JP5421532B2 - 抗インテグリン免疫コンジュゲート、方法および使用 - Google Patents
抗インテグリン免疫コンジュゲート、方法および使用 Download PDFInfo
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Description
に適用され、例えばC242−DM1コンジュゲート(非特許文献5)およびHuN901−DM1(非特許文献6)である。しかし、それらのコンジュゲートの適用はそれぞれの標的抗原の限定された発現のために制約される。
かなりの証拠が、進行性の腫瘍増殖が、脈管新生、すなわち新しい血管の形成に依存し、それが腫瘍に養分と酸素を供給し、老廃物を取去り、そして離れた部位への腫瘍細胞の転移のための導管として作用することを示している(非特許文献7)。最近の研究は、脈管新生プロセスにおけるインテグリンの役割をさらに決定した。脈管新生の間に、活性化された内皮細胞の表面上に発現された多数のインテグリンが、種々のECMタンパク質との重要な接着性相互作用を調節して、明確な生物学的イベント、例えば細胞移動、増殖および分化を調節する。特定すると、緊密に関連するがしかし異なるインテグリンであるαVβ3およびαVβ5が、脈管新生プロセス内で独立した経路を媒介することが示された。αVβ3に対して生成した抗体は、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)誘導脈管新生を遮断し、一方αVβ5に特異性の抗体は血管内皮増殖因子(VEGF)誘導脈管新生を阻害する(非特許文献8、非特許文献9)。従って、インテグリンそして特にはインテグリンを含むアルファVサブユニットは、脈管新生を含む疾患、例えば眼の疾患および新生物性疾患、組織リモデリング、例えば再狭窄、およびある種の細胞タイプ、特には上皮および偏平上皮細胞癌腫を含む疾患に対する合理的な治療標的である。
高度な細胞毒性を有するメイタンシンとの細胞結合剤のコンジュゲートは、記載されている(特許文献1、特許文献3、非特許文献4)。タンパク質アミン基との反応のためのある種の試薬または反応物、例えばN−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(NHS)が、薬剤−タンパク質コンジュゲートの形成に使用するために開発された。このタイプの試薬は、一般にカールソンら(非特許文献10、および特許文献4)に記載されている。Mabおよびその他のタンパク質へのメイタンシンコンジュゲーションのためのニトロ−ピリジルリンカー試薬は、特許文献5に記載されている。
ジスルフィド結合に隣接する炭素原子上に1個もしくは2個のメチル置換を有する架橋剤を使用するか、またはスルフヒドリルもしくはジスルフィド置換に隣接するアルファ−炭素原子上に少なくとも1個の置換基を有する活性化薬剤を用いて達成できる。
抗体がメイタンシノイドの細胞毒性投与量を送達するために十分な数で細胞表面抗原に向けられそして抗体が標的抗原を結合した後に細胞により取り込まれることが知られている、新規の抗体メイタンシンコンジュゲートを提供するのが本発明の目的である。特定の態様では、コンジュゲートは、対象者に投与される場合に、治療的に有効な放出速度をもたらすように隣接メチレン炭素の置換を介して操作されたジスルフィド結合を含んでなる。特定の態様では、本発明は、10−9Mまたはそれ以下のIC50を有する細胞毒性剤にコンジュゲーションしたヒトアルファVインテグリンサブユニットに結合する抗体を含んでなる抗体−薬剤コンジュゲートに関し、ここで抗体−薬剤コンジュゲートはアルファVインテグリンを発現する癌細胞系列に対して細胞毒性もしくは細胞分裂抑制効果を与える。この態様では、本発明の抗体は、ヘテロ二量体インテグリン受容体の少なくとも一種のアルファVサブユニット、例えばアルファVベータ1、アルファVベータ3、アルファVベータ5、アルファVベータ6、アルファVベータ8ヘテロ二量体インテグリンタンパク質またはそれらのフラグメントに特異性である。好ましいコンジュゲートは、抗体にジスルフィド連結により連結されたメイタンシノイド化合物を含みそして抗体がビトロネクチン(vitronectin)およびフィブローゲン(fibrogen)を結合できる。
〔C−L〕m−A I
〔式中、AはヒトアルファVインテグリンサブユニット特異性抗体であって、ここで該抗体は該アルファVサブユニットを発現する細胞により取り込まれることができ;Cは、10−9Mまたはそれ未満のIC50を有する細胞毒性剤であり;そしてLは、抗体および細胞毒素を結合しそしてさらに細胞内環境の成分により切断可能な結合を含んでなる連結基であり;そしてmは抗体に連結された細胞毒分子の平均数を表しそして1〜10、特には3〜4の整数である〕により表される。細胞毒は、メイタンシノイド、カリケアミシン(calicheamicin)、エポチロン(epothilone)、ディスコデルモリド(discodermolide)、エロイトロビン(eleuthrobin)、ドラスタチン(dolastatin)、クリプトフィシン(cryptophycin)、カンプトテシン(camptothecin)、リゾキシン(rhizoxin)(CAS登録番号第90996546号)、またはタキサン(taxan)誘導体および10−9Mまたはそれ未満の癌細胞増殖に対する半極大阻害(IC50またはGI50)を示すその他の化合物からなる群から選択されてもよい。
