JP5461998B2 - 生殖の医学および生物学のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
不妊症の診断および管理は、若年成人においてよく見られる健康上の懸念である。体外受精(IVF)技術の継続的な進歩は、不妊夫婦にとって難易度の高い生殖の選択肢である。体外受精は、それにもかかわらず、多子出産、子宮外妊娠、自然流産、および早期分娩のリスクを含む、女性におけるそれらの適応に対する欠点を表す臨床上の合併症のリスク増加に関連する。これらの臨床上のリスク、およびこれらの進歩した技術の高い経済コストを考慮すると、IVF処置は依然として不妊夫婦にとって利用が難しい。受精および着床に影響を与える機構のより良い理解によって、体外受精の成功に関連するパラメーターのより正確な見解が提供されてきたが、処置の開始前に、IVF後の妊娠問題を予測しうるバイオマーカーの探索が依然として主な課題である。胚着床または流産を予測するマーカーの大半が(Tong et al., 2004)IVF処置の開始後に起こり、このようにカウンセリングによって妊娠の失敗に関連するストレスおよび臨床問題を予測することが制限される。不妊女性がIVF処置後に生存可能な乳児を出産する可能性の予測は、このように、不妊夫婦の増加する要求に対する医療対応の最適化における主な問題である。
本発明は、IVFの結果の非侵襲性な評価および予測を可能にするバイオマーカーを初めて提供する。その予後的な価値の他、このバイオマーカーの主な価値は、女性ホルモン前処置の開始前でのその投与量の可能性である。このバイオマーカーの使用によって、カウンセリングまたはIVF関連リスクの管理が改善され、ひいては不妊女性の健康管理のために結果的な利益を提供する。加えて、本発明者らは、不妊および妊娠合併症のマーカーとしてMICA(MHCクラスI鎖関連タンパク質A)を同定した。したがって、本発明は、生殖の医学および生物学におけるバイオマーカーとしてのMICAに関する。
− 移植胚を受ける女性からの、血液、血漿、血清、子宮内膜生検、子宮液、腟および子宮頸管の分泌物、頸管粘液、ダグラス窩、および腹腔鏡探索の場合(子宮内膜症、付着胎盤、感染性の続発症)は腹水のサンプル;
− 精液を提供する男性からの血液、血漿、血清、および精液のサンプル;卵母細胞を提供する女性からの、血液、血漿、血清、子宮内膜生検、子宮液、腟および子宮頸管の分泌物、頸管粘液、ダグラス窩、および腹腔鏡探索の場合(子宮内膜症、付着胎盤、感染性の続発症)は腹水のサンプル;および
− 胚上清または胚培養液のサンプル
からなる群より選択される。
− サンプル中の可溶性MICAタンパク質のアッセイ;
− MICAをコード化する無細胞核酸のアッセイ;および
− サンプル中に存在する抗MICA抗体のアッセイ
から選択される工程を含む。
本発明は、生殖の医学および生物学の分野におけるバイオマーカーの同定に基づく。実際に、これらは、MICAレベルを使用して、IVFの結果を予測でき、特にIVFの成功または失敗、胚着床の成功または失敗、および流産の確率を判断できた。加えて、このマーカーは、精液の受精能を評価し、最も生存能力の高い、着床の最高の確率を有する胚を選択するために有用である。このマーカーは妊娠合併症にも関連する。特に、それは、子宮内発育遅延(IUGR)、子宮内胎児死亡、妊娠病、自己免疫病理に関連する不妊症、妊娠性血管病、および子癇前症の確率を定義するために使用できる。
実施例1:可溶性MICの血清レベルは、体外受精後の着床不全および満期妊娠の成功の予測マーカーである。
対象および方法
可溶性MICA分子の構築、発現、および精製:組み換え可溶性MICA分子をHue et al., 2003 (p. 1910)において記載の通りに調製しているが、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
