JP5476371B2 - イソオキサゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用 - Google Patents
イソオキサゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、C1-3アルキル又はハロゲンから選択され;
R2は、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC3-6シクロアルキルから選択され;
R3及びR4は、各存在で独立に、水素、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6カルボシクリル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールから選択され、又はR3及びR4は、それらが結合する窒素と一緒に、モルホリノ、ピロリジニル若しくはピペラジニルから選択される環状部分を形成する)
に従う化合物を含む組成物を提供する。
R1は、メチル又はクロロから選択され;
R3及びR4は、各存在で独立に、水素、メチル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、又はピラゾリルから選択され、又はR3及びR4は、それらが結合する窒素と一緒に、モルホリノ、ピロリジニル若しくはピペラジニルから選択される環状部分を形成する)
の化合物を提供する。
式中、
R1及びR2は、メチルであり;
R3及びR4は、それらが結合する窒素と一緒に、モルホリノ又はピロリジニルから選択される環状部分を形成する;
に従う化合物を提供する。
式中、
R1は、クロロであり;
R2は、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり;
R3及びR4は、存在する場合はそれぞれ独立に、水素、メチル又はイソプロピルから選択される;
に従い、実質的に他のエナンチオマーが無い化合物を提供する。
式中、
R1は、メチル又はクロロから選択され;
R2は、トリフルオロメチル又はシクロプロピルから選択され;
R3は、水素又はメチルであり;そして
R4は、水素、メチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択される;
に従い、実質的に他のエナンチオマーが無い化合物を提供する。
5−(7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−5−イル)−N−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−5−イル)−N,N−ジメチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−〔7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸アミド;
5−〔2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−7−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−イソプロピル−7−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド;
5−〔2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−7−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミド;
5−〔7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸アミド;
5−〔2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−7−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド;
7−クロロ−2−イソプロピル−5−〔3−(ピロリジン−1−カルボニル)−イソオキサゾール−5−イル〕−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
5−(7−クロロ−2−イソプロピル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
5−〔7−メチル−1−オキソ−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド;
5−〔2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−7−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド;
5−〔2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−7−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
5−(7−クロロ−2−イソプロピル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロペンチルアミド;
7−クロロ−2−イソプロピル−5−〔3−(モルホリン−4−カルボニル)−イソオキサゾール−5−イル〕−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−7−メチル−5−〔3−(ピペラジン−1−カルボニル)−イソオキサゾール−5−イル〕−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
5−〔7−クロロ−1−オキソ−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾー
ル−3−カルボン酸ジメチルアミド;
5−〔7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド;
5−〔7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル〕−イソオキサゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−5−〔3−(モルホリン−4−カルボニル)−イソオキサゾール−5−イル〕−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;及び
7−クロロ−5−〔3−(モルホリン−4−カルボニル)−イソオキサゾール−5−イル〕−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
を提供する。
さらに、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に式I又は式IIに記載の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本明細書内で特に断らない限り、本明細書で使用する命名法は、一般に、Nomenclature
of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979中に記述された例及び規則に従うが、この文献は、例示的な化学構造名及び化学構造命名の規則に関して、参照することにより本明細書に組み込まれている。場合により、化合物の名前は、化学物質命名プログラム:ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを使用して作成してもよい。