1.定義
本発明をさらに容易に理解できるように、一部の用語を先ず定義する。その他の定義は、詳細な説明の間に記述される。
子の線状配列の異なる部分由来のアミノ酸が三次元空間内で近接して一緒となる場合に起きる、インテグリン分子の立体配座的折り返しからもたらされるタンパク質エピトープを含む。かかる立体配座性エピトープは、細胞膜の細胞外側に分布する。
of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)(いずれも引用することにより本明細書に編入される)に開示されている。
Abs 抗体、ポリクローナルまたはモノクローナル
aV インテグリンサブユニットアルファV
b3 インテグリンサブユニットベータ3
bFGF 塩基性繊維芽細胞増殖因子
HUVEC ヒト臍静脈内皮
IFN インターフェロン
Ig 免疫グロブリン
IgG 免疫グロブリンG
Mab モノクローナル抗体
NPB =N−スクシンイミジル−5−ニトロ−(2−ピリジルジチオ)ブチラートSMCC =スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−
カルボキシラート
SMNP =N−スクシンイミジル−4−メチル−4−(5−ニトロ−2−ピリジルジ
チオ)ペンタノアート
SMPT =4−スクシンイミジルオキシカルボニル−(2−ピリジルジチオ)
トルエン
SPDB =N−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ブチラート
SPDP =N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオナート
SPP =N−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート
SP =N−スクシンイミジル−4−(2−ピリジル)
SS =スルホスクシンイミジル
SSNPP =スルホスクシンイミジル−N−スクシンイミジル−4−(5−ニトロ−2
−ピリジルジチオ)ペンタノアート
VEGF =脈管内皮増殖因子
A.本発明の抗体コンジュゲート
本発明の抗体コンジュゲートは、式
〔C−L〕m−A I
〔式中、AはヒトアルファVインテグリンサブユニット特異性抗体であって、ここで該抗体は該アルファVサブユニットを発現する細胞により取り込まれることができ;Cは、10−9Mまたはそれ未満のIC50を有する細胞毒性剤であり;そしてLは、抗体および細胞毒に結合しそしてさらに細胞内環境の成分により切断可能な結合を含んでなる連結基であり;そしてmは抗体に連結された細胞毒分子の平均数を表しそして1〜5、特には3〜4の整数である〕により表される。細胞毒は、メイタンシノイド、カリケアミシン、エポチロン、ディスコデルモリド、エロイトロビン、ドラスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、リゾキシン(CAS登録番号第90996546号)、またはタキサン誘導体および10−9Mまたはそれ未満の癌細胞増殖に対する半極大阻害(IC50またはGI50)を示すその他の化合物からなる群から選択されてもよい。
の産物が生物学的活性を有する意図する誘導体を生成するように設計されるべきであることは理解されなければならない。図1に図示しそして記載したDM1、DM3、DM4およびその他を含む本発明のメイタンシノイドは、生物学的活性を保持する。
アルファVを結合することに加えて、上記のもののようなヒト抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントもしくはそれらの部分は、本発明の抗体のその他の機能性性質のそれらの維持のために選択されてもよく、例えば下記である。
2)基質タンパク質への生細胞の結合を防止;
3)10−8Mまたはそれ未満のKD(例えば10−9Mもしくは10−10Mまたは
それ未満)でのヒトアルファVへの結合;
4)カルシウム非依存性のアルファVへの結合の表示;
5)アルファV上の独自エピトープへの結合またはアルファVに結合する抗体の独自相
補性基への帰属;
6)イン・ビボもしくはイン・ビトロでの脈管新生の阻害;
7)イン・ビボでの腫瘍実質の低下もしくは腫瘍増殖の防止。
質、サブユニット、フラグメント、部分またはそれらのいずれかの組合せに特異的な少なくとも1種の指定されたエピトープで結合する。少なくとも1種のエピトープは、該タンパク質の少なくとも一部分を含んでなる少なくとも1個の抗体結合領域を含んでなることができ、そのエピトープは、好ましくは、該タンパク質の少なくとも1種の細胞外、可溶性、親水性、外部または細胞質部分を含んでなる。少なくとも1種の指定されたエピトープは、配列番号9の連続アミノ酸の少なくともアミノ酸1〜3個の少なくとも1個のアミノ酸配列から全指定部分までのいずれかの組合せを含んでなることができる。
本発明による化合物DM1、DM3およびDM4および関連する活性化メイタンシノイド(図1)の調製に使用される出発物質メイタンシノールは、天然起源から単離された天然C−3エステルであるメイタンシンから還元切断により調製できる(Kupchen