群間の差は、GraphPad Prism software version 4.0bを使用して、データが正規分布しているか否かに応じて、oneway ANOVA、スチューデントのt−検定、またはマンホイットニー順位和検定による統計的有意性について評価した。カイ二乗分析を使用して、様々な独立群間でのsMICの頻度を比較した。受信者動作特性曲線(ROC)分析を使用して、SMICA濃度のカットオフポイントおよびそれらの感度/特異性を分析した。測定したカットオフをさらに使用して、相対リスクおよびオッズ比を評価した。有意なp値は<0.05に設定した。
より高いsMIC血清レベルが、IVF後に着床不全を経験する不妊女性において見出される。
着床不全を予測することに加えて、発明者らは、さらに、増加したsMICレベルが生きた乳児の誕生としてのIVFの結果を予測できるか否かを前向きアッセイした。実際に、着床が成功であった後(女性38人)、8人の女性がIVF後に流産を経験し、30人が生存可能な乳児を出産した。陽性の場合、IVF前に観察された可溶性血清MIC値は、IVF後に流産または着床不全を経験した女性を参照し(中央値=11ng/ml,min−max:0.1−96ng/ml,図1)、IVF後に出産した女性の群において有意に低い(中央値=2ng/ml,min.−max.範囲:1−6ng/ml)ことが見出された。発明者らは、このように、流産または着床不全の代わりに妊娠の成功を達成する可能性を予測しうるsMICの値をさらに評価した。2.45ng/mlの同じカットオフを使用し(感度=82%および特異性=75%)、生存可能な乳児を有する可能性は、IVF前にsMIC血清レベルにより予測した場合により高く、2.45ng/mlの閾値よりも低かった(オッズ比=13.8,CI95%=2.03−118,p=0.002)。進行中の妊娠を達成した女性において観察されたsMICの最高値は、6ng/mlであった(図1)。
着床が成功した場合(38例)、sMIC陽性の女性の頻度は着床の成功との関係において有意に異ならなかったが(着床成功群における36%対着床不全群における38%)、sMIC陽性の頻度は、満期妊娠の成功を伴う群(26%)よりも、流産を経験した女性の群(75%)において高かった(p=0.03)。さらに、陽性の場合、IVF前のsMIC血清レベルの中央値は、妊娠の達成に成功した群(中央値=2.1,min.−max範囲1−6ng/ml)よりも、IVF後に流産を経験した群(中央値=9.7,min.−max.観察値=2.5−24ng/ml)においてより高いことが示された。発明者らは、このように、流産のリスクがsMIC血清レベルから予測できるか否かをさらに評価した。より高いsMIC血清レベルは、IVFの非存在下において、妊娠女性の総集団における流産の発生に関連しなかったが、発明者は、着床がIVF後に成功である場合、より高いsMICがIVF後に得られる妊娠中に発生する流産に関連することを示すことができた。実際に、>3.2ng/mlのsMIC血清レベルのカットオフ値を使用し(感度83%および特異性75%)、満期妊娠と比較した場合、sMICによって着床の成功後の流産を予測できた(オッズ比=35,p=0.026,95%CI1.74−703)。女性が>6ng/mlのsMIC血清レベルを有した場合、期間終了時に出産は観察されなかった。
sMICが胚着床に影響を及ぼす機構は依然として不明である。ナチュラルキラー細胞は、それらがサイトカイン/ケモカイン/血管新生因子の産生およびトロホブラストモデリングを調節する主要な免疫パートナーを表すため、着床の早期工程で本質的な役割を果たす(Sargent et al., 2006)。sMICは、活性化NKG2D受容体のための多数のリガンドの1つであり、NKおよびCD8およびγδTリンパ球上で広く発現される。NKG2Dリガンド、とりわけ可溶性MICによる活性化NKG2D受容体の関与は、NK媒介性の細胞毒性活性、増殖、およびサイトカイン産生のための共刺激シグナルである(Andre et al., 2004; Bryceson et al., 2006; Raulet et al., 2003; Sutherland et al. , 2002; Upshaw et al., 2006)。