ccttgcggta agcggtgcac 180

aagaagagca agccacggtg gcaatcacag tgaattgttg tggttcgatt tgttttcact 240

a 241

<210> 9
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 9
tgatcgccaa cctttccccc accagctaag gacatttccc agggttaata gggcctggtc 60

cctgggagga aatttgaatg ggtccatttt gcccttccat agcctaatcc ctgggcattg 120

ytttccactg aggttggggg ttggggtgta ctagttacac atcttcaaca gaccccctct 180

agaaattttt cagatgcttc tgggagacac ccaaagggtg aagctattta tctgtagtaa 240

a 241

<210> 10
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 10
cttgagtgta gagggagggg ggactctacc cttctcagcc ccaccagccc ccctctgccc 60

aaccacaatt ttcccttcct ccgccttcct ctccctctcc tgtttacact ccccaaatgc 120

rcacaggctg ttatcatggg tcctgagtca tcccacacac agcctgcccc agcgtccctg 180

cccccagctg gccgcagggc ccgccccatg gagccccctg ccgccctggg ctaatgggag 240

c 241

<210> 11
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 11
ggctccgagg ctgggtggtg tttacgtgat gggctgacac tttctctatt tgtatctgtg 60

tatatgtggg ctgcagctgc tgccaaatga cacagcccat gtgttacggg ccctgcagga 120

rtctctgtgt gtccacggcg gctctgagag gtgaatattt gtgtagtgtg gggcaccgtc 180

cgtgtttccc gccgtgtgag tgtgtctgca tgtgtacacg caccacatcc tcatagggct 240

g 241

<210> 12
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 12
aggaggggga cccagaacgg aaggagagtc aggctgggaa acaaggtagg agaagagggt 60

ctgtcaacat gggggcctcc ggagggtgtc agtgggagga gggggcaaca ggacacctga 120

rggatggaag ggtcaggagg cagacacctg taagaattgc tctcctttac tgagcacctc 180

ccatgtggct aagcagcctc ctgtcactca acaccctgcg accccataca tttactgtcc 240

c 241

<210> 13
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 13
cttcctctcc catgataacc cactaatcca ttaacccatt aatccatgaa tgggtaatga 60

gcatagtgag cacgggataa gtcttcaata tcattttatt acgattctca ccccatattt 120

wcaagcctag tccaaggatt aagatggggc caagggtacc ctccaggagc gcatcctgaa 180

acacacataa caatttcgat cctactgagg ggtgataatg atagctaaaa tgcactgagt 240

g 241

<210> 14
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<212> DNA
<213> human

<400> 14
gctgtattcc caggacccag cactgaacct aggaacagag cagagattct caaaaagtat 60

ctcctgaata aaaagtgttt gtggtggtgg cacctctagc agtcaggaac tccctctttg 120

yctctgagtt ttgatcctca ggcagtattt atgctggtta atgagtaatt cttctctggg 180

tttatggttc agagtagaat aggagacctc aggcagcctg gcaacctctg gcctcgtggg 240

a 241

<210> 15
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<212> DNA
<213> human

<400> 15
cacctgcctt ggcatacgcc aatgccacct cagccagccg ctggcggctc tcctcagccc 60

ggaatgctcc gttttcactc aggagccctt caggacagat gactgggttt tggggagcac 120

sttgggccct ggcctgtccc caccctgttg agaagtgggc agtaggagtg tgggtggcag 180

cagggctggt gggagggagg gaactcaccg cagtgaccat gggaggtgta gggacacagg 240

c 241

<210> 16
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 16
agagaccccg gcacataaga cctccattaa atatagagat gaaaaggcat tataagagcc 60

atttaataga agaaatgatt catttacggt taccagggag acagctctag caatcttgcc 120

kgttaggtct tcaaagaact gatcatttga gaggtggaaa ggggctcctc ctctcctgct 180

atactcactt actgcactta cccattccag aagcttttac caatacctcc cgtcttaccc 240

t 241

<210> 17
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 17
tgaaatgagg tcataagcca gagaatttgt aaaactatgt ctcttatcag tcaaaaagaa 60

tttctgtggg actgaagttt gctttctaat tcttaagctt tgaacaggaa gactttacac 120

kgggatgttg gtgttatttc ttcatccatc tgtacaagaa acatgagttg agcctactgt 180

gtgccaggtg ataggtgtaa gaaaactgca tagatcctgt cctcagggag cctgcactta 240

g 241

<210> 18
<211> 241
<212> DNA
<213> human

<400> 18
cttatctcta gtggaggagg agctgctgcc ttgttatttt atttgtattt tgttgccacc 60

acgctccatt gcatgtgttg gtgtttctgc ctggcgtggt agtcatacct tcaactcagg 120

rctcctttgc acagaaggca ggatattata ctgaaaagct ttggattcaa aggctagcct 180

cacttcgact ttagcccaaa gttattttac tttcctcact cttgatttat tttcttttct 240

t 241

<210> 19
<211> 241
<212> DNA
<213> human

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agcatatcag agtgggaaag gaggagacct ttgcagccag tcagcccttt ctctgaacct 60

cagtttttca tctgaaactg gagataacat ttcttgccta atgagttcct gtgaggagaa 120

ygcctaggtt aagtgtctgg cacacaagat gcggaaggag taggttactg tcaggatttt 180

tcttgtcatc ttgaacatgg ttcatatttc ccctaaggtt ggcttgtgat tctaaaacca 240

c 241

<210> 20
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<212> DNA
<213> human