et al.,J.Amer.Chem.Soc.97:5294(1975)。−40℃のテトラヒドロフラン中の試薬、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムは、この工程に特に有用である。他の天然のメイタンシノイドエステルも、ノカルジア(Nocardia)属(米国特許(US)第4,151,042号)またはアクチノシンネマ(Actinosynnema)種が属する微生物を培養して有利に調製されてもよく、それらは培養浴内でメイタンシノール、メイタンシンまたはC−3メイタンシノールエステル、例えばメイタンシノールプロピオナートを生成するように操作されそしてさらに精製するために培養浴から化合物を抽出する。抗体メイタンシノイドコンジュゲートを作るために当該技術分野では公知の多数の連結基があり、それには、例えばジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定ペプチドリンカー、または酸に不安定もしくはエステラーゼ切断可能なエステルが含まれる。
イドを回収し、それは国際特許出願公開(WO)03096782号に教示されている。ジチオトレイトールを用いるジスルフィドの還元性切断は、相当するチオール含有メイタンシノイドを与え、それはジスルフィドまたはチオエーテル連結を介して細胞結合剤に容易に連結される。チオール−メイタンシノイドは、水−アセトニトリルの勾配を用いて溶離する逆相モードでのC18カラムを用いるHPLCにより精製できる。
本発明の抗体は、癌またはその1種もしくはそれ以上の症状の防止、処置、管理または改善のために、それを必要とする対象者に投与されてもよい。本発明の抗体は、1種もしくはそれ以上の他の治療剤、好ましくは癌の防止、管理または処置のために有用な治療剤(以下に表示する予防剤または治療剤を含み、それらに限定はされない)と組み合わせて、癌またはその1種もしくはそれ以上の症状の防止、処置、管理もしくは改善のためにそれを必要とする対象者に投与されてもよい。特定の態様では、本発明は、癌またはその1種もしくはそれ以上の症状を防止、処置、管理または改善する方法を提供し、該方法は、本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートを含んでなる調剤の予防的もしくは治療的に有効な量の投与量をそれを必要とする対象者に投与することを含んでなる。別の態様では、本発明は、癌または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、処置または改善する方法を提供し、該方法は、予防的または治療的に有効な1種もしくはそれ以上の治療(例えば外科、放射線治療、または抗アルファV抗体コンジュゲート以外の治療剤量の投与)と一緒に、本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートの予防的もしくは治療的に有効な量の投与量をそれを必要とする対象者に投与することを含んでなる。本発明の抗体コンジュゲートは、第一、第二、第三、また第四段癌処置として使用されてもよい。本発明は、対象者内の癌の1種もしくはそれ以上の症状を処置もしくは改善するための方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートを投与して処置されそして疾患活性がなくなった患者内の癌の再発を防止するための方法を提供する。
癌またはその1種もしくはそれ以上の症状の防止、処置、管理または改善に有用であるとして知られているかまたは使用されたかあるいは現在使用されているいずれの薬剤または治療剤(例えば化学治療、放射線治療、ホルモン治療、および/または生物学的治療または免疫治療)も、本明細書中に記載の本発明に従って本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートと組み合わせて使用できる。治療剤または予防剤は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、擬似剤、合成薬剤、無機分子、および有機分子を含み、それらに限定はされない。かかる薬剤(すなわち抗癌剤)の類の例は、細胞毒、脈管新生阻害剤、および苦痛からの開放をもたらすためまたは免疫調節剤および1種もしくはそれ以上の薬剤の不利な作用を相殺するために使用される薬剤(例えばグルココルチコイドのカルシウム過剰を低下するために使用されるビスホスホネート)を含み、それらに限定はされない。
