JP5464383B2 - アミロイドβ線維化阻害ペプチド - Google Patents
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Description
(1)次式(I):
X1-Asp-X2-X3-X4-Pro-X5-X6 (I)
(式中、X1は分枝アミノ酸を表し、X2、X3、X4、X5及びX6は同一、又は異なってα−アミノ酸を表す。)
で示されるアミノ酸配列を含む、アミノ酸残基数8〜30のペプチド。
(2)前記式(I)において、X2が分枝アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、芳香族アミノ酸又は脂肪族アミノ酸である前記(1)に記載のペプチド。
(3)前記式(I)において、X3が芳香族アミノ酸又は分枝アミノ酸である前記(1)又は(2)に記載のペプチド。
(4)前記式(I)において、X4が脂肪族アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸又は分枝アミノ酸である前記(1)〜(3)のいずれかに記載のペプチド。
(5)前記式(I)において、X5が分枝アミノ酸、イミノ酸、脂肪族アミノ酸、塩基性アミノ酸又はヒドロキシアミノ酸である前記(1)〜(4)のいずれかに記載のペプチド。
(7)次式(II):
X7-X8-X9-X10-X1-Asp-X2-X3-X4-Pro-X5-X6-X11-X12-Y1 (II)
(式中、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は前記(1)に記載の式(I)中の定義と同一であり、X7、X8、X9、X10、X11及びX12は同一、又は異なってα−アミノ酸又は単結合を表し、Y1はOH又はNH2を表す。)
で示されるペプチド。
(8)前記式(II)において、X7がヒドロキシアミノ酸又は脂肪族アミノ酸である前記(7)に記載のペプチド。
(9)前記式(II)において、X8がヒドロキシアミノ酸又はアミドアミノ酸である前記(7)又は(8)に記載のペプチド。
(10)前記式(II)において、X9が脂肪族アミノ酸、イミノ酸、ヒドロキシアミノ酸又はアミドアミノ酸である前記(7)〜(9)のいずれかに記載のペプチド。
(12)前記式(II)において、X11が複素環式アミノ酸、芳香族アミノ酸、脂肪族アミノ酸又は分枝アミノ酸である前記(7)〜(11)のいずれかに記載のペプチド。
(13)前記式(II)において、X12が分枝アミノ酸、酸性アミノ酸又はイミノ酸である前記(7)〜(12)のいずれかに記載のペプチド。
(14)前記式(I)で示されるアミノ酸配列と、次式:
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg
で示されるTAT配列とを含む、アミノ酸残基数19〜30のペプチドである前記(1)〜(13)のいずれかに記載のペプチド。
(15)次式(III):
Z1-X13-Gly-X14-X15-Pro-Trp-Met-Z2 (III)
(式中、X13、X14及びX15は同一、又は異なってα−アミノ酸を表し、Z1及びZ2は同一、又は異なってシステイン又はセリンを表し、Z1及びZ2がシステインを表す場合、これらの間で架橋されていてもよい。)
で示されるアミノ酸配列を含む、アミノ酸残基数9〜30のペプチド。
(17)前記式(III)において、X14がヒドロキシアミノ酸である前記(15)又は(16)に記載のペプチド。
(18)前記式(III)において、X15が塩基性アミノ酸である前記(15)〜(17)のいずれかに記載のペプチド。
(19)前記式(III)で示されるアミノ酸配列と、次式:
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg
で示されるTAT配列とを含む、アミノ酸残基数20〜30のペプチドである前記(15)〜(18)のいずれかに記載のペプチド。
(20)前記(1)〜(19)のいずれかに記載のペプチドを含有する医薬組成物。
(22)アルツハイマー病の予防・治療剤である前記(21)に記載のアミロイドβ線維化阻害剤。
(23)アミロイドβ線維化阻害活性を有することが確認されていないペプチドから、アミロイドβペプチド1-42と特異的に結合してその線維化反応を阻害する活性を有する一本鎖抗体に結合し、かつアミロイドβ線維化阻害活性を有するペプチドを探索することを特徴とするアミロイドβ線維化阻害ペプチドのスクリーニング方法。
(24)前記(23)に記載のスクリーニング方法により取得されるアミロイドβ線維化阻害ペプチド。