<400> 20
ctttgaatga gggtaaaagg ctcctccaaa gccaatgaaa gccttccaga gtatggatgt 60

gggagtgatg tgttggagaa tcatttgttc ctgctgtagg taagccaaga aatgctcaca 120

rgagtgtgtt ctctgtgcct gtctgcctga gagaaaatct tggtctttaa taacacggtt 180

ttgacctaga gagtcagatt tctccaaaat taatcaatga atatgtattc taccagtgtc 240

a 241

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<212> DNA
<213> human

<400> 21
agtgctctgt ggttgaggaa gctcttatcg tagttctcct agtaggattt aaaagagaaa 60

aagcttcaga gtctctttgc tgctctttgg actctttcca agtaagataa tctaaatgta 120

ytccttttct ataaggtgga agatttatat agatttggca ttatgtgtct tttctgctta 180

tttggtcgat atggccataa tttttaaaaa ttctgtgtct ttagtgaaac tggacatata 240

t 241

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<212> DNA
<213> human

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cctgttgtcc ccaccccagg tgcactttga tgaggggaag gctgtctacc tgaagctgga 60

cttgctggtg gatggtgtgc tggccctgcg ctgcctggag gaattctcag ccactgcggc 120

sagttccctc gggccccagc tccgcctctg ccaggtgtct ggtctgttgg ccctgcggcc 180

agggtcctcc ctgcggatcc gcaccctccc ctgggcccat ctcaaggctg cccccttcct 240

c 241

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<212> DNA
<213> human

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tgaggcatct cgggggcagg ggagggctgg gaaggcaggc tggctgggac cctcgcatct 60

taacctaacc ttgaccctct ttccatgagc agagttccga tgccctggaa gcctgggaga 120

rtggggagag atcccggaaa aggagagcag tgctcaccca aaaacagaag agtgaggctt 180

ccagggtgca gcaggggtgg gaggtgatca agcagcgtgg ggattgtaag cccgagtcag 240

g 241

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<213> human

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tcacggtact gccccctcca caaccttgag tgtgacggtc ccaatggggt agagccagct 60

gggccatcac ccagggtgtg ggagaatgag gctccagagg gcaggggctt tgggaagagg 120

rtcccccagg gtgcaggctt ggcctcaagg tggccaccca gacttaggct cacaaagacc 180

tgggagtgac cctggtctcc tgtgtcccag ccctggcccc tgggcgcaga cccccagtcc 240

c 241

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accaggagca gctcctgcgg cgcttcggac cccctggacc tgaggcctgg tgaccttgca 60

agcatcccat ggggcggggg cgggaccagg gagaattaat aaagttctgg acttttgcta 120

yatggtgctt tgtggtctct gggggacact gtctggtttc ataagccctg gccttggctg 180

ggaccctcct gaggcccgca ccgcccctca tcctcagcaa aagcccccgg actcccacct 240

g 241

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gtagaatttc ttgtgatttt tttttttctt tgtgctttct attctggttg ttctccccct 60

cccccccata acgtgtatcc tttttgaatg taaaagtaaa agtagctacc attcctgcct 120

yaataaaata gcccaacata atagaatcta tttttttcgt attaagaatt tgcaatacct 180

ggagtttagg aacataaata ttaattttgc ttttacaggg cagtagatga agaaacagtg 240

t 241

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gtcctaagat tagggaacga tcagttcgtt cttaatcata agcataagag aatgactcaa 60

acgctgctgt ttgatctacc tgtacttaca tttcttctta attttaaatt cttctctgct 120

mgtattcttt agacccaaca ttggttgttt cccctatttc ttcaatattt ctatttattt 180

tccatccttt ttacagggtc atctaaataa aaatatctta aagcaataaa ccattgttat 240

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tggacagtct ttctcacaag gcttttagaa gtgagcttta tgtcaagttg agcaatgcct 60

gagagtaatt tggtaggatt atttctttgg tttgaaaaat ctacataaga cagtgaagac 120

rtgtttttca aatttcttca acctgctaca tgtatctgaa gtattttctg ttttggaaac 180

agcttttcaa gctttaattt actcaaccat ttcaggagaa gctactgtgt gtcaggcatc 240

c 241

Claims

乳癌患者の放射線治療による晩期副作用の発症を予測する方法であって、
（１）乳癌患者からゲノムDNAサンプルを得る工程、
（２）得られたゲノムDNAサンプルにおいて、以下に示す塩基の組み合わせａ〜ｊのうち、組み合わせａと、残りの組み合わせｂ〜ｊの一以上とを同定する工程：

（３）工程（２）で同定した組み合わせａと残りの組み合わせとについて得られた情報に基づいて、晩期副作用の発症の危険性を予測する工程であって、
下記（ア）と（イ）とのいずれに該当する場合も、副作用発症の危険性が高いと予測し、
（ア）組み合わせａの情報が下表に該当する

（イ）残りの組み合わせの情報が下表のいずれかに該当する

下記（ウ）に該当する場合、副作用発症の危険性が低いと予測する工程、
（ウ）残りの組み合わせの情報が下表のいずれかに該当する

を含むことを特徴とする方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｂを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｃを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｄを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｂ及びｃを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｂ及びｄを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｃ及びｄを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｂ、ｃ及びｄを含む、請求項１に記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｆを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｇを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
工程（２）において、残りの組み合わせが、組み合わせｉを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。