ldesleukin)、アルトレタミン(altretamine)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アムサクリン(amsacrine)、アナストロゾール(anastrozole)、アントラマイシン(anthramycin)、アスパラギナーゼ(asparaginase)、アザシチジン(azacitidine)、アゼテパ(azetepa)、アゾトマイシン(azotomycin)、バチィマスタート(batimastat)、ビカルタミド(bicalutamide)、硫酸ブレオマイシン(bleomycin)、ブレキナル(brequinar)ナトリウム、ブロピリミン(bropirimine)、ブスルファン(busulfan)、カルボプラチン(carboplatin)、カルムスチン(carmustin)、塩酸カルビシン(carbicin)、カルゼレシン(carzelesin)、セデフィンゴル(cedefingol)、クロラムブシル(chlorambucil)、シロレマイシン(cirolemycin)、シスプラチン(cisplatin)、クラドリビン(cladribine)、メシル酸クリスナトル(crisnatol)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、シタラビン(cytarabine)、ダカルバジン(dacarbazine)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、塩酸ダウノルビシン(daunorubicin)、デシタビン(decitabine)、デキソルマプラチン(dexormaplatin)、デザグアニン(dezaguanine)、メシル酸デザグアニン、ジアジコン(diaziquone)、ドセタキセル(docetaxel)、ドキソルビシン(doxorubicine)、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン(droloxifene)、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone)、ズアゾマイシン(duazomycin)、エダトレキセート(edatrexate)、塩酸エフロミチン(eflomithine)、エンロプラチン(enloplatin)、エンプロメート(enpromate)、エピプロピジン(epipropidine)、塩酸エピルビシン(epirubicin)、エルブロゾール(erbulozole)、塩酸エソルビシン(esorubicin)、エストラムスチン(estramustine)、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール(etanidazole)、エトポシド(etoposide)、リン酸エトポシド、ファザラビン(fazarabine)、フェンレチニド(fenretinide)、フロクスリジン(floxuridine)、リン酸フルダラビン(fludarabine)、フルオロウラシル(fluorouracil)、フルロシタビン(flurocitabine)、フォスキドン(fosquidone)、フォストリーシン(fostriecin)ナトリウム、ゲムシタビン(gemcitabine)、塩酸ゲムシタビン、ヒロソキシウレア(hydroxyurea)、塩酸イダルビシン(idarubicine)、イフォスファミド(ifosfamide)、イルモフォシン(ilmofosine)、インターロイキンII(組換えインターロイキンII、すなわちrIL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−m、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン(iproplatin)、塩酸イリノテカン(irinotecan)、酢酸ランレオチド(lanreotide)、レトロゾール(letrozole)、酢酸ロイプロリド(leuprolide)、塩酸リアロゾール(liarozole)、ロメトレキソール(lometrexol)ナトリウム、ロムスチン(lomustine)、塩酸ロソキサントロン(losoxantron)、マソプロコル(masoprocol)、塩酸メクロレタミン(mechloretamine)、酢酸メゲストロール(megestrol)、酢酸メレンゲストロール(melengestrol)、メルファラン(melphalan)、メノガリル(menogaril)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メトトレキセート(methotrexate)、メトトレキセートナトリウム、メトプリン(metoprine)、メツレデパ(meturedepa)、マイトマイシン(mitomycin)、ミトスペル(mitosper)、ミトタン(mitotane)、塩酸ミトキサトロン(mitoxantrone)、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノコダゾール(nocodazole)、オルマプラチン(ormaplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ペガスパルガーゼ(pegaspargase)、プロフロマイシン(profromycin)、プレドニムスチン(prednimustine)、塩酸プロカルバジン(procarbazine)、プロマイシン(puromycin)、ログレチミド(rogletimide)、塩酸サフィンゴル(safingol)、セムスチン(semustine)、シムトラゼン(simtrazene)、スパルフォセート(sparfosate)ナトリウム、スパルソマイシン(sparsomycin)、スピロムスチン(spiromustine)、スピロプラチン(spiroplatin)、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、スロフェヌル(sulofenur)、タリソマイシン(talisomycin)、テガフル(tegafur)、塩酸テロキサントロン(teloxantrone)、テモポルフィン(temoporfin)、テニポシド(teniposide)、テロキシロン(teroxirone)、テストラクトン(testolactone)、チアミプリン(tiamiprine)、チオグアニン(thioguanine)、チオテパ(thiotepa)、チアゾフリン(tiazofurin)、チラパザミン(tirapazamine)、トポテカン(topotecan)、トリメトレキセート(trimetrexate)、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン(triptorelin)、ウラシル・マスタード、ウレデパ(uredepa)、バプレオチド(vapreotide)、ベルテポルフィン(verteporfin)、硫酸ビンブラスチン(vinblastin)、硫酸ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン(vinepidine)、硫酸ビングリシネート(vinglycinate)、硫酸ビンロイロシン(vinleurosine)、酒石酸ビノレルビン(vinorelbine)、硫酸ビノロシジン(vinorosidine)、硫酸ビンゾリジン(vinzolidine)、ボロゾール(volozole)、ゼニプラチン(zeniplatin)、ジノスタチン(zinostatin)、塩酸ゾルビシン(zorubicin)。
本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートは、炎症性障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するためにそれを必要とする対象者に投与されてもよい。本発明の抗体は、1種もしくはそれ以上の治療、好ましくは炎症性障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するためにそれを必要とする対象者に炎症性障害(本明細書の以下に表示する予防もしくは治療薬剤を含み、それらに限定はされない)を防止、管理、処置または改善するために有用な治療と組合せて投与されてもよい。
本発明は、炎症性障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置また
は改善する方法を提供し、該方法は、本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートおよび1種もしくはそれ以上の治療剤(例えばアルファVインテグリンに免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメント以外の予防または治療薬剤)をそれを必要とする対象者に投与することを含んでなる。炎症性障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するために有用であることが知られているかまたは使用されていたかもしくは現在使用されているいずれの薬剤または治療も、本明細書中に記載される本発明に従って本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートと組み合わせて使用できる。かかる薬剤の例は、免疫調節剤、抗脈管新生剤、抗炎症剤およびTNFアルファアンタゴニストを含み、それらに限定はされない。
1H(Ilex))、抗IL−2受容体抗体(例えばゼナパクス(Zenapax,Protein Design Labs))、抗IL−6(CNTO328、Centocor)または抗IL−6受容体抗体(MRA、Chugai)、および抗IL−12抗体(CNTO1275、Centocor)、抗−IFN抗体、抗−TNF抗体、抗−IL−1抗体およびIL−1アルファ/ベータアンタゴニストを含む。
本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートは、自己免疫障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するためにそれを必要とする対象者に投与されてもよい。本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートは、自己免疫障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するためにそれを必要とする対象者に、1種もしくはそれ以上の他の治療、好ましくは自己免疫障害を防止、管理または処置するために有用な治療(本明細書の以下に表示する予防または治療薬剤を含み、それらに限定はされない)と組み合わせて投与されてもよい。特定の態様では、本発明は、自己免疫障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するための方法を提供し、該方法は、本発明の液体調剤の予防または治療的に有効な量の投与量をそれを必要とする対象者に投与することを含んでなる。別の態様では、本発明は、自己免疫障害または1種もしくはそれ以上のその症状を防止、管理、処置または改善するための