Cys1-X13-Gly-X14-X15-Pro-Trp-Met-Cys2 (IIIa)
(式中、X13、X14及びX15は同一、又は異なってα−アミノ酸を表し、Cys1とCys2の間で架橋されていてもよい。)
で示されるアミノ酸配列を含む、アミノ酸残基数9〜30、好ましくは9〜20のペプチドは、Cys1とCys2の間で架橋されていてもよい。
Kaji et al., J. Biochem. 129: 577-583 (2001)及びS. Hashiguchi et al., J. Biochem. 133: 43-49 (2003)に従って以下の実験を行った。
(1)E-tagカラムによるscFvの精製
Aβに結合するscFvを発現させるために、Hashiguchiらの方法(J. Biochem. 133: 43-49 (2003))によりscFvファージクローンを大腸菌株HB2151に感染させた。得られた培地上清からE-tagカラムAmersham Biosciences)を用いてアミロイド特異的scFv(B6、B7、D1、F10)を精製した。
ファージのgeneIII蛋白のアミノ末端に12個のランダムなアミノ酸配列を提示したPh.D.-12ライブラリー(New England Biolabs、MA)及びファージのgeneIII蛋白のアミノ末端にシステインとシステインの間に7つのアミノ酸配列を含むペプチドを提示するPh.D.-C7Cライブラリー(New England Biolabs、MA)を用いた。
鋳型となるヒト一本鎖抗体(scFv:B6、B7、D1又はF10)又はコントロールscFv 1μg/100μl/well (0.1 M NaHCO3 pH 8.6)をMaxisorp plateに4℃で6時間コートした。ブロッキング溶液としてそれぞれのウェルを1stパニングでは0.5%ゼラチン,2ndパニングでは0.25% BSA,3rdパニングでは0.5%ゼラチンを用いて4℃で14時間ブロックした。12mer又はC7Cペプチドファージライブラリーをブロッキング溶液で希釈後(1.5 x 1012 pfu/100 μl) 30分静置後、コントロールscFvで吸収操作を行った。すなわち、コントロールscFvをコートしたウェルを0.2% Tween 20/PBS (PBST)で3回洗浄しファージ溶液を加え室温で1時間反応させ、コントロールscFvと結合しなかったファージ溶液を回収した。このファージ溶液を鋳型とするscFvをコートしたウェルに加え室温で1時間反応させた。0.2% PBSTを用いて10回洗浄後1 mg/ml BSA / 0.1 M グリシン塩酸 pH 2.2を100 μl加え室温で5分置くことにより結合したファージを回収し、ただちに1 M トリス塩酸pH 9.1を15 μl加え中和した。回収したファージを大腸菌ER2738に感染させ増幅させ、2, 3ラウンドのパニングに用いた(1.5 x 1012 pfu/100 μl)。
パニングを2回行った後、回収したファージをER2738に感染させLB/Tet/X-gal plateで培養した。溶菌してできたプラークを再度ER2738に感染させ、ファージクローンを単離した。
パニングで鋳型としたscFv又はコントロールscFv 50 ng/40 μl/well (0.1 M NaHCO3 pH 8.6)をELISAプレートに4℃で6時間コートした。0.5%ゼラチンを用いて4℃で13時間ブロックした。0.2% PBSTを用いてウェルを3回洗浄後、単離したペプチドファージクローン溶液(約1.6 x 1011 virions/40 μl)を加え室温で1時間反応させた。結合したファージは40μlのビオチン化抗M13モノクローナル抗体(1000倍希釈)、ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼ(1000倍希釈)を反応させた後、基質パラニトロフェニルリン酸を用いて検出した。
特異性の認められたファージクローンをフェノール/クロロホルム処理して除蛋白した後、エタノール沈殿でDNAを精製し、塩基配列決定の鋳型とした。primer-96gIII(1 pg/μl) 5’-CCC TCA TAG TTA GCG TAA CG-3’(New England Biolabs, MA)を用いて、ランダムなペプチド配列が挿入されている領域の遺伝子増幅を行い、DNA塩基配列決定を行った。
