JP5470630B2 - Ｘ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置 - Google Patents

Description

本発明は、Ｘ線造影方法に使用するマイクロバブル造影剤の製造方法およびその装置に関するものである。

従来、Ｘ線を利用した血管造影用造影剤としてヨード造影剤が使用されている。

上記ヨード造影剤は、周囲組織よりＸ線吸収が大きい、いわゆる陽性造影剤であるが、空気、酸素、炭酸ガス等の気体から構成される陰性造影剤（周囲組織よりＸ線吸収が少ない）も知られている。

上記ヨード造影剤は、周囲組織とのコントラストの差が大きく現れることから描写能に優れている反面、腎毒性やアレルギー性の副作用がある。

一方、上記陰性造影剤としての炭酸ガスは、ヨード造影剤のような副作用がなく安全である反面、描写能については上記ヨード造影剤よりも劣っている。なぜなら、図５に示すように、気体である炭酸ガスは、血管Ｖ内で血液から浮いて血液と炭酸ガスからなる気液二相流を生じるため、実際の血管径よりも小さく計測されるからであり、また、血液から分離した炭酸ガスは分岐枝管Ｖａに流入しにくいため、微細な血管を診断することができないからである。

このように、炭酸ガスが安価で安全であるにもかかわらず、現在のＸ線診断においてヨード造影剤の代替として普及していないのには、脈管の診断性能において液体であるヨード造影剤に及ばないという事情がある。

また、マイクロバブルを超音波検査用の造影剤として用いることも実用化されている（例えば、特許文献１参照）。

マイクロバブルを非常に少量、血管内に投与すると、マイクロバブルは血流に乗って全身をめぐり、例えば、がん等の病変部（病変部には血管が多くできている）があれば、超音波をあてるとその病変部が短時間で白く映ることで、がんの有無がわかるとされている。
特開平８−１７６０１７号公報

しかしながら、上記ヨード造影剤の腎毒性は、診断対象となる糖尿病患者が増加し、また、高齢化が進む現状を考慮すると、その副作用を無視することはできないため、ヨード造影剤に代わる安全且つ診断性能に優れた造影剤の開発が要望されている。

なお、上記マイクロバブルを用いた超音波検査では、極めて少量のマイクロバブルを投与するものであるため、Ｘ線吸収値の差を利用して描出するＸ線診断用造影剤として使用することは不可能である。しかも、超音波用造影剤として使用するマイクロバブルは、界面活性剤を含有する水と気体とを撹拌する工程と、撹拌後、浮力差により微小直径の気泡を分別する浮力分別工程とを経て製品化されたものが使用される。したがって、炭酸ガスを用いて発生させたマイクロバブルのように作り置きがきかないものについては、製品化に至っていない。

本発明は以上のような従来の造影剤における課題を考慮してなされたものであり、安全かつ診断性能に優れた造影剤を、検査時に簡便に生成することができるマイクロバブル造影剤の製造方法およびその装置を提供するものである。

本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤の製造方法は、
等張液および炭酸ガスを所定の注入速度でカテーテルに供給し、
上記カテーテル内を流れる上記等張液と上記炭酸ガスとを、上記カテーテルの先端に設けられたマイクロバブル発生器に導入してマイクロバブル化することを要旨とする。

本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤の製造方法において、マイクロバブル発生器にて気泡径１μｍ〜５００μｍのマイクロバブルを生成することを要旨とする。
また、上記等張液を０．５〜５０ｍｌ／ｓｅｃ、１０〜１０００ｐｓｉで上記カテーテルに吐出することを要旨とし、
また、上記炭酸ガスを０．１〜５ｍｌ／ｓｅｃ、圧力１０〜１０００ｐｓｉに調整して上記カテーテルに送ることを要旨とする。

本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤の製造方法において、上記等張液として生理食塩水を使用することを要旨とする。