方法を提供し、該方法は、本発明の液体調剤の予防または治療的に有効な量の投与量およびアルファVインテグリンに免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメント以外の1種もしくはそれ以上の治療(例えば予防または治療薬剤)の予防または治療的に有効な量の投与量を、それを必要とする対象者に投与することを含んでなる。
lamineまたはコレスチポル(colestipol));痙攣止め(プロパンテリン(propantheline)、ジシクロミン(dicyclomine)、またはヒオシアミン(hyoscyamine));5−アミノサリチル酸剤(スルファサラジン、メサラミン(mesalamine)(Asacol)およびその徐放形態(Pentasa));コルチコステロイド;リウマチ性疾患に有用な免疫調節薬剤−アザチオプリン(azathioprine)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、シクロスポリン、およびメトトレキセート;抗生物質;エンテラセプトおよびインフリキシマブを含むTNF阻害剤;タクロリムス(tacrolimus)、ミコフェノレート・モフェティル(mycophenolate mofetil)、およびサリドマイドを含む免疫抑制剤;栄養治療;成分栄養食を含む経腸治療(例えばVivonexを4週間);および全非経口栄養を含み、それらに限定はされないクローン病の防止、処置、管理および改善に有用な他の薬剤または治療と組み合わせて、本発明の抗アルファV抗体コンジュゲートの予防または治療的に有効な量を投与される。
本発明のコンジュゲートは、非悪性増殖性疾患および特には脈管新生を含むものの処置にも有用である。脈管新生は、増殖および転移する腫瘍の能力、網膜症を含むめ眼の障害、および乾癬およびカポシ肉腫を含む皮膚疾患に加えて多数の病理学的病状に関与する因子であることが知られている。かかる非腫瘍原性の脈管新生に依存する疾患の代表的な例は、角膜血管新生、肥厚性瘢痕およびケロイド、増殖性糖尿病網膜症、リウマチ性関節炎、動静脈奇形(上記で考察)、アテローム動脈硬化プラークおよび虚血性心疾患、遅延創傷治癒、血友病関節、癒着不能骨折、オスラー−ウエーバー症候群、乾癬、尋常性天疱瘡、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、化膿性肉芽腫、強皮症、トラコーマ、月経過多(上記で考察)、および脈管接着を含む。
本発明は、抗アルファVメイタンシノイドコンジュゲートの安定な調剤を提供し、それは好ましくはリン酸塩緩衝塩水または混合塩水溶液、ならびに保存剤を含む保存性溶液および調剤ならびに医薬または獣医薬使用に適する多用途保存調剤であって、製薬学的に許容できる調剤中に少なくとも1種の抗アルファVメイタンシノイドコンジュゲートを含んでなる。
熟練者に認められそして当該技術分野では公知の手段を含む各種の送達方法を介して本発明に従って患者に投与できる。
CNTO95−メイタンシノイドを投与する好ましい方法において、薬剤物質は輸液バッグを装着してあらかじめ設備したカテーテルから静脈経由で与えられる。CNTO95−メルタンシンは、ImmunoGen,Inc.(Cambridge,MA)により20ml単回使用バイアル中で供給される。それぞれのバイアルは、精製水、USP中にリン酸二水素一カリウム(0.57mg/ml)、リン酸二水素一ナトリウム二水和物(0.20mg/ml)、リン酸水素二ナトリウム(0.555mg/ml)、および塩化ナトリウム(8.16mg/ml)を本質的に含んでなる緩衝液(pH6.5±0.5)内に0.05〜約2.0mg/mlの濃度でタンパク質を含む。薬剤製品は、点滴注入の際に低タンパク質結合性5−μフイルターを通して輸液バッグ内に投与容積を2回前濾過し、そして調製から8時間以内にインライン0.22μmフィルターを通して患者に投与される。輸液の後、静脈管を液体でフラッシュして完全な薬剤投与量の送達を確実にする。
本発明は、抗アルファVメイタンシノイドコンジュゲート、容器および容器上または添付されるラベルもしくはパッケージ挿入物を含んでなる、上記の障害の処置に有用な物質を含む調製製品を含む。調製製品は、好ましくは少なくとも1種の抗アルファVメイタンシノイドコンジュゲートの溶液と処方された緩衝液および/または保存剤を場合により水性希釈液中で含んでなる少なくとも1個のバイアルを含み、その際、該パッケージング材料はかかる溶液がある期間は保存できることを示したラベルを含んでなる。本発明は、パッケージング材料、冷凍乾燥した少なくとも1種の抗アルファVメイタンシノイドコンジュゲートを含んでなる第一バイアル、および処方された緩衝液または保存剤の水性希釈剤を含んでなる第二バイアルを含んでなる調製製品を含んでなってもよく、その際、該パッケージング材料は、少なくとも1種の抗アルファVメイタンシノイドコンジュゲートを水性希釈剤中で溶液を形成するように再構成する方法を医師または患者に指示するラベルを含んでなる。
。