あるいは、そのNKG2D受容体のsMIC誘導性内在化は、抗腫瘍NK細胞活性を下方制御する機構として記載されてきた(Wu et al., 2004)。胎盤由来の可溶性MICによるNKG2Dの下方制御は、近年、胎児の生存に有利となる免疫回避機構として示されてきた(Mincheva-Nilsson et al., 2006)。このように、NKG2D受容体とそのリガンドの間の相互作用に起因するuNK細胞のサイトカインレパートリーまたは溶解活性の調節は、着床環境に影響を及ぼし、IVF後の妊娠の成功に有害となりうる。
妊娠は、広範な血管新生および母親の免疫寛容の確立が胎児および胎盤の発生の成功を可能するという特有の状況を作り出す。トロホブラスト胎児細胞と母親の免疫細胞の間のクロストークによって、胎児での妊娠早期の胎盤発生、脈管形成、および免疫寛容が制御される。不適切な胎盤形成は、子癇前症(PE)、子宮内発育遅延(IUGR)、および再発性妊娠喪失を含む血管性妊娠病(VPD)を招き、それらは胎児母体の罹患および死亡の主要な原因を表す。子癇前症は、妊娠から20週後の高血圧およびタンパク尿を特徴とする。胎盤の血管新生反応(不完全ならせん動脈の再構築)がどの程度不適切な血管性妊娠病を招きうるかについての理解における最近の進歩にもかかわらず、それらの予後は依然として重篤であり、胎盤除去が依然として重篤の子癇前症および主な子宮内発育制限を管理するための唯一の処置である。
材料および方法
対象
可溶性MICの血漿レベルを、血管性子宮内発育遅延(IVGR)、子癇前症(PE)、または子宮内胎児死亡(IUFD)を含む血管性妊娠病(VPD)を経験した49人の女性において評価され、妊娠期間(平均29週間)について対応させた正常な進行中の妊娠を伴う53人の女性からの血漿の対照群と比較した。
PEは、タンパク尿(300mg/24h超)に関連する、90mmHgを上回る拡張期動脈圧、および140mmHgを上回る収縮期血圧と定義した。加えて、母親および胎児の両方での有害結果のリスク増加に関連する、特にHELLP症候群(H=溶血;EL=肝酵素の上昇;およびLP=低い血小板数)(Weinstein et al., 2005)および腎不全を招く乏尿に関連する、母親の重度合併症が報告された。
材料および方法
対象
インフォームドコンセントに続き、169人の女性が2年間(2004〜2006年)にわたり実施された試験において連続的に含まれた。
血管性妊娠病または孤立性IUGRの診断時、および、期間を対応させた正常妊娠の対照群での産科検査時に血液サンプルを採取した。サンプルを0.129mol/lクエン酸ナトリウム(3.8%)中に採取し、遠心分離し、標準手順に従って−80℃で保存した。
先に記載した通りに(Hue et al., 2004)、サンドイッチ酵素結合免疫測定法を使用して血漿中の可溶性MIC濃度を測定した。各実験において標準物質として使用した組み換え可溶性MICAタンパク質の検出閾値は0.1ng/mlで、0.3ng/mlより高い血漿レベルを陽性と見なした。
Prismソフトウェア(GraphPad 4.0b, GraphPad, San Diego, CA)により分析を実施し、ノンパラメトリックなクラスカル・ワリス検定、それに続く3またはそれ以上の連続変数を比較するためのDunn post−test、対応のない2群を比較するためのマンホイットニー検定、およびNKG2D発現およびCD107a脱顆粒アッセイ結果についてのウイルコクソンの順位検定を実施した。データは、分布に応じて、中央値[範囲]および平均値(SD)で表した。ピアソンカイ二乗による(およびn<5の場合、フィッシャーの正確検定による)クロス集計後にカテゴリー変数間の関連を試験した。相関関係をスピアマン検定により改善した。95%信頼区間(p<0.05)を有意と見なした。
血管性妊娠病を伴う女性における血漿sMICの頻度増加
*血管性妊娠病と他の群の間のp<0.001
§正常妊娠と他の群の間のp<0.001