本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置は、
等張液が充填された等張液容器と、
炭酸ガスが充填された炭酸ガスボンベと、
カテーテルと、
上記等張液容器と上記カテーテルとを接続する等張液流路と、
上記炭酸ガスボンベと上記カテーテルとを接続する炭酸ガス流路と、
上記カテーテルの先端に設けられ、そのカテーテルに供給された上記等張液および上記炭酸ガスをマイクロバブル化するマイクロバブル発生器と、
を備えてなることを要旨とする。

本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置において、上記等張液容器としてシリンジを有し、そのシリンジのプランジャを前進させ、上記等張液を所定の注入速度で上記シリンジから吐出させる吐出機構をさらに備えることができる。
また、上記吐出機構は、上記等張液を０．５〜５０ｍｌ／ｓｅｃ、１０〜１０００ｐｓｉで上記カテーテルに吐出するように構成することが好ましく、上記吐出機構は、上記炭酸ガスを０．１〜５ｍｌ／ｓｅｃ、圧力１０〜１０００ｐｓｉに調整して上記カテーテルに送るように構成することが好ましい。

本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置において、上記マイクロバブル発生器は、上記等張液と上記炭酸ガスとの混合流を旋回流にしキャビテーションを発生することにより気泡径が１μｍ〜５００μｍのマイクロバブルを生成するノズルから構成されていることを要旨とする。

また、本発明のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置において、上記等張液として生理食塩水を用いることが好ましい。

本発明によれば、安全かつ診断性能に優れた造影剤を、検査時に簡便に生成することができる。

以下、図面に示した実施の形態に基づいて本発明を詳細に説明する。

血管内に造影剤を注入しＸ線撮影によって得られた画像データを診断に使用する方法や、造影剤を注入する前に撮影して得られたマスク画像データと上記画像データとの差分処理から、ＤＳＡ（Digital-subtraction angiography）装置によって血管画像を作成し、診断に使用する方法が知られている。

上記ＤＳＡ装置によって血管造影が可能な陰性造影剤としては現状では気体しか存在せず、その気体の中でも血管内に安全に投与できるものは、炭酸ガスに限られる。

ところが、炭酸ガスは気体であるためにヨード造影剤と比較すると、取り扱いが難しく、加えて血管描写能が劣っている。

そこで、本発明では炭酸ガスと、等張液としての生理食塩水とをカテーテルに供給し、そのカテーテル先端に設けたマイクロバブル発生器によってマイクロバブル化することにより、従来、気体であるがために造影剤として使用しづらかった炭酸ガスを、血液の流れに追従して液体と同様の挙動を示す陰性造影剤として使用できるようにしている。

そのためのマイクロバブル造影剤の製造方法について以下に説明する。

炭酸ガスマイクロバブルは、気体の炭酸ガスに比べて血液内で極めて遅く浮上する特性を有するため、血液内に均一に分散させることが可能であり、従来の炭酸ガスとは異なり気液二相流とならないために微細な血管にも流入させることができる。

ただし、本実施形態において上記マイクロバブルとは、１μｍ〜５００μｍの超微細気泡を意味する。

気泡径を小さくすればマイクロバブル特有の物理化学特性は安定するが、液体中の気泡の占める割合（ボイド率）を低下させる要因となる。なお、描出される血管像と周囲とのコントラストを強くするためにはＸ線の透過性を高くする必要があり、このためにはボイド率を高くする必要がある。

これとは逆に、気泡径がミリバブルに近づくと、その挙動はマイクロバブル固有の物理化学特性、具体的には、(ａ)気泡同士の合体や吸収が起こらず、液中に長く留まる、(ｂ)浮上速度が極めて遅いため水平方向への拡散性に優れている等の特性を失い、気液二相流を生じることになる。

また、本実施形態のマイクロバブル造影剤を構成する炭酸ガスと生理食塩水はともに無害であり、体内への投与も許可されているように安全性は証明されている。しかも、ヨード造影剤に比べ、格段に低コストである。

したがって、Ｘ線撮影と同時に、炭酸ガスと生理食塩水とによってマイクロバブル造影剤を製造し、カテーテルから体内に注入することが可能になれば、作り置きのきかない炭酸ガスであっても炭酸ガス造影の臨床への導入が可能になる。