抗アルファVインテグリン抗体CNTO95の製造は、国際特許出願公開(WO)02/12501号および米国特許公開第2003/040044号中に詳細に記載されており、双方共に引用することにより本明細書に編入される。特定すると、ヒトMab CNTO95は、ヒト胎盤から精製されたαVβ3インテグリンを用いて(CBA/JxC57/BL6/J、GenPharm International)F2ハイブリッドマウスを免疫化して生成された。抗体は、ヒト可変およびIgG1カッパ定常領域から成っている。CNTO95の製造方法および望ましい特性は、以前に国際特許出願公開(WO)02/12501号およびTrikha,et al.,2004,Int.J.Cancer 110(3):326−335に記載されている。
et al.,International Immunology 6:579−591(1993))。軽鎖導入遺伝子は、生殖細胞系列ヒトVκ領域のほぼ半分を含む酵母人工染色体クローンから一部が誘導される。数種のVH遺伝子の他に、重鎖(HC)挿入遺伝子はヒトμおよびひとγ1(Lonberg et al..Nature 368:856−859(1994))および/またはγ3定常領域の双方をコードする。HC012遺伝子型の系列から誘導されたマウスが免疫化および融合プロセスに用いられて、本発明のコンジュゲートの調製に使用される抗アルファVモノクローナル抗体を生成した。
り共有されないでエピトープを結合することを示した。
チオール化メイタンシンの抗体コンジュゲートが、記載の二官能性リンカーを用いて出発するさらなる生物学的試験のための調製された。
似の様式で調製された。それらの調製物の特性を以下に記載する。
してメイタンシノイドDM4にSSNPBリンカーを用いてコンジュゲーションされた:106mgF105をDM4 1.84mgにコンジュゲーションし、得られたコンジュゲート25mlは、pH6.5でPBS中、3.85mg/mLで2℃〜8℃で保管した。DM4濃度は、吸光度により73.45μg/mLと決定された。従って、抗体モルあたりのDM4の比は3.57である(DM4 1μgは、コンジュゲーションF105抗体の57.5μgに相当する)。HPLCにより、調製物は1.92%遊離薬剤を伴うモノマー85.1%であった。
生きている細胞へ結合するCNTO95−メイタンシノイドコンジュゲートの能力および親和性を試験した。
取し、リンスし、血清を含まないDMEM中に懸濁し、そして逐次系列的に希釈したCNTO95、CNTO364、CNTO365およびCNTO366およびFITC標識抗ヒト抗体(10mg/ml)を用いて氷上で60分間系統的にインキュベーションした。一次抗体が存在しないかまたはイソ型一致抗体を用いる一次抗体の置換を対照として使用した。細胞は直ちにFACS ScanIIフローサイトメーター(Becton Dickson,Mountain View,CA)を用いて分析した。データは、非線型回帰を用いるGraphPad Prismソフトウエアを用いて分析して50%極大結合における濃度を決定した(表7)。有効結合定数は、大部分の場合に2倍未満の変化であった。
時間経過に対する腫瘍細胞を死滅させるCNTO95メイタンシノイドコンジュゲートの能力をイン・ビトロで試験した。
進行した皮下A372.S2ヒト黒色腫細胞に対して、CNTO95と比較したCNTO364の効力を研究した。
遊離メイタンシン、および遊離CNTO95プラス遊離メイタンシンはどのような著しい作用も示さなかった。
進行した皮下HT29ヒト結腸癌腫に対してCNTO95と比較したCNTO364の効力を研究した。
本研究は、A549ヒト肺臓癌腫を有する雌無胸腺症ラット中でのCNTO95−DM1コンジュゲートの生体内効力を評価するために行った。CNTO95は、Centocor(Malvern,PA)により調製されそしてDM1のコンジュゲートはImmunoGen(Cambridge,MA)により行われた。CNTO364(CNTO95−SPP−DM1)は、実施例1の記載と同様である。
免疫無防備状態ラット中の皮下移植HT29ヒト結腸腫瘍−誘導細胞を用いる進行した腫瘍モデルは、CNTO95の免疫コンジュゲート調製に用いられた種々の連結の耐性および効力を検討するために選択された。
Claims (27)
- 式
- 抗体が、ヒトアルファVインテグリンへの結合に関して、モノクローナル抗体CNTO95と競合する、請求項1の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 抗体が、モノクローナル抗体CNTO95である、請求項1に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- モノクローナル抗体が、ヒトアルファVベータ3インテグリンを発現する生細胞に結合するMAb CNTO95と競合する、請求項2に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 抗体分子がアミノ酸配列の配列番号9内の一つのエピトープに特異的である、請求項1