次に、母親の血漿中sMICの存在が、診断時の期間に応じて子癇前症の重症度を特性付けする臨床的、生物学的、または超音波的マーカー、収縮期または拡張期血圧、タンパク尿の定量化、尿酸およびフィブロネクチンの血漿レベル、臍動脈および子宮動脈のドップラー速度の波形解析、分娩期間、および乳児の出生時体重に関連するか否かを判断した(表3)。収縮期または拡張期の血圧、フィブロネクチンおよび尿酸レベルについて、sMIC陽性および陰性の患者の間の差はなかった。しかし、腎不全を反映する1日当たりのタンパク尿の中央値は、検出可能なsMICを伴わないPE女性においてよりもsMIC陽性血漿を伴うPE女性において有意に高かった(p=0.04、図3A)。経産回数、妊娠、収縮期および拡張期血圧、サンプリング時の妊娠期間、分娩の期間、および出生時の乳児の体重の多変量分析によって、タンパク尿がsMICの存在に独立して関連することがさらに確認された。加えて、PE時に実施した母親の子宮動脈のドップラー速度の超音波分析によって、胎盤不全の反映である両側性子宮拡張早期切痕がPEのsMIC陽性群においてより頻繁であることが示された(p=0.037、図3B)。sMIC血漿検出に関連する、PE患者における母親の重度合併症の頻度を次に試験した。sMIC陽性血漿を伴うPE女性9人中3人(33%)が、検出可能な血漿sMICを伴わないPE女性31人中1人(3.2%)と比較し、急性腎不全を伴う乏尿を呈した(p=0.03)。さらに、HELLP症候群の頻度は、sMIC陰性PE群(患者31人中1人、3.2%)と比較して、sMIC陽性PE群(患者9人中2人、22.2%)においてより上昇する傾向があった(p=0.1)。
血漿sMICの存在がIUGRの血管由来に関連するか否かに取り組むために、発明者らは血管性および非血管性IUGRを伴う女性においてsMICレベルを比較した。血管性IUGRを伴う患者23人中9人(39%)が、非血管性IUGRを伴う25人中1人のみ(4%)と比較し、検出可能な血漿sMICを有した(OR=15.43 [1.763−135], p=0.0038)。このように、年齢、サンプリング時の期間、乳児の出生時体重、および分娩期間が2群間で異ならなかったが、母親の血漿中sMICの存在は血管性IUGRに有意に関連する。さらに、陽性sMIC血漿によってIUGRの血管病因が予測され、陽性予測値90%(特異性96%および感度39%)および陰性予測値63%であった。
発明者らの結果は、可溶性MIC分子が、妊娠期間について対応させた正常妊娠を伴う女性よりも、血管性妊娠病を伴う女性からの血漿においてより頻繁に検出されることを示す。さらに、sMICの血漿レベルは子癇前症の重症度と相関し、血管性IUGRの特異的マーカーであると思われる。
可溶性MICレベルは、卵胞液(FF)、移植胚上精(T胚)または未移植胚上精(UT)、IVFのために使用する(T)または使用しない(UT)精液、および胚移植のために使用するカテーテル(KT)において評価されてきた。可溶性MICの存在は、表5に示す通り、着床不全の場合においてより頻繁に観察されてきた。
Claims (43)
- サンプル中のMICA(MHCクラスI鎖関連タンパク質A)をインビトロでアッセイすることを含む、体外受精(IVF)の結果を判断するための方法であって、MICAレベルが、着床不全率、IVFの失敗、および/または流産からなる群から選択されるIVFの結果を示す方法。
- サンプルが:
移植胚を受ける女性からの、血液、血漿、血清、子宮内膜生検、子宮液、腟および子宮頸管の分泌物、頸管粘液、ダグラス窩、および腹腔鏡探索の場合(子宮内膜症、付着胎盤、感染性続発症)は腹水のサンプル;
精液を提供する男性からの血液、血漿、血清、および精液のサンプル;
卵母細胞を提供する女性からの、血液、血漿、血清、子宮内膜生検、子宮液、腟および子宮頸管の分泌物、頸管粘液、ダグラス窩、濾胞液および腹腔鏡探索の場合(子宮内膜症、付着胎盤、感染性続発症)は腹水のサンプル;および
胚上清または胚培養液のサンプル