本発明のペプチドは、一般的な固相ペプチド合成法、Fmoc/HBTu+HOBt法により合成した。本発明のペプチドB6-L1, B7-C15, B7-S15のそれぞれにTAT配列を連結したペプチドを合成した。なお、B7-C15については、カルボキシル末端側にグリシンを付加したものにTAT配列を連結した。ちなみにTAT配列は脳血管関門を通過する機能をもつペプチド配列である(P. Jarver and Ulo Langel, The use of cell-penetrating peptides as a tool for gene regulation, DDT, 9: 395-401, 2004)。
B6-L1:配列番号9;
B7-C15:配列番号16
B7-S15:配列番号23
TAT-B6-L1:配列番号24
B6-L1-TAT:配列番号25
TAT-B7-C15:配列番号26
TAT-B7-S15:配列番号27
20 mMリン酸バッファー pH 7.0を用いて40 μMに希釈したAβ1-42ペプチドに合成したペプチド(TAT-B6-L1, B6-L1-TAT, TAT-B7-C15, TAT-B7-S15)を様々な濃度(1.65 nM, 16.5 nM, 33 nM)で加えた。0, 6, 24時間に10 μlのサンプルを回収し11 μMのチオフラビンT(Sigma)/リン酸バッファー90 μlを加えマルチラベルプレートカウンター、Wallac 1420 ARVOsx (Perkin-Elmer; Wellesley, MA)を用い、450nmの励起光により発生する482nmの蛍光強度を測定した。
Aβ1-42を20 mMリン酸バッファーpH 7.0に40 μMの濃度で溶解し、その1.5時間目に、40 μMに調製したTAT-B6-L1又はTAT-B7-C15ペプチドを液量比(1:1)で加え37℃で1時間反応させた(最終濃度:Aβ[20 μM]/合成ペプチド[20 μM])。反応後、免疫沈降前のサンプルを「沈降前」として一部サンプリングし、残りのサンプルを20 μg/μlに調製したM-280ストレプロアビジン-マグネットビーズ(Dynal Biotech, Oslo, Norway)と液量比(1:1)で氷上で1時間反応させた(最終濃度:Aβ[10 μM]/合成ペプチド[10 μM]/ビーズ[10 μg/μl])。反応後、マグネットによりビーズを沈降させ上清を「上清」とした。沈降したビーズに回収した上清と等液量のPBSを加え「沈殿物」とした。得られた各サンプルを電気泳動し、抗Aβ抗体によるWestern blot解析を行った。
(1)Aβ特異的scFvに結合するペプチドファージクローン
(a)B6 scFvに結合したペプチドファージクローンのELISAの結果を図1に示す。無関係のscFv(コントロールscFv)としてFv1E1というAβの線維化を阻害しない抗体を用いた。ファージライブラリーは12merのアミノ酸配列を提示するPh.D.-12ライブラリー(New England Biolabs、MA)を用いた。実験は前記(5)ELISAで記したとおりに行った。
(b)D1 scFvに結合した12merペプチドファージクローンのELISAの結果を図2に示す。無関係のscFv(コントロールscFv)としてMY5RというAβの線維化を阻害しない抗体を用いた。ファージライブラリーは12merのアミノ酸配列を提示するPh.D.-12ライブラリー(New England Biolabs、MA)を用いた。実験は前記(5)ELISAで記したとおりに行った。
(c)D1 scFvに結合したC7CペプチドファージクローンのELISAの結果を図3に示す。無関係のscFv(コントロールscFv)としてMY5RというAβの線維化を阻害しない抗体を用いた。ファージライブラリーはシステインとシステインの間に7つのアミノ酸配列を含むペプチドを提示するPh.D.-C7Cライブラリー(New England Biolabs、MA)を用いた。実験は前記(5)ELISAで記したとおりに行った。
B6結合性ペプチドファージによるAβ1-42ペプチドの線維化阻害実験の結果を図4に示す。Aβ1-42線維化阻害実験は前記(8)線維化阻害実験で記したとおりに行った。pepB6-L1及びpepB6-L10は、Aβ1-42の線維化を阻害するB6 scFvを鋳型として、それに結合するファージクローンであり、pep1E1-L1, 1-L2, 1-L4, 1-L12は、Aβ1-42の線維化を阻害しないFv1E1 scFv(WO2005−105998段落0074〜0075に記載)を鋳型として単離したファージクローンである。ここで用いたファージクローンの濃度は3.0 x 1012 virions/mlである。