上記マイクロバブル造影剤が実用化されると、その造影剤は無害であるため、使用量に制約がなく、しかも極めて安価であることからヨード造影剤の代替としての使用が期待できる。

なお、炭酸ガスをマイクロバブル化する目的は以下の通りである。

マイクロバブル化された気泡は、互いに接近しても付着せず、また、合一も起こさないため、限られたスペースに気泡を大量に凝集させることが可能である。

その大量に凝集した気泡はＸ線の透過性を亢進させることになり、その結果、血管を正確に描出することができるようになるからである。

図１は、炭酸ガスと生理食塩水との混合流をマイクロバブル化するマイクロバブル造影剤製造装置１の原理図を示したものである。

同図において、２は従来公知のシリンジを搭載することができる造影剤自動注入装置であり、そのヘッド３には等張液としての生理食塩水ＳＷを蓄えたシリンジ（等張液容器）４がセットされている。

シリンジ４のプランジャ４ａは、プログラムされた駆動装置（図示しない）によって矢印Ａ方向に押されると、所定の注入速度、例えば、０．５〜５０ｍｌ／ｓｅｃ、１０〜１０００ｐｓｉで生理食塩水ＳＷをシリンジ４から吐出するようになっている。

上記造影剤自動注入装置２は、シリンジ４内のプランジャ４ａを前進させ、生理食塩水ＳＷを所定の注入速度でシリンジから吐出させる吐出機構として機能する。

また、５は炭酸ガスＣＤが所定圧で充填されている炭酸ガスボンベである。

上記シリンジ４から吐出された生理食塩水ＳＷは、等張液流路としてのチューブ６、エクステンションチューブ７を介してカテーテル８に送られ、また、炭酸ガスボンベ５から吐出された炭酸ガスＣＤは、圧力調整弁９、流量調整弁１０が介設されている炭酸ガス流路としてのチューブ１１、エクステンションチューブ１２を介して上記カテーテル８に送られるようになっている。

なお、カテーテル８に送られる炭酸ガスＣＤは、注入速度０．１〜５ｍｌ／ｓｅｃ、圧力１０〜１０００ｐｓｉに調整される。

上記カテーテル８は、ダブルルーメンタイプ（１本のカテーテル内に独立した２つの内腔を持つカテーテル）からなり、一方のルーメンに上記炭酸ガスＣＤを通し、他方のルーメンに上記生理食塩水ＳＷを通すようになっている。

カテーテル８の先端にはマイクロバブル発生器１３が設けられており、各ルーメンを通して送られてきた炭酸ガスＣＤと生理食塩水ＳＷがその入口部１３ａで合流するようになっている。

図２は上記マイクロバブル発生器１３の構成を拡大して示した縦断面図である。

同図において、マイクロバブル発生器１３内には流体の流れ方向においてガイドベーン１３ｂとカレントカッター１３ｃが設けられており、マイクロバブル発生器１３内に流入した炭酸ガスＣＤと生理食塩水ＳＷとの混合流は、交差した２枚のガイドベーン１３ｂによって螺旋流に変えられ、強いひねりが与えられて加速するとともに、遠心力が与えられる。

旋回する上記混合流は、比重差によって異なる流体層に別れ、マイクロバブル発生器１３の内壁に設けられたカレントカッター１３ｃに対して衝突・分断が繰り返され、それにより、マイクロバブルＭＢが生成されるようになっている。

なお、マイクロバブル発生器１３は上記した構成に限らず、低圧で効率良く気泡を生成することができれば、例えばエジェクタ方式等の任意の方式のマイクロバブル発生器を使用することができる。

従来の炭酸ガス造影剤のように、炭酸ガスのみを使用しようとすると、血管内でその炭酸ガスが血液から浮いてしまい、血液と炭酸ガスからなる気液二相流を生じるため、血管径の計測精度の低下や、微細な血管を診断することができないという欠点があったが、上記実施形態で説明したように、生理食塩水ＳＷと炭酸ガスＣＤを混合してマイクロバブル化することにより、実質的に液体として扱うことが可能になり、それにより、血管造影に適した造影剤とすることができる。