及び少なくとも1つのハロ置換基を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシルラジカルを意味し、フルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、フルオロエトキシル、トリフルオロプロピルオキシル、フルオロイソプロピルオキシルなどが含まれる。
本明細書で用いられる場合の記号Δは、加熱又は熱付加を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者への投与に適合した酸付加塩又は塩基付加塩の何れかを意味する。
わせは、本発明の範囲とするように意図される。
式Iに記載の化合物は、一般に本明細書で説明される合成方法によって製造することできる。特定の構造的特徴及び/又は置換基の選択は、1つの方法から別の方法への選択に影響する可能性があり、そしてその方法が実施される条件に影響を及ぼす可能性がある。
出発物質は、市販されているか又は文献に記載されている。
1H及び13CNMRスペクトルは、Bruker 300、Bruker DPX400又は Varian +400スペクトロメータ上のいずれかで記録し、1HNMRについてはそれぞれ300、400及び500MHzで操作し、TMS又は残留溶媒のシグナルを標準として使用し、特に他の指示がない限り重水素化クロロホルムの溶媒中で測定した。全ての報告された化学シフトは、デルタスケールでのppmであり、記録に現れたシグナルの微細な分裂(s:シングレット、brs:ブロードシングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、m:マルチプレット)である。
LCMS で記録した。質量分析計は、正及び/又は負イオン方式で作動するエレクトロスプレーイオン源を装備していた。イオンスプレー電圧は、±3kVであり、質量分析計は走査時間0.8秒でm/z100〜700を走査した。X-Terra MS, Waters、C8、2.1×50mm、3.5mmのカラムに、10mMの酢酸アンモニウム(水溶液)中、又は0.05〜0.1%ギ酸(水溶液)中、5%〜100%アセトニトリルの直線グラジエントを適用した。
方法A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH-C18、1.7μm、内径2.1mm×50mm、流速:1.0mL/分。グラジエント条件:0.9分かけて95%A〜95%B、標準の直線グラジエントの後0.3分保持、0.1分かけて95%Aに一定比率で下げる。ここで、A=0.1%ギ酸を含む水中2%アセトニトリルの溶液、B=0.05%ギ酸を含むアセトニトリル中2%水の溶液。UV−DADは210〜400nm。
方法B:カラム:Agilent Zorbax SB-C8、5μm、内径2.1mm×50mm、流速:1.4mL/分。グラジエント条件:3分かけて95%A〜90%B、標準の直線グラジエントの後1分保持、1分かけて95%Aに一定比率で下げる、そして1分保持。ここで、A=0.1%ギ酸を含む水中2%アセトニトリルの溶液、B=0.05%ギ酸を含むアセトニトリル中2%水の溶液。UV−DADは210〜400nm。
スキーム1は、市販の前駆体から6−置換4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルの代表的な合成を説明するものであって、それぞれの反応ステップには、以下の通り:(a)NaNO2、HCl水溶液;(b)NaCN、CuCN及びHCl;(c)NaOH;(d)ニトロソ硫酸;(e)MeI及びK2CO3;及び(f)NBS及び(PhCO2)2を含む。簡単にいうと、4−ブロモ−アニリンはSandmeyer反応の条件下でジアゾ化でき、続いてシアン化ナトリウム及びシアン化銅を用いてニトリルに変換する。次いで、ニトリルを塩基性加水分解によってアミドに加水分解する。次いで、アミドをニトロソ硫酸で加水分解して安息香酸を得ることができ、それを標準的な条件下でメチルエステルに変換し得る。ベンジル型のメチル基を、過酸化ベンゾイルをラジカル開始剤として用い、N−ブロモスクシンイミドでモノブロム化し、目的の6−置換−4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを得る。
7.21g、78%)を得た。Mp143.5℃。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:0.21−0.32(m,1H)0.35−0.50(m,2H)0.53−0.67(m,1H)1.16(dd,1H)1.30(d,3H)3.06(s,3H)3.14(s,3H)3.59(dd,1H)4.62(s,2H)7.50(s,1H)8.06(s,1H)8.11(s,1H)。MS・ESI、m/z=374(M+H)。HPLC(方法B):0.70分。
a)エチル5−(7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)−1−オキソイソインドリン−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシラート
7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)−5−エチニルイソインドリン−1−オン(28.66g、110.35mmol)及び炭酸水素カリウム(110.0g、1103.45mmol)を酢酸エチル(1,200mL)及び水(400mL)から成る溶液に溶解した。この溶液に、エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセタート(66.9g、441.38mmol)を添加した。エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセタートを酢酸エチル(160mL)溶液として、室温でシリンジポンプを介して5mL/時間の速度で添加した。エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセタートの添加に続いて、反応液の室温での撹拌をさらに12時間継続させた。酢酸エチル層を分液ロート中で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中0〜25%酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の標記化合物を得た(17.05g、41.2%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.36−0.53(m,3H)0.63−0.73(m,1H)0.98−1.12(m,1H)1.38(d,3H)1.47(t,3H)3.80(dq,1H)4.43−4.65(m,4H)7.05(s,1H)7.83(s,2H)。MS・ESI、m/z=375(M+H)。HPLC(方法B):0.82分。
7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)−5−(2−(トリメチルシリル)エチニル)イソインドリン−1−オン(40.88g、123.17mmol)をエタノール(250mL)に溶解し、室温で攪拌した。反応混合物に水酸化カリウム(0.10g、1.85mmol)の水(20mL)溶液を添加した。反応液は直ちに黒色に変わり、そして室温での撹拌を90分間継続した。揮発物を減圧下で除去し、生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0〜40%酢酸エチルのグラジエントで溶離して精製した。これにより、淡黄褐色固体として所望の生成物(20.75g、69.7%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.34−0.50(m,3H)0.58−0.69(m,1H)0.93−1.07(m,1H 1.34(d,3H)3.22(s,1H)3.76(dq,1H)4.31−4.54(m,2H)7.45(s,1H)7.51(s,1H)。MS・ESI、m/z=260(M+H)。HPLC(方法B):0.80分。