Aβ1-42の線維化を阻害するB6 scFv、B7 scFv又はD1 scFvを鋳型として単離したファージクローンの提示するペプチドのアミノ酸配列一覧を図5に示す。ファージライブラリーとしてPh.D.-12ライブラリー(図5中12mer*と略)又はPh.D.-C7Cライブラリー(図5中C7C*と略)を使用した。pepB7-C15とpepD1-C5,C7,C20は同一の配列であった。番号の前についているLは12merのライブラリーから、CはC7Cのライブラリーから単離されたクローンであることを示している。
pepB6-L1:配列番号9;
pepB6-L10:配列番号10;
pepD1-L5,L9:配列番号11;
pepD1-L6:配列番号12;
pepD1-L7:配列番号13;
pepD1-L13:配列番号14;
pepD1-L20:配列番号15;
pepB7-C15 (pepD1-C5,C7,C20):配列番号16;
pepD1-C2,C13:配列番号17;
pepD1-C18:配列番号18;
pepD1-C3:配列番号19;
pepD1-C11:配列番号20;
pepD1-C8:配列番号21;
pepD1-C10:配列番号22
ビオチン化したB6 scFv結合性配列とTAT配列との融合分子を図6に示す。B6-L1, B7-C15, B7-S15のそれぞれの配列のアミノ末端側にTAT配列を融合したものがTAT-B6-L1, TAT-B7-C15, TAT-B7-S15であり、B6-L1の配列のカルボキシル末端側にTAT配列を融合したものがB6-L1-TATである。TAT配列は脳血管関門を通過する機能をもつペプチド配列である(P. Jarver and Ulo Langel, The use of cell-penetrating peptides as a tool for gene regulation, DDT, 9: 395-402, 2004)。これらのペプチドのアミノ末端をビオチンで標識し、このペプチドの結合を酵素標識したアビジンを用いて定量を行った。
TATとB6-L1, B7-C15, B7-S15それぞれとの融合ペプチドのAβ1-42線維化阻害活性の測定結果を図8に示す。線維化阻害実験は前記線維化阻害実験で記したとおりに行った。TAT-B6-L1, B6-L1-TAT, TAT-B7-C15, TAT-B7-S15は線維化阻害活性があることが明らかとなった。前記のコントロールペプチドは全く阻害活性を示さなかった。
TAT-B6-L1, TAT-B7-C15ペプチドの沈降実験の結果を図9に示す。Aβ1-42を20 mMリン酸バッファー pH 7.0に40 μMの濃度で溶解し、その1.5時間目にビオチン化TAT-B6-L1又はビオチン化TAT-B7-C15ペプチドを加え結合物をストレプトアビジン-マグネットビーズで沈降させた。沈降前はAβオリゴマーやAβ線維などのバンドが確認できるが、TAT-B6-L1, TAT-B7-C15ペプチドで沈降を行った上清にはAβオリゴマーやAβ線維は確認されず、沈殿物の方で確認できた。この結果からAβ1-42溶解後1.5時間目に形成されるAβオリゴマーやAβ線維とTAT-B6-L1, TAT-B7-C15ペプチドが結合することが明らかとなった。無関係なコントロールペプチドでは沈降反応は認められなかった(図9には示されていない)。
Claims (6)
- 配列番号16〜23のいずれかに記載のアミノ酸配列、又は配列番号16〜22のいずれかに記載のアミノ酸配列のカルボキシル末端にグリシンを付加してなるアミノ酸配列からなるペプチド。
- 請求項1記載のペプチドに対応するアミノ酸配列と、次式:
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg
で示されるTAT配列とを含む、アミノ酸残基数20〜30のペプチドであって、請求項1記載のペプチドに対応するアミノ酸配列が、前記アミノ酸残基数20〜30のペプチドのアミノ末端側又はカルボキシル末端側に存在するペプチド。 - 配列番号26又は27に記載のアミノ酸配列からなるペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを含有する医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを含有するアミロイドβ線維化阻害剤。
- アルツハイマー病の予防・治療剤である請求項5記載のアミロイドβ線維化阻害剤。
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