図３は、本発明のマイクロバブル造影剤を血管内に注入した状態を示したものである。

血流の方向は図左から右向きとする。

同図に示すように、マイクロバブル化された炭酸ガス・生理食塩水は、血管Ｖ内で血液から浮きあがることなく拡散し、それにより、実際の血管径を忠実に描出することができるようになる。また、分岐枝管Ｖａについてもマイクロバブル造影剤を十分に流入させることができ、分岐枝管Ｖａについても忠実に描出することが可能になる。

また、上記マイクロバブル造影剤製造装置１は装置構成がシンプルであるため、検査室にてＸ線撮影中にマイクロバブル造影剤を必要な量だけ簡単に製造することができるという利点がある。

また、本発明における等張液は上記実施形態では生理食塩水を使用したが、これに限らず、体内投与可能なほとんどの液体が可能なため、これに抗癌剤等の治療薬を使用すれば、血管造影下で治療薬が目的血管に投与されていく状態を描出することもでき、マイクロバブルの物理化学特性を利用した治療へも応用できる。

次に、図４は、マイクロバブル造影剤を例えば試験用として連続的に製造するための装置を示したものである。

同図において、マイクロバブル造影剤製造装置２０は、カテーテル２１と、そのカテーテル２１の先端部に接続されたマイクロバブル発生器２２と、カテーテル２１の基端側にある気体導入口２１ａに対し炭酸ガス流路２３を介して接続されている炭酸ガスボンベ２４と、同じく基端側にある液体導入口２１ｂに対し生理食塩水流路２５を介して接続され、生理食塩水を貯溜している生理食塩水容器（等張液容器）２６とから主として構成されている。

以下、各部の構成について説明する。

上記生理食塩水容器２６には生理食塩水ＳＷが貯溜されており、この生理食塩水ＳＷを上記カテーテル２１に供給する生理食塩水流路２５には、生理食塩水ＳＷが流れる方向に向けて、逆止弁２７、生理食塩水ＳＷを吸引して所定流量吐出するポンプ２８、圧力計２９、リリーフ弁３０、切換弁３１および流量計３２が備えられている。

なお、上記切換弁３１は、閉動作して生理食塩水流路２５を遮断する閉位置ａと生理食塩水流路２５を連通させる開位置ｂとに切り換えることができるようになっており、通常は閉位置ａに保持されている。

また、リリーフ弁３０は、生理食塩水流路２５内を流れる生理食塩水の圧力が設定圧以上になった場合に帰還流路２５ａを通じて生理食塩水を生理食塩水容器２６に逃がすようになっており、上記設定圧は、２００〜１０００ｐｓｉに調整されている。

上記構成により、注入速度０．５〜５０ｍｌ／ｓｅｃ、圧力２００〜１０００ｐｓｉに調整された生理食塩水ＳＷがカテーテル２１に供給されるようになっている。

なお、上記生理食塩水の注入速度は、一般的に血管造影で使用する造影剤注入速度０．５〜５０ｍｌ／ｓｅｃと同じである。また、生理食塩水の圧力を２００〜１０００ｐｓｉに調整しているのは、使用するカテーテル、コネクターの許容耐圧以下で使用するためである。

一方、密閉された炭酸ガスボンベ２４の炭酸ガスＣＤを上記カテーテル２１に供給する炭酸ガス流路２３には、開閉弁３３、流量調整弁３４、流量計３５が備えられている。

上記流量調整弁３４により、上記炭酸ガスＣＤの注入速度は０．１〜５ｍｌ／ｓｅｃの範囲に調整される。

上記マイクロバブル発生器２２は、図１に示したマイクロバブル発生器１３と基本的に同じ構成である。

次に、上記構成を有するマイクロバブル造影剤製造装置２０の動作について説明する。

なお、切換弁３１および開閉弁３３はともに閉動作している。

ポンプ２８を駆動させると、生理食塩水容器２６から汲み上げた生理食塩水ＳＷが所定の流量で生理食塩水流路２５に移送され、切換弁３１上流側の生理食塩水流路２５内で圧力が上昇する。