に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。 - 抗体がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項1に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- mが3または4である、請求項1の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 二官能性カップリング試薬が、(2−ピリジル)−4−ジチオ酪酸 N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(SPDB)である、請求項8の方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートおよび製薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなる、製薬学的組成物。
- 癌の処置のための製薬学的組成物を製造するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートの使用方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートの治療的に有効な量を含んでなり、ここで癌が、乳腺癌、肺腺癌、膵腺癌、結腸腺癌、腎細胞癌、または胃腺癌である、処置を必要とする患者内の癌を処置するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートの治療的に有効な量を
含んでなり、ここで癌が、頭部および頸部偏平上皮細胞癌、食道偏平上皮細胞癌、肺偏平上皮細胞癌、皮膚偏平上皮細胞癌、または、頸部偏平上皮細胞癌である、処置を必要とする患者内の癌を処置するための医薬組成物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートの治療的に有効な量を含んでなる、癌の転移拡大の処置または防止のための医薬組成物。
- ヒトアルファVベータ3インテグリンを発現する生細胞に結合するCNTO95を防止する請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートを、該哺乳動物中で該癌細胞の増殖を阻害するために有効な量で含んでなる、阻害を必要とする該哺乳動物細胞内の癌細胞の増殖を阻害するための医薬組成物。
- 抗体−薬剤コンジュゲートが静脈内に投与される、請求項15に記載の組成物。
- 抗体−薬剤コンジュゲートが0.05mg/kg〜12.0mg/kg(体重)の量で投与される、請求項16に記載の組成物。
- 哺乳動物がヒト患者である、請求項15に記載の組成物。
- ヒトアルファVベータ3インテグリンを発現する生細胞に結合するCNTO95を防止する請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートを、脈管新生を阻害するために有効な量で含んでなる、脈管新生依存性疾患を有する哺乳動物内で脈管新生を阻害するための医薬組成物であって、ここで該脈管新生依存性疾患が、癌転移、血管腫、血管線維腫、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、脈管新生緑内障、脈管新生により誘発される角膜疾患、退行性黄斑、黄斑変性、翼状片、網膜変性、後水晶体線維増殖症、顆粒性結膜炎、乾癬、毛細管拡張症、化膿性肉芽腫、脂漏性皮膚炎、アクネおよび関節炎から成る群から選択される、上記組成物。
- ヒトアルファVベータ3インテグリンを発現する生細胞に結合するCNTO95を防止する請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬剤コンジュゲートを、リウマチ性関節炎、黄斑変性、乾癬および糖尿病網膜症からなる群から選択される炎症性疾患の1種もしくはそれ以上の症状を改善するために有効な量で含んでなる、改善を必要とする哺乳動物内で炎症性疾患を改善するための医薬組成物。
- 該脈管新生依存性疾患が、乾癬、静脈潰瘍、アクネ、酒さ、イボ、失神、血管腫、およびリンパ管新生からなる群から選択される脈管新生性皮膚障害である、請求項19に記載の組成物。
- 脈管新生依存性疾患が、角膜または網膜脈管新生を含む、請求項19に記載の組成物。
- 該抗体−薬剤コンジュゲートが第二の治療または予防的薬剤またはモダリティーと組み合わせて投与される、請求項12〜22のいずれかの組成物。
- 請求項1〜7のいずれかの抗体−薬剤コンジュゲートおよび容器を含んでなり、そしてさらに、該抗体−薬剤コンジュゲートがアルファVサブユニットインテグリンを発現する細胞を特徴とする疾患を処置するために使用できることを示したパッケージ挿入物またはラベルを含んでなる、製品。
- 該抗体−薬剤コンジュゲートが癌を処置するために使用できることをパッケージ挿入物が示す、請求項24に記載の製品。
- pが2であり、mが3または4である、請求項1に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
- 該抗体がモノクローナル抗体CNTO95である、請求項1に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
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