5−ブロモ−7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピルエチル)イソインドリン−1−オン(5.0g、15.89mmol)を内部熱電対を取り付けた三つ口フラスコに入れ、そして脱気したジイソプロピルアミン(150mL)に溶解した。この溶液に酢酸銅(II)(0.14g、0.79mmol)、トリフェニルホスフィン(0.417g、1.59mmol)及びビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)(0.3g、0.79mmol)を添加した。最後に、エチニルトリメチルシラン(4.84mL、34.96
mmol)を20分かけて滴下して加えた。シランの添加を完了した後、反応混合物を65℃に加熱し、出発原料が消費されるまで(LC/MSによって監視して)この温度に保った。反応液を室温に冷却するにまかせ、揮発物を減圧下で除去した。次いで、この物質をガラスフリットを通して濾過し、フリット中の残留固形物をジエチルエーテルで濯いだ。揮発物を再び減圧下で除去し、濃縮した残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶離して精製した。これにより、黄褐色固体として標記の化合物を得た(4.90g、93%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.18−0.22(m,9H)0.29−0.43(m,3H)0.53−0.62(m,1H)0.88−1.01(m,1H)1.27(d,3H)3.69(dq,1H)4.33(q,2H)7.35(d,1H)7.42(s,1H)。MS・ESI、m/z=332(M+H)。HPLC(方法A):1.05分。
1H−イソインドール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド。
本明細書に記載される化合物は、一般に、式Iの化合物又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体の何れであってもよい。固形形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の調節剤としての活性、とりわけ、mGluR2受容体のポテンシエーターとしての活性を示す。本化合物は、医薬品として治療に、特に、動物、特にヒトにおけるグルタミン酸機能不全に関連する神経及び精神障害の処置に有用であり得る。
ため、又は再発性の状態を軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義は、また、再発性の状態を防止するための予防的治療、及び慢性疾患のための持続的治療を包含する。
(i)抗うつ薬の、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(ii)非定型抗精神病薬の、例えば、クエチアピン及び薬学的に活性なその異性体及び代謝物;
(iii)抗精神病薬の、例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バ
ルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及び同等、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(v)抗痙攣薬の、例えば、カルバマゼピン、バルプロアート、ラモトロジン、ガバペンチン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(vi)アルツハイマー病治療薬の、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(vii)パーキンソン病治療薬の、例えば、デプレニル、L−ドーパ(L-dopa)、レクイップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害剤のセレジン及びラサギリンなど、comP阻害剤のタスマー(Tasmar)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素シンターゼ阻害剤、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(viii)片頭痛治療薬の、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(ix)脳梗塞治療薬の、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベニチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(x)尿失禁の治療薬の、例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピヴェリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(xii)侵害受容性疼痛治療薬の、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など;
(xiii)不眠症治療薬の、例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート(clorethate)、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など、又は
(xiv)気分安定剤の、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエックス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロアート、バルプロ酸、ベラパミル、及び同等物、並びに薬学的に活性なその異性体及び代謝物など。
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性用の標準的なアッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramori et al., 1992, Neuron, 8:757;Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169;Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151に記載のように、当該技術の分野でよく知られている。これらの刊行物に記載されている方法は、参照により本明細書に組み込まれる。好都合なことに、本発明の化合物は、mGluR2を発現する細胞の細胞内カルシウム動員、[Ca2+]iを測定するアッセイ手段で検討することができる。
Claims (4)
- 7−クロロ−2−((S)−1−シクロプロピル−エチル)−5−〔3−(モルホリン−4−カルボニル)−イソオキサゾール−5−イル〕−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 患者における統合失調症又は不安の症状を緩和するか又は症状の発現を遅らせるための、治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬。
- 患者における統合失調症又は不安の症状を緩和するか又は症状の発現を遅らせるための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
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