生理食塩水ＳＷの圧力が設定した圧力以上になると、リリーフ弁３０が働いて生理食塩水ＳＷは帰還流路２５ａを通じて生理食塩水容器２６に逃げ、それにより、切換弁３１上流側の生理食塩水流路２５内の生理食塩水ＳＷが所定圧に保持される。

一方、炭酸ガスボンベ２４内には炭酸ガスが所定圧で充填されている。

したがって、開閉弁３３と切換弁３１をともに開けば、所定の注入速度で炭酸ガスＣＤがカテーテル２１の気体導入口２１ａに供給され、所定の注入速度で生理食塩水ＳＷが液体導入口２１ｂに供給される。

炭酸ガスＣＤと生理食塩水ＳＷが混合した状態で供給されるカテーテル２１内では、炭酸ガスＣＤと生理食塩水ＳＷとが混合流となって流れ、その先端に設けられたマイクロバブル発生器２２において旋回、衝突が行なわれ、混合流のマイクロバブル化が行なわれる。

本発明に係るマイクロバブル造影剤製造装置の構成図である。 図１に示すマイクロバブル発生器の拡大縦断面図である。 本発明のマイクロバブル造影剤の血管内挙動を示す説明図である。 本発明に係るマイクロバブル造影剤製造装置の他の実施形態を示す構成図である。 従来の炭酸ガス造影剤の血管内挙動を示す説明図である。

符号の説明

１ マイクロバブル造影剤製造装置
２ 造影剤自動注入装置（吐出機構）
３ ヘッド
４ シリンジ（等張液容器）
４ａ プランジャ
５ 炭酸ガスボンベ
６ チューブ（等張液流路）
７ エクステンションチューブ（等張液流路）
８ カテーテル
９ 圧力調整弁
１０ 流量調整弁
１１ チューブ（炭酸ガス流路）
１２ エクステンションチューブ（炭酸ガス流路）
１３ マイクロバブル発生器
１３ａ 入口部
１３ｂ ガイドベーン
１３ｃ カレントカッター
ＣＤ 炭酸ガス
ＳＷ 生理食塩水（等張液）

Claims (6)

1. 等張液が充填された等張液容器と、
   炭酸ガスが充填された炭酸ガスボンベと、
   カテーテルと、
   上記等張液容器と上記カテーテルとを接続する等張液流路と、
   上記炭酸ガスボンベと上記カテーテルとを接続する炭酸ガス流路と、
   上記カテーテルの先端に設けられ、そのカテーテルに供給された上記等張液および上記炭酸ガスをマイクロバブル化するマイクロバブル発生器と、
   を備えてなることを特徴とするＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置。
2. 上記等張液容器としてシリンジを有し、そのシリンジのプランジャを前進させ、上記等張液を所定の注入速度で上記シリンジから吐出させる吐出機構をさらに備えてなる請求項１記載のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置。
3. 上記吐出機構は、上記等張液を０．５〜５０ｍｌ／ｓｅｃ、１０〜１０００ｐｓｉで上記カテーテルに吐出するように構成されている請求項２記載のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置。
4. 上記炭酸ガス流路は、流量調整弁と圧力調整弁を有するものであり、上記炭酸ガスを０．１〜５ｍｌ／ｓｅｃ、圧力１０〜１０００ｐｓｉに調整して上記カテーテルに送るように構成されている請求項２または３記載のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置。
5. 上記マイクロバブル発生器は、上記等張液と上記炭酸ガスとの混合流を旋回流にしキャビテーションを発生することにより気泡径が１μｍ〜５００μｍのマイクロバブルを生成するノズルから構成されている請求項１〜４のいずれか１項に記載のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置。
6. 上記等張液として生理食塩水が用いられる請求項１〜５のいずれか１項に記載のＸ線造影用マイクロバブル造影剤製造装置。

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