からなる群より選択される、請求項1記載の方法。 - サンプルが、血液、血漿、または血清のサンプルである、請求項1または2記載の方法。
- サンプルが、血清サンプルである、請求項3記載の方法。
- 対象が、移植胚を受けることを意図する女性であって、可溶性MICAレベルが、ホルモン前処置の開始前に測定され、血清サンプル中の2.45ng/mlを上回るMICAレベルが、より高い着床不全率を示す、請求項4記載の方法。
- 対象が、移植胚を受けることを意図する女性であって、可溶性MICAレベルが、ホルモン前処置の開始前に測定され、血清サンプル中の28ng/mlを上回るMICAレベルが、IVFの失敗の高い確率を示す、請求項4記載の方法。
- 対象が、移植胚を受けることを意図する女性であって、可溶性MICAレベルがホルモン前処置の開始前に測定され、血清サンプル中の6ng/mlを上回るMICAレベルが、流産の高い確率を示す、請求項4記載の方法。
- 対象が、移植胚を受ける女性であって、可溶性MICAタンパク質のレベルが、着床後にも測定でき、血清サンプル中の3.2ng/mlを上回るMICAレベルが、流産の高い確率を示す、請求項4記載の方法。
- サンプル中のMICAについてインビトロでアッセイすること、および、IVFの成功の確率を示すMICAレベルを有する対象を選択することを含む、IVFのための対象を選択するための方法。
- サンプルが、血液、血漿、血清、子宮内膜生検、子宮液、腟および子宮頸管の分泌物、頸管粘液、ダグラス窩、および腹腔鏡探索の場合(子宮内膜症、付着胎盤、感染性続発症)は腹水のサンプルからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- サンプルが、血液、血漿、または血清のサンプルである、請求項9または10記載の方法。
- サンプルが、血清サンプルである、請求項11記載の方法。
- 可溶性MICAレベルが、ホルモン前処置の開始前に測定され、血清サンプル中の28ng/ml未満の可溶性MICAレベルが、IVFの成功の確率を示す、請求項10記載の方法。
- 可溶性MICAレベルが、6ng/ml未満である、請求項13記載の方法。
- 可溶性MICAレベルが、2.45ng/ml未満である、請求項13記載の方法。
- 対象からの血液、血清、血漿、または精液サンプル中のMICAについてインビトロでアッセイすることを含む、精液または精子の質を判断するため、または、対象における男性不妊の確率を判断するための方法であって、MICAレベルが、精液または精子の質または男性不妊を示す方法。
- 胚培養液または上清中でのMICAについてインビトロでアッセイすることを含む、胚の質を判断するため、または、胚移植、体外受精、または着床のために適切な胚を選択するための方法であって、MICAレベルが、胚の質または胚移植、体外受精、もしくは着床のための胚の適切性を示す方法。
- サンプル中のMICAについてインビトロでアッセイすることを含む、対象における流産、血管性妊娠病(VPD)、子癇前症(PE)、子癇前症に関連するかまたは関連しない、血管性の子宮内発育遅延(IUGR)、HELLP症候群、妊娠性脂肪症、妊娠性ネフロパシーおよび子宮内胎児死亡(IUFD)からなる群から選択される妊娠合併症の確率を判断するための方法であって、MICAレベルが、妊娠合併症の確率を示す方法。
- サンプル中のMICAについてインビトロでアッセイすることを含む、対象における重度の子癇前症の確率を判断するための方法であって、MICAレベルが、重度の子癇前症の確率を示す方法。
- サンプルが、血液、血漿、血清、胎盤、臍帯血、内皮細胞および羊水のサンプルからなる群より選択される、請求項18または19記載の方法。
- サンプルが、血液、血漿または血清のサンプルである、請求項20記載の方法。
- サンプルが、血清のサンプルである、請求項21記載の方法。
- サンプル中の可溶性MICAの検出が、VPD、子癇前症、血管性IUGRおよび/またはIUFDのより高い確率を示す、請求項21記載の方法。
- サンプル中の可溶性MICAが、少なくとも0.3ng/mlである、請求項23記載の方法。
- サンプル中のMICAについてインビトロでアッセイすることを含む、対象における非血管性の子宮内発育遅延(IUGR)から血管性の子宮内発育遅延(IUGR)を識別するための方法であって、MICAレベルが、血管性IUGRの確率を示す方法。
- サンプルが、血液、血漿または血清のサンプルである、請求項25記載の方法。
- サンプルが、血清のサンプルである、請求項26記載の方法。
- サンプル中の可溶性MICAの検出が、血管性IUGRを示す、請求項27記載の方法。
- サンプル中の可溶性MICAが、少なくとも0.3ng/mlである、請求項28記載の方法。
- サンプル中のMICAについてアッセイする工程が、サンプルを抗MICA抗体と接触させることを含む、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗MICA抗体が、モノクローナル抗MICA抗体である、請求項30記載の方法。
- サンプル中の可溶性MICAについてアッセイする工程が、ELISAアッセイにより実施される、請求項30または31記載の方法。
- ELISAアッセイが、サンドイッチELISAアッセイである、請求項32記載の方法。
- MICAのアッセイが、1または複数の追加マーカーのアッセイと組み合わされる、請求項1から33のいずれか一項記載の方法。
- 前記の追加マーカーが、HLA−Gおよび血管新生マーカーからなる群より選択される、請求項34記載の方法。
- 前記の血管新生マーカーが、エンドグリン、PIGFおよびsFLT1からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- IVFのために適切な対象を選択するため、着床不全率、IVFの失敗、および/または流産からなる群から選択される体外受精(IVF)の結果を判断するため、精液または精子の質を判断するため、IVFのために適切な精液または精子を選択するため、対象における男性不妊の確率を判断するため、胚の質を判断するため、胚移植、体外受精、または着床のために適切な胚を選択するため、流産、血管性妊娠病、子癇前症、子癇前症に関連するかまたは関連しない子宮内発育遅延(IUGR)、HELLP症候群、妊娠性脂肪症、妊娠性ネフロパシーおよび子宮内胎児死亡からなる群から選択される妊娠中に高い合併症リスクを有する対象を同定するため、子癇前症の重症度を判断するため、または非血管性の子宮内発育遅延(IUGR)から血管性の子宮内発育遅延(IUGR)を識別するための、生殖の医学および生物学における、抗MICA抗体、MICAをコード化する核酸に特異的な一セットのプライマー、MICAをコード化する核酸に特異的なプローブ、およびMICAタンパク質からなる群より選択される少なくとも1つのエレメントを含むキットの使用。
- 抗MICA抗体が、モノクローナル抗体である、請求項37記載の使用。
- キットが、可溶性MICAタンパク質をさらに含む、請求項37〜38のいずれか一項記載の使用。
- キットが、抗体、プライマー、および1または複数の追加マーカーに特異的なプローブからなる群より選択される1または複数のエレメントをさらに含む、請求項37から39のいずれか一項記載の使用。
- 前記の追加マーカーが、HLA−Gおよび血管新生マーカーからなる群より選択される、請求項40記載の使用。
- 前記の血管新生マーカーが、エンドグリン、PIGFおよびsFLT1からなる群より選択される、請求項41記載の使用。
- 1または複数の追加マーカーをアッセイするための前記のエレメントが、HLA−G、エンドグリン、PIGFまたはsFLT1抗体、HLA−G、エンドグリン、PIGFまたはsFLT1をコード化する核酸に特異的な一セットのプライマー、およびHLA−G、エンドグリン、PIGFまたはsFLT1をコード化する核酸に特異的なプローブからなる群より選択される、請求項40から42のいずれか一項記載の使用。
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